Miocit. Toleranţa terapeutică la ischemie. Sâmbătă, Feb 28 2009 

Inhibarea farmacologică a PHDs sau FIH protejează celulele musculare faţă de agresiunea de tip  ischeme/reperfuzie.

Mecanism implicat : atenuarea stresului oxidativ.

Stres oxidativ

Se realizează prin ROS (specii reactive de oxigen).

ROS sunt generaţi în mod obişnuit la nivelul mitocondriei, prin scăparea unor electroni din lanţul respirator. Faţă de acest fenomen, celula se apără prin procesul de „scavenger”.  În fenomenul ischemie/reperfuzie, numărul ROS creşte masiv, depăşind cu mult capacitatea de apărare naturală a celulei.  Aici este implicată degradarea ATP la ADP, AMP, hipoxnatină, xantină… La repariţia tardivă (peste 6-8 ore pentru ţesutul muscular, peste 3-4 ore la ţesutul nervos ) a oxigenului în mediu (prin dezobstrucţia vasului implicat, de exemplu), acesta este activat  de către moleculele puternic oxidante generate în pocesul anterior. Ca urmare, se declanşează cascada patologică a ROS cu oxidarea membranelor celulare suferinţă celulară gravă pînă la  inducerea necrozei celulare. Prima care suferă şi se manifestă este celula endotelială care se edemaţiază. Rezultatul este reobstruarea vasului dezobstruat şi reinstalarea ischemiei tisulare în aval de eveniment..

Prin cuparea activităţii PHD1 în celula musculară ischemică, se ajunge la activarea inductorilor nucelari HIFs care declanşează mecanismele de adaptare la metabolism celular in mediu hipoxic şi se generază mai puţini ROS.

Evenimentul se datorează inducerii de către HIFs a activării PDK1, care scade PD, care. La rîndul ei duce la diminuarea resturilor piruvat patrunse în TAC şi, prin aceasta, diminuarea numarului de electroni scăpaţi de la nivelul lanţului respirator…

Acest proces poate fi contracarat de dicloroacetat care inhibă activitatea PSK1. Ca urmare, se continua producerea de ROS şi se ajunge la suferinţă celulară.

În prezent, este dovedit experimental că, diminuarea activităţii sezorilor de oxigen (PHDs) chiar şi tranzitorie, înainte de evenimenul ischemic, induce toleranţă crescută la hipoxie.

Este obligatoriu să se aibe în vedere permanent că, prin aceste mecanisme se economiseşte energie,  nu se produce. Consumul energetic este redus  anumite limite. Consumul  nu poate fi abolit. Se lucrează în domeniul noţiunii de rezervă funcţională, bine cunoscut nouă de la fiziopatologie.

ROS = specii reactive de oxigen.

= radicali liberi de oxigen

PHDs = prolyl hydroxilase domain-contaning protein

FIH = Factor inhibiting HIF

HIFs = hypoxia inducible transcription factors

TAC =Tricarboxilic acide cicle

Anunțuri

Omar Khayyam Vineri, Feb 27 2009 

Un om prin lume trece. El nu e musulman,
Nici infidel nu este.Nu crede-n legi şi zei.
Nu neagă, nu afirmă. Dar vezi în ochii săi
Că nimeni nu este mai trist şi mai uman.

Omar Khayyam Vineri, Feb 27 2009 

Multe-nvăţai şi multe cu voie-am şi uitat.

În mintea mea tot lucrul un loc anume-avea.

Dar tihnă-abia aflat-am cînd totu-am aruncat,

Ştiind că-i imposibil să afirmăm ceva.

PHDs/FIH-„Gatekeepers for oxygen conformance” Vineri, Feb 27 2009 

„Oxygen conformance”

Definiţie

Procesul prin care celulele îşi adaptează procesele metabolice la aportul redus de oxigen fără să perecliteze cantitatea de ATP produs.

