Akismetul Sâmbătă, Ian 31 2009 

Umblând eu prin alte bloguri, am aflat de un şmecher, numit „akismet” care, citez „când vede link-uri face ca Băsescu la manichiură”.

Şi m-am dus direct la un mesaj scris cu roşu pe „panoul global de control” care număra spam-uri. Dând clic pe cuvântul cu pricina ce-mi văzură ochii ? Comentarii reclamate ca neaprobate !!! Cu link-uri. Am dat aprobare şi… au apărut o parte dintre cele care nu se lăsau vizualizate…

Numai că am găsit şi o măgărie… Norocul meu că m-am uitat prin mai toate postările şi am găsit-o la timp. Altfel vă uimeama cu nişte minuăţii de-ţi se roşeşte obrazul….

Anunțuri

Por nuclear Sâmbătă, Ian 31 2009 

Reqviem pentru Mariana Ghiţă sau Viaţa cât flacăra unui chibrit Sâmbătă, Ian 31 2009 

Face parte dintre oamenii „mărunţi” ai acestei lumi.

S-a născut acum 52 de ani.  S-a măritat, cu nea Ghiţă şi a avut doi copii. De la nea Ghiţă, a avut şi bune şi rele… Poate mai multe rele. Poate mai multe bune ? Cine ştie…

Nea Ghiţă a murit acum vreo 7-8 luni cu un cancer hepatic. Nu a apucat să facă decât o cură de citostatice. Nu i-au fost de folos de nici un fel.  A fost un muribund rău şi a chinuit-o mult. S-a ţinut tare şi a dus la capăt necazul. L-a înmormântat aşa cum se cuvine, unde se cuvenea… Cimitirul din Chitila.

A rămas de pe urma lui cu o grămadă de probleme nerezolvate… dintre acelea pe care le rezolvă, de obicei bărbaţii… S-a zbătut şi le-a limpezit. Tocmai le terminase de limpezit şi-i făcuse şi de şase luni cele cuviincioase.

În noaptea din 28 decembrie a fost de serviciu. Şi-a făcut treaba iar dimineaţa s-a aşezat într-un pat. S-a aşezat să moară. Să moară tot de o tumoră hepatică dusă pe picioare până în ultimul moment.

Acum, Mariana Ghiţă este pe moarte, acolo unde a lucrat şi unde şi-a făcut treaba ei de om „mărunt” al acestei lumi. O măruntă infirmieră din hulitele spitale ale României contemporane care a spălat de scârbe mii de oameni, care le-a cărat ploştile, urinarele şi voma, i-a hrănit, primenit şi încurajat. S-a luptat cu lipsurile de detoate… medicamente, materiale… Să nu vă imaginaţi că a avut posibilitatea să se protejeze pe ea de colcăiala de bacterii şi viruşi, de sângele uscat sau proaspăt, de zemurile fetide ale unor plăgi … Nu a avut această posibilitate sau şansă…  Nu a avut nici măcar norocul  unui diagnostic precoce… ca să aibă măcar o mică şansă de tratament. Nu. Ca mai toţi lucrătorii din sistemul de sănătate românesc, nu a avut nici un fel de drept, nici un fel de înlesnire, nici un fel de compasiune… Venea la tură bolnavă pentru că nu avea cine să o înlocuiască. Venea la lucru cu cu hainele de protecţie proprii, pentru că de zeci de ani nimeni nu i-a mai dat un costum  de spital….

Spuneţi-mi, iubiţi cititori, de ce îmi dau lacrimile amitindu-mi cum zăcea în dimineaţa asta icterică, de un galben verzui de bilirubină 30, dormind un somn greu aproape de comă, în patul acela de după uşa salonului, cu un paravan improvizat în jurul ei şi ştiind cu certitudine că luni nu o să o mai găsesc acolo ?

Şi de ce nu mă linişteşte faptul că ştiu că nu mai suferă, că nu o mai doare coasta aceea care nu o lăsa să respire ? N-am avut curajul să o privesc în ochi şi să-i mulţumesc pentru prietenia ei necondiţionată.

Nu am avut curajul să-mi iau rămas bun…

Chemokine Sâmbătă, Ian 31 2009 

Proteine mici de 8-10 kDa, existente în sânge.

Ele au rol important în apărarea imună prin implicarea lor în reglarea migrării celulelor imune.

Au fost identificate mai mult de 45 de molecule diferite.

Secreţia lor este controlată de agenţi diferiţi, dintre care menţionăm citokinele şi lipopolizaharidele (LPZ).

Au fost grupate în patru clase:

  • – CXC
  • – CC
  • – CX
  • – C

Criteriu de clasificare :

  • – numărul şi dispoziţia resturilor de cisteină

Cel mai specific element comun este un domeniu tip heparin-binding care se găseşte cel mai adesea (dar nu obligatoriu) într-o regiune alfa helicoidală din vecinătatea capătului C-terminal.

