Comunicare interbacteriana Duminică, Mai 31 2009 

Cel mai spectaculos aici si neasteptat mod de comunicare.

Nu atit ca modalitate de realizare, dar intre cine si cine si cat de variat!

De fapt, era de asteptat. Organismele unicelulare sint cele mai vechi forme de viata de pe pamint. In acesti ani, se estimeaza ca primele forme de viata unicelulara ar data cam din primii 0,5 miliarde de ani ai vietii pamintului. Banuiesc ca toata lume stie estimarea actuala pentru virsta pamintului ( intre 5,5 si 6,5 miliarde de ani). era, deci, imposibil ca acestea sa nu aiba bine pus la punct un sistem destul de avansat si extrem de robust de comunicare. Comunicare intre membrii aceluiasi grup, aceleiasi specii, grupuri diferite, specii diferite… Evaluare a resurselor lor de viata … si multe altele…

Tin minte ca o problema de acest gen m-a preocupat, fugitiv, prin clasa a 5-6-a cind ma intrebam ce se mai poate descoperi pe lumea asta, daca se stiu mai toate. Manualul de la vremea aceea de biologie lasa aceasta impresie.

Anunțuri

Mitocondria si UCPs Duminică, Mai 31 2009 

Postarea de mai jos, modificata.

Niste informatii foarte detaliate despre UCP si fiziopatologia SNC aici si aici.

Mitocondria si UCPs Sâmbătă, Mai 30 2009 

http://www.nature.com/jcbfm/journal/v29/n6/fig_tab/jcbfm20094f1.html#figure-title

http://www.nature.com/jcbfm/journal/v29/n6/fig_tab/jcbfm20094f2.html#figure-title

Observaţie umană Joi, Mai 28 2009 

Polimorfismul CP12L la om (identificat la descendentţii africani rezidenţi în SUA) conferă acestora o rezistenţă scăzută la sepsis, declanşarea unei recţii proinflamtorii neadecvate şi progresia rapidă către imunoparalizie.

Atenţie, deci, la culoare pielii !!!!

La noi, populaţia hipercroma locală, am impresia că manifestă aceeaşi modalitate de comportament la agresiunea microorganismelor.

Imi amintesc un ins cam la 55 de ani, de etnie „gipsy” cu o amgdalită unilaterală care a evoluat rapid spre sepsis grav, şoc septic şi… exitus. 1995 Bucarest.

Apoptoza (din nou) 2 Joi, Mai 28 2009 

Cele două căi ale apoptozei (extrinsecă a caspazei 8 şi intrinsecă a caspazei 9) converg pe caspaza 3 (CP3).

Succesiunea de evenimente ulterioară este comună. Ea  constă în :

  • – Degradarea ADN
  • – Degradarea citoscheletului şi declanşarea fenomenului de „zeiosis”
  • – Externalizarea fosfatidilserinelor care reprezintă procesul de marcare  a celulei pentru declanşarea acţiunii macrofagelor

Unii mai descriu şi o a treia cale, calea reticulului endoplasmic sau calea indusă de stress. Este ultima identificată (Oyadamati 2004) şi implică activarea  caspazei 12 de către ionul de calciu şi stressul oxidativ.

Caspaze (CP)

  • La om au fost descrise 14.
  • În centrul lor activ există cisteină .
  • Ele clivează substratul după aspartat.

Calea extrinsecă cea mai larg răspîndită la om este calea Fas.

Fas este numit şi CD95, el este un receptor de moarte celulară (death receptor).

Aparţine superfemiliei receptorilor membranari de tip TNF.

Se găseşte pe:

1. Celule imune

  • – timocite
  • – limfocitele B activate
  • – limfocitele T
  • – Mo, Mfg
  • – Neutrofile

2. Celule neimune

  • – ficat
  • – plămîn
  • – cord

Fas exista pe anumite subseturi de limfocite.  De Fas se leagă Fas L (ligandul Fas). Se declanşează calea extrisecă care are ca urmare activarea cascadei caspazelor cu

  • – degradarea ADN
  • – digestia citoscheletului cu exocitoza fragmentelor rezultate (zeiosis)
  • – activarea scramblasei care externalizează fosfatidilserinele

Calea Fas este crucială pentru activarea apoptozei limfocitare. În sepsis este demonstrată apoptoză limfocitară masivă după primele 24 de ore de evoluţie.

Calea intrinsecă sau mitocondrială este activată de:

  • – 1. Lipsa unor factori de creştere ca : IL2, IL4, GM-CSF
  • – 2. Citokine exogene ca : IL1, IL6
  • – 3. Stresori exogeni ca : steriozi, ROS, RNS

Efectorul este citocromul C care părăseşte mitocondria prin mitochondrial permeability transition pore complex şi activează cascada caspazelor.

Strategii terpaeutice bazate pe informaţiile anterioare.