FIH= Factor inhibiting HIF 

PHD = prolyl-hydroxilase domaine enzyme

Căi de realizare

A. Redirecţionarea modului de generare a ATP prin favorizarea căii anaerobe în situaţiile cu concentraţii reduse de oxigen.

a. Inhibarea biogenezei mitocondriale

Se realizează prin activarea HIF1alfa care inhibă MYC şi PPARy (peroxisome proliferator activated receptor gamma)

b. reducerea prin autofagie a numarului de mitocondrii

Se realizează tot prin activarea HIF1alfa

c. Inteferarea cu enzimele respiratorii mitocondriale

HIF 1 alfa :

  • – down-reglează expresia genică a SDHB (succinildehidrogenaza B)
  • – induce trecerea spre o izoformă a citocrom C oxidazei care eficentizează activitatea lantului respirator la tensiuni joase de oxigen.

d. Reducerea activitaţii complexului piruvat dehidrogenază (PDC)

Se realizează prin inducerea de către HIF1alfa a unei kinaze care  degradează (PDK1 = pirivat dehidrogenaza kinaza 1) complexul piruvatdehidrogenază. Se junge astfel, la reducerea cantitaţii de piruvat care intră în ciclul lui Krebs (al acizilor tricarbonilici, CAT). Ca urmare, scade nevoia de oxigen.

B. Conservarea energiei existente

Se face parţial prin reducerea sintezei proteice.  Procesul acesta este controlat de către HIF1alfa care inhibă iniţierea translatării prin inhibarea indirectă a mTOR (mammalian target of rapamycin).

NB

Absenţa activitaţii PDHs permite manifestarea activităţii HIFs care duce la adaptarea metabolică la cantităţi mici de oxigen, fără manifestare unor suferinţe celulare severe.

Absenţa activităţii HIFs nu permite adaptarea metabolică celulară la regim de hipoxie şi se instalează suferinţe celulare severe.

Depresia activităţii PHDs prin inhibitori specifici (dimethyloxalylglycine, hydralazine)  induce

  • – reducerea oxidarii glucozei
  • –  reducerea oxidării lipidice

Hibernarea normală a unor animale este caracterizată de

  • – reducerea oxidarii glucozei
  • –  creşterea oxidării lipidice.

PHD1 acţionează ca un „gatekeeper” central care dirijează trecerea, la nevoie de pe metabolismul predominent aerob pe un metabolism anaerob proporţional crescut.

Gatekeeper = portar

Oxygen conformance = Conformarea metabolică celulară la disponibil scăzut de oxigen, pentru organismele aerobe.

Bioştiri 2 Marți, Feb 24 2009 

Culturi…

1. Celule „sintetice”

Ştiu despre tentative de a se crea „celule” artificiale de  prin anii 75-80 ai secolului trecut. Ca şi majorităţii dintre domniile voastre, la vremea aceea mi s-au părut nişte năzbâtii inutile. Iată că, ideea continuă să făcă prozeliţi…

La „2009 Annual Meeting of the American Association for the Advancement of Science” sunt prezentate lucrările unei doamne (Christine Keating) care a folosit un amestec de lipide nehidratate, dextrani şi polietilenglicol (PEG) pentru construirea unor celule „sintetice”.

Din amestecul mai sus pomenit, în mediu apos, se realizează în mod spontan vezicule lipidice cu perete bistratificat care conţin trei zone cu concentraţii diferite de dextran şi PEG. În una dintre zone predomină dextranul în alta PEG şi în a treia se amestecă ambele.

Comportamenul conţinutului intracelulat poate fi manipulat prin expunere la căldură,  câmp electric, adăugarea de molecule mari, adăugarea de ioni…

La ce vor folosi ?

O să vedem…peste vreo încă 30 de ani.  Oricum domniile voastre, cu siguranţă, eu, mai putin…

2.Ţesuturi „cultivate”

O echipă de la Brown University condusă de Jeffrey Morgan a realizat o tramă tridimensională de agaroză în care a cultivat structuri celulate dispuse structurat sub formă de tubuli,  fagure… Formele dorite ale volumelor tapetate cu diferite tipuri de celule s-au relizat cu ajutoru unor levuri.

Viteza procesului de populare a putut fi modulată prin manipularea timpului de aşteptare a celulelor înainte de însămânţare.

…. şi despre Prioni

Boli cunoscut ca fiind produse de prioni

a. La om

  • – Creutzfeld Jakobs Disease (CJD)
  • – Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease (GSS)
  • – Insomnia fatala familială (FFI)
  • – Boala Kuru

b. La vacă

  • – BSE : encefalita spongiformă bovină

c. La oaie

  • – Scrapia sau căpiala oilor  cuonscută oficial din secolul XVII (capul tuturor relelor, alături de transformarea vacilor în animale carnivore….)