Acest domeniu permite chemokinelor circulante să se lege rapid şi ferm de resturi de tip glicozaminoglicani care sunt exprimate pe suprafaţa membranelor celulelor endoteliale.  Din această poziţie atrag (chemoatracţie) şi activează celulele imune aflate în trecere.

Zonele de care se leagă sunt receptori membranari specifici pentru chemokine existenţi pe suprafaţa celulelor aparatului imun ( limfocitele T, Celulele NK, eozinofile, bazofile, neutrofile, monocite/macrofage, celule dendritice) precum şi celule endoteliale şi neuroni.

Receptorii cu pricina sunt cuplaţi cu proteina G, deci, aparţin superfamiliei de receptori GPCR, mai precis din clasa rodopsinei a acestora.

Au fost identificaţi 19 receptori.

Fiecare receptor are o serie de liganzi cu care se cuplează. Numărul acestora variază de la maximum 9 identificaţi actual (Ex .: CCR1 ) la un singur ligand (Ex.: CCR8).

Al doile elment important este faptul că o singură citokină se poate lega de mai mulţi receptori (Ex.:CCL5 se leagă de CCR1, CCR3 şi CCR5) dar există şi citokine care se leagă numai de un singur receptor (Ex.: CCL1 se leagă numai de receptorul ei specific).

Un alt element important este acela că, chemokinele antagoniste pe unul dintre receptorii de care se leagă sunt antagoniste pe toti receptorii de care se leagă.

Funcţia chemokinelor este guvernată de capătul lor liber, N-terminal.

– Adăugarea aici  sau ruperea de aici a unui singur aminoacid  le schimbă comportamentul. Din agonist poate transforma molecula în antagonist şi invers.

– Procesul de mai sus poate influenţa şi afinitatea faţă de receptori.

Funcţionalitatea chemokinelor poate fi influenţată prin manipulare enzimatică a moleculelor în cauză sau manipularea receptorilor cărora se adresează.

Antagoniştii de receptori de citokine au fost folosiţi cu succes în producerea de agenţi antiretrovirali.

Sunt în studiu molecule pentru folosirea lor ca agenţi antiinflamtori şi agenţi destinaţi bolilor autoimune. Dintre acestea din urmă citam : scelroza multiplă, psoriazisul, fibroză renală,  diabetul tip 2, lupusul eritematos, astmul, rinitele alergice, dermatitele atopice, boala Crohn…

Esenin (iar) Joi, Ian 29 2009 

Peste crengi, eu n-am să-mi lunec văzul

Rătăcind să caut urme seci,

Căci, cu părul snop, cum e ovăzul,

Tu, din vis, mi-ai dispărut pe veci.

  • Gingaşă, frumoasă şi subţire,
  • Rumenă ca poamele erai.
  • Semănai c-o roză asfinţire,
  • Fraged, ca zăpada străluceai.

Ochii tăi ţărână-s şi tăcere,

Ca un sunet numele-a plecat.

Dar în şal, mireasma lor de miere,

Mânile-ţi suave şi-au uitat.

  • Când se spală zorile pe faţă,
  • Ca pisica pe-acoperământ,
  • Blând grăiesc de prăpărita-ţi viaţă
  • Apele şi fagurii de vânt.

Deci, şoptească sera sinilie

C-ai fost vis şi cântec de la cer.

Cine te-a ivit aşa mlădie

Sărutase-un luminos mister.

  • Peste crengi, eu n-am să-mi lunec văzul
  • Rătăcind să caut urme seci,
  • Căci, cu părul snop, cum e ovăzul,
  • Tu, din vis, mi-ai dispărut pe veci.

1915-1916

Circulaţie cerebrală Marți, Ian 27 2009 

FSC (CBF) = 50-60 ml/100g ţesut/minut

adică 15-20% din debitul cardiac (cardiac output)

Volumul de sînge conţinut în cutia craniană : 150 ml

Volumul de LCR conţinut în cutia craniană : 150 ml

Consumul de O2 cerebral = 3,3 ml/100g ţesut/minut

adică 18-20% din consumul total de oxigen în contextul în care creierul reprezintă 2% din greutate.

FSC (CBF) este menţinut constant prin trei mecanisme

  • – autoreglarea circulaţiei cerebrale

FSC este menţinut constant între următoarele valori ale presiunii arteriale medii (MAP) : 60-150 mmHg.

Patul vascular cerebral răspunde cu vasoconstricţie la creşterile tensionale şi vasodilataţie la scăderile tensionale.

  • – autoreglarea metabolică sau cuplarea metabolică (metabolic coupling)

Consumul metabolic regional crescut este urmat de creşterea fluxului sanguin regional (rCBF). Ca urmare creşte aportul local de O2 şi glucoză.

Reducerea consumului metabolic local este urmat de reducerea fluxului sanguin regional (rCBF).

Situaţii în care se realizează această ajustare inversă : anesteziehipotermie

  • – reactivitatea vasculară la concentraţiile de CO2 şi O2 din spaţiul perivascular

1. PaO2

PaO2 cuprins între 50 şi 300 mmHg nu induce modificări ale cineticii vasculare locale.