EXPERIMENTAL PE ANIMALE

A. Blocarea cascadei caspazelor

1. Inhibitor caspazici cu spectru larg

– z VAD-fmk

S-a dovedit benefic în experimetele pe animale. La doze mari este toxic general.

2. Inhibitori caspazici cu spectru îngust

– M-971 pentru CP3

– z DEVD-fmk pentru CP3 şi CP7

– Ac YVAD -cmk pentru CP1

3. Inhibitor caspazic cu spectru larg, netoxic la doze mari

– Q-VD.Oph

B. Inginerie genetică

Animale deficitare în

– CP3

– CP 11

– CP 12

CLINICA UMANĂ

Ceea ce se potriveşte la animale pare să nu se potrivească la om.

Şi la om, sepsisul grav este însoţit de apoptoză masivă a sistemului imun DAR şi a altor sisteme celulare. Inhibarea cascadei caspazelor NU s-a arătat benefică la om.

În afară de declanşarea apoptozei, cascada caspazelor mai are şi alte funcţii cruciale

  • – activarea limfocitelor
  • – proliferearea limfocitară
  • – modularea imunităţii protective

Există date care sugerează că inhibarea cascadei caspazelor poate induce şoc hipercaut mediat TNF.

Este necesar că modularea cascadei caspazelor să se realizeze adecvat cu etapizarea în timp a evoluţiei  sepsisului.

Cea mai promiţătoare pare să fie CP12.

Spre deosebire de animale, la om inhibarea proteazelor pare să diminueze apoptoza limfocitară prin prevenirea formării porului mitocondrial şi prevenirea ulterioară a pierderii potenţialului de membrană mitocondrial.

după  Weber, S.  et all, YICEM 2009

Licu evolutie, 2 Duminică, Mai 24 2009 

A noua zi dupa a doua operatie. A 19 zi dupa prima. A reusit sa manince a opta ceva. A noua iar a varsat, dimineata, bilios. In cursul zilei s-a resuturat partial plaga care era dehiscanta xifo-ombilical. Pe urma  a mai baut ceva ceai.

Din nefericire, 23 000 leucocite cu predominenta neutofilica. Fara febra, cu stare generala acceptabila.

Sa vedem viitorul.

Asa cum copilul NU este un adult mic si necesita pediatru (un ins extrem de inteligent, dupa ’89 a hotarit altfel si a desfiintat facultatea de pediatrie) nici batrinul NU este un adult normal. Are atitea particularitati depsre care nu ne prvine nimeni. Mai ales dupa 80 de ani…

Plaga abdominala a lui Licu NU vrea sa cicatrizeze…

Apoptoză (din nou) Sâmbătă, Mai 23 2009 

după  Weber, S.  et all, YICEM 2009

Apoptoza este un mecanism care consumă energie.

Apoptoza în etapa intrauterină

Este crucială în remodelarea intrauterină. Menţionăm următoarele evenimente :

  • – rezorbţia membranei interdigitalice
  • – rezorbţia a 50% din neuronii excedentari
  • – rezorbţia fibroblastelor interestiţiului pulmonar după alveolizare

Corpul adultului uman conţine  10 14 celule. Toate celulele corpului uman au posibilitatea de a-şi declanşa propria apoptoză.  În fiecare zi se pierd 60 x 10 9 şi se generează un număr egal. Ca urmare, se ajunge la un echilibru. În timp, acest echilibru se poate rupe într-un sens sau în altul.  Cîştigul ponderal este urmat de creşterea numărului de lipocite. Slăbirea duce numai la depletizarea lor nu şi la dispariţia lor. De aceea, după un episod de cîştig ponderal este atît de greu să se revină la greutatea anterioară dar, mai ales la menţinerea respectivei greutăţi o dată atinse.

Apoptoza în etapa extrauterină

  • – eliminarea celulelor suferinde şi nefuncţionale
  • – rol primordial în cancerogeneză, cînd celulele mutante sînt suprimate normal, prin apoptoză. În condiţii patologice, procesul apoptotic este dereglat, celulele mutante nu mai sînt eliminate şi se ajunge la proliferarea malignă.

Etapele succesive ale apoptozei

  • – reducerea numai a  volumului celular,  organitele celulare şi metabolismul celular rămînînd neafectate
  • – ratatinarea nucleului
  • – condensarea cromatinei (pyknosis)
  • – fragmentarea ADN
  • – formarea de fragmente nucleare (corpii apoptotici)
  • zeiosis (dynamic plasma membrane blebbing)
  • – expunerea de fosfatidilserine pe versantul extern al membranei celulare. Procesul este important şi precoce. În acest  fel, celula este recunoscută de către macrofage.

Factori declanşatori ai apoptozei

  • – steroizii
  • – citokinele

– IL-1

– Il-6

– Fas L

  • – HSPs
  • – ROS
  • – RNS
  • – Fas L- expressing cytotoxic T lymphocytes


ROS 2 Sâmbătă, Mai 23 2009 

În  mitocondrie, ionul superoxid  (O2.- )  este generat  la nivelul complexelor enzimatice I şi III.