De reţinut că agentul etiologic NU este distrus de metodele clasice de sterilizare mai ales de temperaturi înalte.

Elementul de contagiozitate este demonstrat.

O echipa de cercetători condusă de JA Edgewoort a pus la punct o tehnică in vitro rpaidă de identificare şi cuantificare a prionilor pe instrumentele medicale.

Tehnica se bazează pe acoperirea instrumentelor cu celule cultivate, incubarea acestora pentru o anumită perioadă de timp, recoltarea respectivelor celule, recultivarea lor în mediu adecvat şi identificarea prionilor în celulele cultivate.

Descoperirea penicilinei Vineri, Feb 20 2009 

În 1928, un medic de laborator, scoţian la origine, pe numele său Alexander Fleming, a avut ghinionul ca, din lipsă de sterilitate adecvată a manipulărilor, una dintre culturile sale bacteriene să se infecteze cu un mucegai albăstrui, pe numele său Penicillinum notatum. Şi, în loc să crescă pe respectiva placă Petri germenele însămânţat, a crescut aproape numai mucegaiul…

Partea simpatică a lucrurilor este ca NU numai Fleming a păţit-o. Mulţi alţii au mai trecut prin aşa ceva. Pe vremea aceea se identificau şi păstrau pentru studiu deferiţi germeni şi variantele lor. În Bucureşti exista chiar un Institut de Microbilologie care, cu vreo  câţiva ani înaintea lui Fleming, a trecut printr-o mare nenorocire. Toate culturile au fost distruse de nişte mucegaiuri… Tot ce se adunase în ani lungi de studiu a fost compromis. Ce să te faci cu o asemenea nenorocire… Ca tot românul şi microbiologii vremii aceleia s-au supus sorţii, au aruncat culturile compromise şi s-au apucat din nou de „vânătoare”, identificare şi repertoriere. Cu mult succes, foarte rapid, tot ce fusese distrus s-a refăcut…

Diferenţa dintre cele două întâmplări rezidă în puctele din care se privea fenomenul…

Fleming a devenit un nume de referinţă, pălmaşii studioşi ai Bucureştiului au fost uitaţi şi de concetaţenii lor…

Morala fabulei
Este bine să vezi lucrurile şi altfel decit ţi se sugerează…

Aici cei interesati pot gasi si alte informatii legate de descoperirea si introducerea penicilinei in uzul clinic.

Ghiciţi autorul 3 Vineri, Feb 20 2009 

Viaţa se grăbeşte, rapidă caravană.

Opreşte-te şi-ncearcă să-ţi faci intensă clipa.

Nu mă-ntrista şi astăzi, făptură diafană !

Mai toarnă-mi vin ! Amurgul m-atinge cu aripa.

Bio-ştiri 1 Joi, Feb 19 2009 

1. Celule recoltate din tegument reprogramate pentru a deveni miocite funcţionale. Science

2. Oamenii de ştiinţă „citesc” minţile prin scanarea în infraroşu a creierului.

Tom Chau din Canada a reuşit in proporţie de 80% să identifice preferinţa pentru o anumită băutură (la alegere din două) utilizând scanarea transcraniana în infraroşu a creierului a opt subiecţi adulţi.

Jpurnal of Neural Engieneering

3. Se nasc specii noi sub ochii noştri

Jeff Feder descrie cum prin introducerea marului în Amedica de Sud, în urmă cu 400 de ani, s-a ajuns la apariţia unei  noi varietăţi de viespe parazită a muştei de paducel.

Musca de paducel(Rhagolitis pommello), parazita numai fructele de păducelul până prin anii 1800.De atunci, a început să paraziteze şi fructele mărului. În prezent există două varietăţi diferite genetic, una care parazitează  păducelul şi una care parazitează  mărul. Viespea parazit a muştii cu pricina a evoluat şi ea în direcţii genetice diferite.

Sience, 6 februarie, 2009

Precondiţionarea ischemică. Premize Joi, Feb 19 2009 

Organismul aerob pluriceluar necesită un sistem de distribuire al oxigenului către celulele componente.

La nivel tisular distanţa maxima la care este posibilă difuziunea optimă pentru oxigen este de 100-200  microni. Ca urmare, valoare concentratiei locale de oxigen poate varia suficient de mult ca să  pună în pericol existenţa celulară. Pentru a evita acest eveniment, celulele şi-au dezvoltat mecanisme capabile sa sesizeze gradientul de oxigen şi mecanisme care să le adapteze la funcţional la valori reduse ale oxigenului.