PaO2 sub 50mmHg induce vasodilataţie cu creşterea FSC, angorjare cerebrală  realizându-se edem cerebral de tip vascular. Ca urmare, se extravasează LCR în parenchimul cerebral.

În condiţiile de hipoxie se ajunge la degradarea glucozei pe cale anerobă (glicoliză) cu generare şi acumulare de acid lactic şi H în LCR-ul perivascular.  Acumularea de ioni de hidrogen împreună cu modificarea concentraţiilor ionilor de K şi Ca duce la vasodilataţie vasoplegică.

La creierul normal creşterea PaO2 peste 300mmHg nu s-a constatat să inducă vasoconstricţie. Ceea ce nu este valabil pentru creierul traumatizat. La acesta, se pare că se instalează vasoconstricţie cu scăderea secundară a FSC.

2. PaCO2

creşterea PaCO2 duce la vasodilataţie. Efectul este mediat de acumularea de ioni de H în spaţiul perivascular. Acumularea de ioni de H se traduce prin acidifierea spaţiului perivascular.

reducerea PaCO2 are efect invers, prin reducerea concentraţiei de ioni de H în spaţiul perivascular. Reducerea concentraţiei de ioni de H se traduce prin alcalinizarea mediului. Reacţia alcalină locală duce la deplasarea spre stânga a curbei de disociere a oxihemoglobinei, care are ca urmare reducerea eliberaării de O2 la un aport redus şi prin vasoconstricţie.

Variaţiile de pH acţionează prin intermdiul a :  NO (oxidul nitric), prostanoizilor (ex, prostcilina, tromboxanul A2), nucelotide ciclice, calciu intracelular, canale de K.

La traumatismele cranio-cerebrale (TCC) s-a văzut că, între valorile de 20 şi 80 mmHg a PaCO2 se  modifică FSC după cum urmează.

Pentru fiecare mm de CO2, FSC se modifică cu 1-2 ml/100g ţesut/minut. Fenomenul durează câteva ore (6 ore) după care dispare prin declanşarea mecanismelor locale de corecţei a pH-ului.

!!!! 2 Marți, Ian 27 2009 

Miocardul „stunnat” neurologic. Ştiu că nu sună prea bine, dar atât m-a dus mintea.

Neurologic stunned myocardium

Noutate totală. Cel puţin pentru literatura română.

Puţini specialişti ştiu de manifestările cardiace INDUSE de bolile intracraniene. Cum ar fi sângerarea subarahnoidiană sau procesul expansiv intracranian de origine tumorală sau netumorală…

Cardiologi (crema medicinii româneşti, cum se consideră), mă tem că mai nicunul, poate cu o excepţie sau două dintre cei cu dublă specialitate. Dar cardiologii puri, nu prea cred.

Şi, totuşi, aşa ceva există. Între 20 şi 45% din sângerările intracraniene apare creştere de troponină…. şi enzime de citoliză miocardică zise … specifice.

Valorile iniţiale ale troponinei, în această situaţie,  sunt predictor de evoluţie pentru evoluţia neurologică şi nu miocardică.

Deşi leziunea iniţală este neurologică, miocitul  suferă  el însuşi, cel mai probabil prin mecanism de hipefuncţie simpatică (catecolaminică). S-a identificat hipercatecolemie în primele 48 de ore după HSA cu o durată de platrou de câteva săptămâni şi revenire la normal în circa 6 (şase) luni.

!!!! 1 Marți, Ian 27 2009 

Care va să zică…

Proteomul. N-a suscitat nici un interes. Adică să merite un comentariu. Cât de mititel.

Şi eu care mă uitam cu speranţă la postări…

Să revenim, mai explicit.

Aşa cum există genom, adică totalitatea informaţiei genetice a unui individ (de obicei genomul se referă la informaţia stocată în cromozomi) care explică multe din răspunsul respectivului organism la:

  • – stress psihic
  • – deprivarea de SOMN   (alo, seeker)
  • – infecţie  (de orice tip, inclusiv SIDA sau virusul EBOLA sau SARS sau boala Creutzfeld Jakobs…)
  • – modul de comportament la DIFERITE vârste (bărbatul pe care-l apucă amocul la 55 de ani şi se duce după una de 20, femeia care se lasă de servici şi de casă la 35 şi se apucă de droguri…)
  • – agresiune fizică

sau la bolile de tip degenerativ şi nu numai

  • – infarctul miocardic (la 55 de ani când a făcut şi unchiul)
  • – neoplasmul mamar ( aşa cum a făcut şi mătuşa)
  • – vestita hemofilie (boala capetelor încoronate ale Europei)
  • – miopatia Duchenne
  • – …

la fel şi proteomul, adică totalitatea proteinelor pe care le deţine un organism, are aceleaşi atribute.

Dacă genomul uman a fost terminat de descifrat în urmă cu vreo 10 ani, de echipe care şi l-au împărţit şi şi-au protejat prin BREVET descoperirile (sperau la o mare afacere financiară… au luat ţeapă) acum, se lucrează la descifrarea PROTEOMULUI.

