Semnalizarea implicată în UPR

1.IRE1

Alte nume : Inositol requiring kinase 1

ERN1

IRE1 aparţine familiei de proteine a receptorilor TNF şi leagă adaptorul TRAF 2 (numit şi TNFreceptor associated factor 2 şi care este o ligază de tip ubiquitină).

Funcţia complexului IRE1/TRAF 2 este aceea de a activa proteinkinazele implicate in imunitate, inflamaţie şi apoptoză.

Apoptoza se poate declanşa.

1. pe calea ASK1 (apoptosis signal regulaing kinase) – JNK (Jun-N terminal kinase) cu activare de BIM şi inactivare de BCL-2 pro survival

2. pe calea caspazei 12 pentru unele animale sau 4 (posibil dupa unii) pentru om.

Caspaza 4 face parte din grupa caspazelor proinflamatorii (CASP1, CASP4, CASP5)

IRE1 este o proteină transmembranară cu două domenii de activitate.

– domeniul de endoribonucleasă

Acesta procesează un intron din ARNm destinat XBP1 (X box binding protein 1, HAC1). Ca urmare, se sintetizează XBP1 care este un factor de transcripţie care induce, la randul lui, activarea de gene implicate în două procese. Acela de restaurare a maturării adecvate a proteinelor, dar şi acela de degradare a proteinelor neadecvat maturate (procesul ERAD sau ER assited degradation).

Ca urmare, se realizează reducerea încărcării cu proteine a RE. Aceasta este, deci, o cale care incearcă restabilirea conţinutului echilibrat de proteine în interiorul RE

Proteina XBP1 aparţine familiei proteice de factori de arhivare bZIP

– demeniul Ser/Thr Kinase cu funcţie de proteinkinază

Substratul de aţiune al cestui domeniu nu este limpede definit, în acest moment (2008).

IRE1 se activează în membrana RE prin oligomerizare.

2. PERK

Alte nume : PRKR –linke ER Kinase

EIF2AK3

Este o Ser/Thr kinază. Structural are asemănări mari cu familia EIF2alfa.

Se activează în membrana RE prin oligomerizare şi fosforilare. După activare ea inactivează prin fosforilare EIF2alfa proces care duce la blocarea translatării majorităţii ARNm şi reduce, prin aceasta sinteza proteică ducând la reducerea încărcarea cu proteine a RE.

Unii dintre ARNm continuă, însă, să funcţioneze. Unii dintre aceştia (cum este ARNm pentru factorul ATF4 ) duc la activarea promotorilor unuor gene pentru HSP (GRP78, GRP94) cu creşterea secundară a rezistenţei la stresul oxidativ sau a unor gene destinate metabolismului aminoacizilor şi transportul lor.

Rolul căii PERK în declanşarea şi modularea morţii celulare, este, încă, neclar.

3. ATF6 (alfa, beta)

Alt nume : Activating transcription factor 1

Face parte din familia de factori de transcripţie betaZIP alături de

ATF4

BBF2H7 (CREB3L2)

Cyclic AMP responsive element binding proteine 4 (CREB4)

CREB-H

Luman (CREB3)

Oasis (CREB3L1)

Elementul comun al acestor factori constă în ancorarea lor de membrana RE. După clivarea de pe RE cu toţii migrează în nucelu, unde modulează activitatea unor gene.

Activarea este diferită de a celor doi factori precedenţi care se oligomerizează în membrana RE

Activarea ATF6alfa se realizează prin eliberarea din legătura cu moleculele de GRP78.

ATF6 activat trece în sistemul Golgi unde, proteazele rezidente aici îl clivează la nivel juxtamembranar. Ca urmare, factorul se desprinde de membrană şi migrează în citozol de unde migrează, mai departe în nucleu.

O dată ajuns aici, reglează exprimarea anumitor gene dintre care enumerăm

Gena pentru GRP 78

Gena pentru PDI

Gena pentru EDEMI (ER degradation enhancing a manosidase-like protein 1)

Genele mai sunt cunoscute şi sub numele de gene de stres RE.

Inducerea lor se realizează prin mecanism direct sau prin intermediul altor membrii ai familiei bZIP (ex. XBP1)

ATF6beta are efect mai slab decât ATF6alfa.

Rolul CHOP (DDIT3/ GADD153)

CHOP se numeşte C/EBP homologus protein.

Este un factor de transcripţie.

Este membru al familieie C/EBP a factorilor de transcripţie betaZIP induşi de stress-ul RE

Se află la convergenţa căilor IRE1, PERK, ATF6.

Gena promotor CHOP are situri de legare pentru ATF4, ATF6, XBP1 care, o dată legaţi, îi induc ativarea. Ca urmare se exprimă gene care duc la creşterea încărcării cu proteine a RE şi face RE mai oxidant prin inducerea exprimării oxidazei ERO1alfa.

CHOP se leagă de promotorul gnei BIM şi îi determină exprimarea având astfel efect proapoptotic. Concomitent inhibă exprimarea genei BCL-2 antiapoptotice.

Exprimarea genei CHOP este inhibată de proteina BCL-2 antiapoptotică.

Recapitulare pe scurt.

În mod normal, GRP78 se leagă, în lumenul RE de fcatorii IRE1alfa, PERK şi ATF6 cărora le previne activarea.

Acumularea de proteine nematurate în lumenul RE este urmată de clivarea GRP78 de factorii anteriori care se activează. IRE1a şi PERK se activează în membrana RE prin oligomerizare iar ATF6 se activează prin proteoliză după care migrează în aparatul Golgi.

IRE1a activat

se leagă de adaptorul TRAF2 care activează

ASK1 (apoptosis signal regulating kinase1)

Iar acesta, la rândul său, activează

– p38 MAKP (mitogen activating protein-kinase)

– JNK (Jun-N terminal kinase)

este urmată de declanşarea activităţii intrinseci de ribonuclează cu producerea de XBP1 (X-box-binding proteine)

PERK activat inactivează EIF2alfa (Eucariotic translation intiation factor 2alfa) proces care suprimă, per global activitatea ARNm cu excepţia celui pentru ATF4. ATF4 induce exprimarea de gene implicate în restbilirea homeostaziei RE şi a unor gene implicate în autofagie.

ATF6alfa activat controlează expresia de gene care degradează UPR prin procesul ERAD (ER-assisted degradation)

ATF4, XBP1 şi ATF6 converg pe promotorul genei pentru CHOP ( C/EBP homologus protein). CHOP, la rândul sau, controlează exprimarea genelor pentru BIM şi BCL-2.

P38MAPK stimulează activitatea CHOP.

JNK activează BIM şi inhibă BCL-2.

BAX şi BAK interacţionează cu IRE1alfa şi o activează.

Beclin este inhibată de legarea de BCL-2.

Reclame