Senzorii de oxigen

Această funcţie este detinută de nişte oxigenate care aparţin superfamiliei non-haem iron containing 2 oxoglutarat -depending  oxygenase.

Ele folosesc dyoxigenul ca substrat.

Sunt cunoscuţi patru membrii ai acestei superfamilii (2009)

  • – prolyl hydroxilase domain-contaning protein 1 (PHD1) = HIF prolyl hydroxilase 3 (HPH3) = egglayng defective nine homologue 2 (EGLN2)
  • – PHD2 = HPH-2/EGLN1
  • – PHD3 = HPH-1/EGLN3/SM20
  • – Factor inhibiting HIF (FIH, HIF1AN )

Efectorii procesului

Moleculele anterioare sesizează nivelele reduse de oxigen tisular şi declanşează activitatea unor factori de trancripţie denumiţi HIFs (hypoxia inducible transcription factors).

HIFs induc un progran genetic de transcripţie care controlează procese celulare ca:

  • – supravieţuire şi apoptoză
  • – tonusul vascular şi angiogeneză
  • – reglarea pH-ului şi homeostazia fierului
  • – modificari adaptative ale metabolismului energetic şi metabolismului glucozei.

HIFs au două componente:

  • componenta alfa cu funcţie reglatoare denumită şi HIF1alfa
  • componenta beta cu funcţie constitutivă denumită şi HIF1beta sau ARNT

Evenimentele decalnşate

a. Situaţia în care există destul oxigen

Factorii PHD sunt activi şi favorizează captarea HIFs de către un complex ubiquitin-ligază şi oferiţi spre degradare proteazomului celular.

FIH hidroxilează un rest asparaginic in HIF1alfa prin care se blochează legarea HIF de coactivatorul transcripţional p300.

Ambele procesea au ca rezultat oprirea transcripţiei genelor care sunt induse, în mod obişnuit, de hipoxie.

b. Deprivarea de oxigen

În această situaţie atât moleculele de tip PHD cât şi cele FIH sunt inactivate. Ca urmare, HIF1alfa este stabilizat sau activat şi heterodimerizează cu HIF1beta (ARNT) şi are loc inducerea transcripţiei genelor care au ca răspuns adaptarea funcţiei celulelor la condiţii de ischemie, hipoxie şi inflamaţie.

  • – toleranţă la hipoxie
  • – hibernare (miocard)
  • – precondiţionare ischemică
  • – inflamaţie (arii hipoxice)

Ghiciţi autorul 2 Miercuri, Feb 11 2009 

Am întrebat Savantul şi-am întrebat şi Sfîntul,

Sperînd c-au să mă-nveţe suprema-nţelepciune.

Şi, după-atîta rîvnă, atît se poate spune :

Că am venit ca apa şi-o să plecăm ca vîntul.

Ghiciţi autorul 1 Miercuri, Feb 11 2009 

Ivirea mea n-aduse nici un adaos lumii,

Iar moartea n-o să-i scadă rotundul şi splendoarea.

Şi nimeni nu-i să-mi spună ascunsul tîlc al spumii:

Ce rost avu sosirea ? Şi-acum, ce sens plecarea ?

Serghei Esenin Miercuri, Feb 11 2009 

….

Ci-n Iapatev-tîrg

Treaba s-antîmplat

Şi pe cîmd era

Petru împărat.

Un diac rosti

Vorbe cu nerost

„Azi, la noi copii,

Este ţar, un prost.

Prost de nas să-l duci,

Strînge-n palme muci.

Petrogradul lui

Tîrg nemţesc şi şui.

Treburi neavînd,

Pare-se, ncicum,

Rusia a prins

S-o nemţească-acum.

De mustăţi şi bărbi

El pe cneji i-a tuns.

Plîngem… pe ce mîini

Rusie,-ai ajuns !?

Cum n-am blestema

Soarta noastră, ruşi

Bate el c-un par

Pe cei nesupuşi”.

….

Un articol care trebuie citit de fiecare medic din R Luni, Feb 9 2009 

http://sebastian-corn.tapirul.net/370/scrisoare-deschisa-ministrului-sanatatii-un-autodafe/