De ce este la fel de important şi proteomul ?

Pentru că, imediat după informaţia genetică urmează modalitatea ei de exprimare. Şi, ea se exprimă prin proteine.

Dintre proteine, unele se numesc enzime şi fac nişte năstrujnicii, cum ar fi răspunsul la anumite substanţe. Enzima „x” distruge sau nu distruge medicamentul „y” sau îl aduce la faza de metabolit activ… sau nu-l aduce… sau îl duce la nivel de metabolit toxic… Altele sunt proteine structurale care duc la o matrice extracelulară de proastă calitate cu ţesut conjunctiv de proastă calitate şi…. hernie gastrică transhiatală sau… diverticul de esofag inferior cu reflux nocturn şi… bronhopeneumonie… Altele sun talt tip de proteine funcţionale, cum  ar fi imensitatea de canale ionice şi transportori membranari

Prin descifrarea proteinomului se speră să se dea curs „personalizării tratamentului medical„.

De ce unii fac, la administrarea de anestezice volatile cu, sau fără sucinilcolină HIPERTEMIE MALIGNĂ…  Asta, cam ştim. Şi cum să-i identificăm…La fel cam ştim… Se caută nişte canale de Ca malfuncţionale la nivelul RE.

De tratat,  ştim să-i tratăm (dantrolen), drogul există citat, nu l-am văzut nciodată… Decesul este aproape sigur o dată sindromul decalnşat. Îţi ajunge un caz într-o viaţă…  Dantrolenul ăsta ar fi bun şi pentru sindromul neuroleptic malign, indus de neuroloptice… şi pentru încă nişte stări de hipertemie (cum ar fi cea indusă de Ectasy + Pepsi, că tot e la modă cu drogaţii)

De ce unii fac şoc septic în aceleaşi condiţii în care alţii nu fac ? Şi care sunt cei predipuşi ca să-i protejăm …

La toate aceste întrebări şi multe altele, ar putea să ne răspundă proteomul…

Sistemul hormonal natriuretic Luni, Ian 26 2009 

Familia peptizilor natriuretici

  • ANP =atrial natriuretic peptide

origine: în atrii

  • BNP =  B – typ natriuretic peptide  = Brain natriuretic peptide

origine : în creier şi ventriculi

  • CNP = C-type natriuretic peptide

origine : celula endotelială  (CE)

  • DNP = dendroaspis natriuretic peptide
  • – Kaliuretic peptide
  • – urodilantin

Stimuli eliberatori

  • – creşterea volumului intravascular
  • -creşterea volumului intracardiac
  • – creşterea tensiunii în pereţii atriului
  • – ceşterea tensiunii în pereţii venticulari
  • – creşterea tensiunii în pereţii vasculari
  • – posibil, creşterea concentraţiei de Na intravasculară

Acţionează pe receptori specifici din

  • – rinichi
  • – miocard
  • – vase

Mesager secund cGMP

proteomics 2 Duminică, Ian 25 2009 

Alte informatii despre proteom.

proteomics 1 Duminică, Ian 25 2009 

un video care merge Duminică, Ian 25 2009 

Neurologic stunned myocardium Sâmbătă, Ian 24 2009 

Miocardul aflat în stare de „penumbră”, da cauză neurologică = neurologic stunned myocardium = NSM

Altă denumire : neurogenic stress cardiomyopatie = NSC

Este o complicaţie frecventă întîlnită la suferinţele cerebrale mai ales după hemoragii subarahnoidiene (HSA).

Manifestarile apar de obicei, imediat.

Variază de la forme asimptomatice (numai creşteri mici de troponină) pînă la forme manifeste grave de şoc cardiogen.

Forme manifeste

  • IVS
  • ICG/şoc cardiogen
  • EPA la 10% din pacienţii cu HSA

Evoluţie tipică

  • – anomalii EKG
  • – creştere moderată şi de scurtă durată a markerilor serici de necroză miocardică (CKMB, cTnI)
  • – Rx. pulmonar sugestibil de EPA
  • – ECHO cardiac cu anomalii regionale de motilitare a peretelui (RWMA)
  • – coronarografie normală

Anomaliile EKG sunt cele mai comune şi nespecifice

  • – QT prelungit
  • – anomalii de ritm tip bradicardie sinusală, tahicardie sinusală

Modificările enzimelor de citoliză miocardică

– cTnI (troponina serică)

  • – 20-40% din cazurile de HSA
  • – au un maximum în prima zi de la sângerare
  • – detectează în procent de 100%  insuficienţa de ventricul stâng
  • – maximum la sîngerările intracraniene grave şi mai ales, la femeia bătrână
  • – reprezintă un bun predictor de risc de deces
  • – reprezintă un bun predictor pentru GCS la externare

De aici decurge indicaţia fermă pentru dozare a cTnI la toţi pacienţii cu HSA, mai ales grav.

– Asocierea BNP crescut  cu RWMA, reducere de fracţie de ejecţie, disfuncţie diastolică , EPA şi cTnI crescut = predictor bun de mortalitate crescută

– EPA neurogen (NPO = neurologic pulmonary eodema)

  • În această situaţie, Pwp (presiunea de blocare a capilarului pulmonar) creşte după instalarea edemului pulmonar.

Fiziopatologie

Ipoteze

  1. Spasm coronarian multivascular
  2. Disfuncţie cardiovasculară cu ischemie miocardică
  3. Ipoteza catecolaminică (cea mai probabilă)

Ipoteza catecolaminică

1.  Creşterea presiunii intracraniene duce la ischemie hipotalamică care are ca urmare determinarea unei stari de hiperactivitate simpatică cu o creştere semnificativă a nivelelor serice de noradrenalină în primele 48 de ore. Urmează un platou de săptămâni cu o revenire la normal abia după mai multe luni.

  • Modelele animale au detectat paralel cu creşterea de noradrenalină,  creşteri de cTnI şi CKMB.
  • Histologic, experimental, s-a descris myocardial contraction band necrosis (CBN) caracterizat prin
  1. miocite cu sarcomere hipercontractate
  2. răspuns interstiţial inflamtor cu mononucleare

CBN a fost identificat şi în alte stări hipercatecolice precum feocromocitomul.

Genomix Sâmbătă, Ian 24 2009 

http://www.ted.com/index.php/talks/barry_schuler_genomics_101.html

O prezentare interesantă cu tema „genomix

Nu reuşesc să pun filmuleţul deschis.  Şi nici măcar link-ul activat…

Nişte link-uri de la un cirăcel supărat Joi, Ian 22 2009 


http://www.johnkyrk.com/er.html

http://iknow.net/player_window.html?url=media/the_golgi_auto.swf&width=360&height=190

http://www.rockefeller.edu/pubinfo/proteintarget.html


Hemorgia subarahnoidiană şi sindroamele endocrine induse de ea Joi, Ian 22 2009 

SIADH

Syndrome of inappropiat antidiuretic hormon secretion

Sindromul este rezultat al hipersecreţiei de ADH.

El merge cu normovolemie ( euvolemie ) şi hiposodemie.

CSWS

Cerebral salt wasting syndrom

Este definit ca pierdere renală de Na determinată de boli intracraniene.

Se caracterizează prin hipovolemie, hiposodemie şi reducerea volumului lichidelor extracelulare.

Paralel se identifică reducerea nivelelor circulante de ADH.

Se consideră că este rezultatul creşterii elberării de peptizi natriuretici (ANP, BNP).

Secreţia de BNP în hemoragiile subarahnoidiene (HSA) este legată strâns de intensitatea sângerării şi spasmului vascular secundar.

Există posibilitatea ca acest mecanism să fie implicat în creşterea frecvenţei DIND.

DIND = delyng ischaemia neurologic deficit

Familia peptizilor natriuretici pare să joace un rol important în generarea atât a sindromului CSWS cât şi în dinamica HSA

Evaluarea statusului volemic la patul bolnavului se face prin :

  • –  examen fizic
  • – tendinţa de evoluţie a ureei şi a creatininei
  • – evoluţia hemoglobinei şi a hematocritului
  • – evaluarea presiunilor de umplere cardiacă

Prin aceste metode se face diferenţa între cele două sindroame.

Perturbarea echilibrului calciului în reticulul endoplasmic poate induce UPR , Reticolul endoplasmic (3) Joi, Ian 22 2009 

Factori care participă la reglarea concentraţiei de Ca în RE


Familia de proteine BCL-2 îşi are locaţia ŞI în membrana RE şi în membrana externă a mitocondriei, unde am văzut, că modulează apoptoza pe cale intrinsecă.

Ea a fost identificată numai la animale.

– s-a raportat că proteinele BCL-2 sunt implicate în homeostazia calciului din RE
– s-a rapotat că proteinele BCL-2 ar fi implicate în moartea celulară declanşată de substanţe trigger pentru stress-ul RE

  • tunicamycine
  • inhibitor al glicolizării N-linkate
  • brefeldine A
  • inhibitor al transpotului RE-aparatul Golggi
  • thapsigargin
  • oxidanţi

Mecanism posibil de acţiune în acest proces al BCL-2, numai parţial înţeles şi în care sunt implicaţi receptorii IP3 care au şi funcţie de canale de calciu.

  1. Modulare negativă a concentraţiei bazale de Ca

– BCL-2 şi BCL-X scad concentraţia bazală a calciului în interiorul RE prin permiterea pierderii de ioni prin IP3.

– BCL-2 pare să fie selectiv antiapoptotic pentru mecanismele declanşate de agenţii de stress RE

– BCL-X pare să fie implicat în blocarea proceselor care induc autoliză celulară

2.  Modulare pozitivă a concentraţiei bazale de Ca

  • BAX creşte concentraţia bazală a calciului în interiorul RE

BAX Inhibitor 1 = (BI1, TMBIM6)

Este o proteină cu 6-7 domenii rezidente în membrana RE

Interacţionează fizic şi chimic cu membrii familiei BCL-2

Blochează moartea celulară indusă de

  • stress-ul oxidativ
  • supraexprimarea BAX

BI1 a fost identificat la

BI1 ca şi BCL-2 sunt implicate în pierderea bazală de Ca din RE. BI1 pare să fie un factor necesar proteinelor BCL-2 pentru reglarea concentraţiei Ca în RE.

BAP31 = ( cell receptor associater protein 31, BCAP31)

Colaborează împreună cu BCL-2 şi BCL-X ăn reglarea homeostaziei calciului în RE.

Semnificaţia, pentru RE a alterării homeostaziei calciului

  • 1. Scădera concentraţiei Ca în RE face ca, în condiţii de stress să se elibereze mei puţin calciu în citozol unde, este posibil să nu se atingă concentraţia necesară pentru declanşarea proceselor deteriorative celulare
  • Activarea de către Ca a PKC theta şi a CaMKKbeta induce autofagia în condiţii de stress RE
  • CaMKKbeta = calmodulin dependent kinse kinase beta
  • 2. concentraţia de calciu din RE controlează direct transducerea semnalului UPR

Reticulul endoplasmic şi moartea celulară (2) Luni, Ian 19 2009 

Semnalizarea implicată în UPR

1.IRE1

Alte nume : Inositol requiring kinase 1

ERN1

IRE1 aparţine familiei de proteine a receptorilor TNF şi leagă adaptorul TRAF 2 (numit şi TNFreceptor associated factor 2 şi care este o ligază de tip ubiquitină).

Funcţia complexului IRE1/TRAF 2 este aceea de a activa proteinkinazele implicate in imunitate, inflamaţie şi apoptoză.

Apoptoza se poate declanşa.

1. pe calea ASK1 (apoptosis signal regulaing kinase) – JNK (Jun-N terminal kinase) cu activare de BIM şi inactivare de BCL-2 pro survival

2. pe calea caspazei 12 pentru unele animale sau 4 (posibil dupa unii) pentru om.

Caspaza 4 face parte din grupa caspazelor proinflamatorii (CASP1, CASP4, CASP5)

IRE1 este o proteină transmembranară cu două domenii de activitate.

– domeniul de endoribonucleasă

Acesta procesează un intron din ARNm destinat XBP1 (X box binding protein 1, HAC1). Ca urmare, se sintetizează XBP1 care este un factor de transcripţie care induce, la randul lui, activarea de gene implicate în două procese. Acela de restaurare a maturării adecvate a proteinelor, dar şi acela de degradare a proteinelor neadecvat maturate (procesul ERAD sau ER assited degradation).

Ca urmare, se realizează reducerea încărcării cu proteine a RE. Aceasta este, deci, o cale care incearcă restabilirea conţinutului echilibrat de proteine în interiorul RE

Proteina XBP1 aparţine familiei proteice de factori de arhivare bZIP

– demeniul Ser/Thr Kinase cu funcţie de proteinkinază

Substratul de aţiune al cestui domeniu nu este limpede definit, în acest moment (2008).

IRE1 se activează în membrana RE prin oligomerizare.

2. PERK

Alte nume : PRKR –linke ER Kinase

EIF2AK3

Este o Ser/Thr kinază. Structural are asemănări mari cu familia EIF2alfa.

Se activează în membrana RE prin oligomerizare şi fosforilare. După activare ea inactivează prin fosforilare EIF2alfa proces care duce la blocarea translatării majorităţii ARNm şi reduce, prin aceasta sinteza proteică ducând la reducerea încărcarea cu proteine a RE.

Unii dintre ARNm continuă, însă, să funcţioneze. Unii dintre aceştia (cum este ARNm pentru factorul ATF4 ) duc la activarea promotorilor unuor gene pentru HSP (GRP78, GRP94) cu creşterea secundară a rezistenţei la stresul oxidativ sau a unor gene destinate metabolismului aminoacizilor şi transportul lor.

Rolul căii PERK în declanşarea şi modularea morţii celulare, este, încă, neclar.

3. ATF6 (alfa, beta)

Alt nume : Activating transcription factor 1

Face parte din familia de factori de transcripţie betaZIP alături de

ATF4

BBF2H7 (CREB3L2)

Cyclic AMP responsive element binding proteine 4 (CREB4)

CREB-H

Luman (CREB3)

Oasis (CREB3L1)

Elementul comun al acestor factori constă în ancorarea lor de membrana RE. După clivarea de pe RE cu toţii migrează în nucelu, unde modulează activitatea unor gene.

Activarea este diferită de a celor doi factori precedenţi care se oligomerizează în membrana RE

Activarea ATF6alfa se realizează prin eliberarea din legătura cu moleculele de GRP78.

ATF6 activat trece în sistemul Golgi unde, proteazele rezidente aici îl clivează la nivel juxtamembranar. Ca urmare, factorul se desprinde de membrană şi migrează în citozol de unde migrează, mai departe în nucleu.

O dată ajuns aici, reglează exprimarea anumitor gene dintre care enumerăm

Gena pentru GRP 78

Gena pentru PDI

Gena pentru EDEMI (ER degradation enhancing a manosidase-like protein 1)

Genele mai sunt cunoscute şi sub numele de gene de stres RE.

Inducerea lor se realizează prin mecanism direct sau prin intermediul altor membrii ai familiei bZIP (ex. XBP1)

ATF6beta are efect mai slab decât ATF6alfa.

Rolul CHOP (DDIT3/ GADD153)

CHOP se numeşte C/EBP homologus protein.

Este un factor de transcripţie.

Este membru al familieie C/EBP a factorilor de transcripţie betaZIP induşi de stress-ul RE

Se află la convergenţa căilor IRE1, PERK, ATF6.

Gena promotor CHOP are situri de legare pentru ATF4, ATF6, XBP1 care, o dată legaţi, îi induc ativarea. Ca urmare se exprimă gene care duc la creşterea încărcării cu proteine a RE şi face RE mai oxidant prin inducerea exprimării oxidazei ERO1alfa.

CHOP se leagă de promotorul gnei BIM şi îi determină exprimarea având astfel efect proapoptotic. Concomitent inhibă exprimarea genei BCL-2 antiapoptotice.

Exprimarea genei CHOP este inhibată de proteina BCL-2 antiapoptotică.

Recapitulare pe scurt.

În mod normal, GRP78 se leagă, în lumenul RE de fcatorii IRE1alfa, PERK şi ATF6 cărora le previne activarea.

Acumularea de proteine nematurate în lumenul RE este urmată de clivarea GRP78 de factorii anteriori care se activează. IRE1a şi PERK se activează în membrana RE prin oligomerizare iar ATF6 se activează prin proteoliză după care migrează în aparatul Golgi.

IRE1a activat

se leagă de adaptorul TRAF2 care activează

ASK1 (apoptosis signal regulating kinase1)

Iar acesta, la rândul său, activează

– p38 MAKP (mitogen activating protein-kinase)

– JNK (Jun-N terminal kinase)

este urmată de declanşarea activităţii intrinseci de ribonuclează cu producerea de XBP1 (X-box-binding proteine)

PERK activat inactivează EIF2alfa (Eucariotic translation intiation factor 2alfa) proces care suprimă, per global activitatea ARNm cu excepţia celui pentru ATF4. ATF4 induce exprimarea de gene implicate în restbilirea homeostaziei RE şi a unor gene implicate în autofagie.

ATF6alfa activat controlează expresia de gene care degradează UPR prin procesul ERAD (ER-assisted degradation)

ATF4, XBP1 şi ATF6 converg pe promotorul genei pentru CHOP ( C/EBP homologus protein). CHOP, la rândul sau, controlează exprimarea genelor pentru BIM şi BCL-2.

P38MAPK stimulează activitatea CHOP.

JNK activează BIM şi inhibă BCL-2.

BAX şi BAK interacţionează cu IRE1alfa şi o activează.

Beclin este inhibată de legarea de BCL-2.

Din nou Esenin Joi, Ian 15 2009 

Potopul ploii s-a topit în sine

Furtuna toată s-a făcut nimic.

Serghei Esenin, mi-i urât cu tine

Şi silă mi-e privirea să-mi ridic.

  • În depărtarea cerului se cască
  • Mari aripi neauzite de urechi.
  • Cântrea ta nu poate să trezească
  • Stămoşii, din mormintele lor vechi.

Ţi-a-nsângerat cuvintele rebele

Ne-asemuitul vremilor abis

Nu fără noimă, ci în tonuri grele

S-a-nfăţişat zadarnicul tau vis….

  • Şi cineva l-o drămui-ntre pleoape
  • Trosnind uscate degete vârtos
  • De cineva ţi-e roşa sear-apropae
  • Şi eşti, pe lumea asta, de prisos.

Pe Blok, pe Briusov şi pe alţii încă

Tu ai să-i superi cu-al tău proaspăt ţel

Dar ziua va ţâşni la fel de-adâncă

Şi clipele vor izbucni, la fel.

  • Tu n-ai să scuturi frunzele ursuze,
  • Nici n-ai să dai prin cântece îndemn,
  • Nu putincioase, roşiile-ţi buze
  • Sînt pironite pentru veci, pe lemn.

Pentru vecie braţele şi anii

Şi-a desfăcut stelerul tău Pilat…

O, Eli, ELi, Lama Sabachtani,

În asfinţit scoboară-mă, treptat.

1916-1917

Moartea celulară şi stress-ul reticolului endoplasmic. Partea 1 Joi, Ian 15 2009 

 

Rolurile reticolului endoplasmic (RE)

– homeostazia calciului intracelular

– maturarea proteinelor destinate secretiei

– biosinteze lipidelor

– semnalizare intracelulară

 

Din punct de vedere structural canaliculele reticolului endoplasmic au un perete alcătuit dintr-o membrana unciă, spre deosebire de mitocondrie care are perete dublu-membranr.

 

Mediul intra luminal are o compoziţie reletiv constantă

– Aici se află cea mai mare concentraţie de calciu intracelular. Calciul este transportat aici activ printr-un mecanism dependent de Ca-ATP-ază.

– Există o încărcătură proteică relativ constantă ca rezultat al transportului intraluminal de proteine din citozol, maturarea (folding) acestora şi transmiterea lor, mai departe, către complexul Golgi pentru proteinele destinate secreţiei sau către membranele celulare, pentru proteinele desinate structuri proprii a celulei. În acest scop, lumenul RE conţine molecule de HSP (heat shock proteins cunoscute şi sub numele de „charperones) calciu dependente care au ca funcţie stabilizarea intermediarilor procesului de maturare proteica (protein folding). Dintre acestea enumerăm

– Glucose regulated proteins

– GRP78 sau HSPA5

– GRP94sau HSP 90B1

– Calreticulina

In RE se desfăşoară multe dintre procesele posttranslaţionale pe care le suportă proteinele dintre care enumerăm : glicolizarea, lipidarea.

– RE conţine intermediari ai procesului oxidativ. Formarea punţilor disulfidice (prin care se pliază şi se aranjează spaţial moleculele proteice) necesită concentraţie crescută a enzimei denumite PDI (protein disulfid isomerase). PDI este esenţială atât pentru procesele oxidative, cât şi pentru maturarea corectă (proper folding) a proteinelor destinate secreţiei sau membranei celulare. Concentraţia ei este crescută în RE.

 

 

Unfolded protein response (UPR)  sau acumularea in RE de proteine inadecvat maturate.

Dacă procesul de maturare proteică este afectat într-un fel oarecare (exces de producere, deficit de maturae, deficit de transport), proteinele nematurate se acumulează la nivelul RE.

Cauze de acumulare

– alterearea procesului redox celular prin

– hipoxie

– agenţi oxidanţi

– reducerea reacţiei cu legăturile disulfidice în interiorul lumenului RE

Rezultă proteine incomplet maturate (unfolding)sau greşit maturate (misfolding).

– deprivarea de glucoză care este resimţită ca un stress la nivelul RE

Mecanism posibi : intereferarea cu glicolizarea N-linkată a

proteinelor

– infecţii virale

In infecţiile virale RE este supraîncărcat cu proteine virale iar celula se sinucide apoptotic.

– alterarea reglarii calciului

Mecanism posibil : dependenţa de calciu a functionarii GRP78, GRP94 şi calretinei

– dieta hiperlipidică

– boli cronice neurodegenerative

Se realizează prin epuizarea capacităţii proteazomului şi blocarea căii translocaţiei retrograde în citozol unde se declaşează activitatea ubiquitinelor.

Proteazom : Sistem de proteaze citozolice care degradează proteinele nedorite

Ubiquitine : sitem proteic citozolic care se leagă de proteinele nedorite şi le marchează pentru a fi recunoscute de proteazom

 

 

Funcţiile UPR

Sunt in număr de trei

– Adaptare

Principalul scop al UPR este tentaiva de restabilirea a nomeostaziei RE.

Mecanism : activareaunor gene capabile sa crescă cpacitatea RE de maturare a proteinelor dar şi capaditatea lui de a le degrada prin calea ERDA

ERDA : ER assisted degradation

Celuleîn care funcţionează procesul : secretante, celula plasmatice, hepatocite

– Alarma

Se refară la evenimente care sunt de obicei legate de stress celular ca activarea:

– MAPKs : mitogen activated proteinkinase

– JNK: Jun N-terminal kinase

– p38MAPK

– Kinazele responsabile de activarea NF-kB

Semnale par să fie legate de imunitatea înăscută

– Apoptoză

Dacă procesul de reechilibrare a RE eşuează, se declanşează

– apoptoza

– necroza

– autofagia

Autofagia este un program celular care duce la unele celule la supravietuire iar la altele la moarte neapoptotică

 

 

 

Mecanismele de semnalizare ale UPR

Proteinele iniţiatoare de UPR  (pentru moment au fost descrise trei : PERK, IRE1, ATF6) stau călare pe membrana RE cu un capăt în citozol (C-terminal) şi unul în interiorul RE (N-terminal). Acesta pare a fi blocat de de GRP78. Când GRP78 este clivată de la acest nivel, proteinele semnal se oligomerizează şi devin active. GPR78 este clivată de acumularea de proteine nematurate în interiorul RE

Caile de semnalizarea au efecte comune. Aceste constau în:

– creşterea exprimarii proteinelor „charperones”

– reducerea trsnsportului proteinelor în interiorul RE

– oprirea translatării ARNm

– accelerarea transportului retograd (în citzol) de proteine.

Proteinele ajunse in citozol intră într-un procesul de degradare. Aceasta degradare se poate realiza pe două căi. Calea sitemului ubiquitine/proteasom şi calea indepandetă de acest sitem.

Asa cum am menţionat mai sus, ubiquitinele se cuplează cu proteinele destinate degradării şi le marchează pentru a fi identificate de proteazom, care le degradează ulterior.

 

Pagina următoare »