Situaţii particulare care duc la creşterea aici a producţiei de ion superoxid

  • – hiperglicemia
  • – hipoxia
  • – fenomenul ischemie / reperfuzie
  • – citokinele proinflamatorii (TNF-ul alfa)

El este preluat de ciclul Haber-Weiss şi reacţia Fenton.

Ciclul Haber-Weiss

H2O2+O2.- = 2H2O. + O2

Reacţia Fenton

H2O2 + Fe++ = 2H2O. + Fe+++

Condiţii favorizante creşterii producţiei de ROS  şi RNS la nivelul celulei endoteliale (CE)

  • – ruperea echilibrului citokine proinflmatorii/citokine antiinflamatorii
  • – prezetenţa de leucocite activate
  • – stress tensional oscilations
  • – hipoxia
  • – reperfuzia

Sursele endoteliale de ion superoxid

  • – mitocondria
  • – sistemul purin / xantinoxidază
  • – decuplarea NOS
  • – enzimele citocromului P 450
  • – sistemul NADPH oxidazei
  • – lipoxigenaza

Licu. Evoluţie Joi, Mai 21 2009 

Colectomie de transvers. Evoluţie bună 7 zile, dar fără reluare de tranzit intestinal. A şaptea zi începe să verse (1 500-2000) conţinut biliar. A 10-a zi se agravează profund (confuz, agitaţie extremă, polipnee importantă: 30 resp pe minut).

Ce s-a întâmplat în ziua a 7-a şi în ziua 10-a ?

Ce e de făcut atît în ziua a 7-a cît şi în ziua a 10-a ?

Licu. Test Luni, Mai 18 2009 

85 de ani.

Din octombrie 2008 onoratul medic de familie a depistat anemie (prin programul de analize obligatorii atât de laudat de economistul Nicolăescu). Bănuind domniia sa (MF) anemie feriprivă s-a pus a-i da preparate de fier per os.

Anemia nu s-a corectat. Onoratul MF-ist continuă cu acelaşi tratament. Pînă în aprilie 2009 (dacă numărăm se fac 6 luni) cînd, Licu, cade din picioare. Se chamă Salvarea care dă bilet de trimitere pentru internare.

Întrebări:

  • La ce secţie ar fi trebuit să fie orientat Licu ?
  • Ce diagnostic este cel mai probabil ?

Disfuncţia imună în sepsis 3 Joi, Mai 14 2009 

După Giamarellos-Bourbouilis EJ  şi Venet F , YICEM 2009

Disfuncţia limfocitară

Limfocitele T joacă un rol crucial atît în imunitatea innăscută cît lşi în cea dobîndită.  Ele sînt disfuncţionale în sepsis.

Testarea funcţionalităţii limfocitelor T

  • 1. – Anergia cutanată la administrarea de antigeni sau agenţi nespecifici
  • – antigeni : tuberculina, toxina tetanică
  • – agenţi nespecifici: fitohemaglutinina, concavalina A, anticorpi anti CD 3 şi anti CD 28.

Severiatatea diminuarii răspunsului corelază cu:

  • – outcome
  • – creşterea apariţiei complicaţiilor infecţioase
  • – creşterea frecvenţei şi severităţii MSOF

MSOF =Multiple system organ failure

  • 2. – Testul in vitro de prolifereare Mo şi Lf

– durează 2-3+5-7 zile

– nu este util pentru deciziile terapeutice

  • 3. – Expresia markerilor pe suprafaţe celulară

Receptori co-represori supraexprimaţi  : PD-1, CTLA4, CD 47

Receptori co-activatori subexprimaţi : CD 28, CD3

Nu există date suficient de ample cae să permită extrapolarea în clinică a acestor informaţii.

Paralel cu disfuncţiile enumerate mai sus s-a pus în evidenţă modificarea ponderii deiferitelor subpopulaţii de limfocite. Dintre acestea este de menţionat creşterea reărezentării grupei Treg cu variantele CD4 plus şi CD25plus.

Treg = regulatory T lymphocytes

Mecanisme responsabile pentru disfuncţia limfocitară

  • – apoptoza LfT în splină, sînge, ţesut limfatic intestinal
  • – down reglarea genelor BCL-2 (antiapoptotice)
  • – alterarea raporturilor Bax/Bcl-xl şi Bax/Bcl-2

Restabilirea funcţiei limfocitare şi strategii terapeutice de viitor

  • -Il-7 este o citokină esenţială pentru dezvoltarea limfocitară. A fost utilizată în terapia cancereleor şi a HIV.
  • – Manipilarea antiGITR agonistic antibodies (GITR glucocorticoid induced TNF receptor)
  • – Blocarea apoptozei prin inhibitori de caspaze, supraexprimarea Bcl-2, inhibareasemnalizării Fas/FasL


Disfuncţia imună în sepsis 2 Joi, Mai 14 2009 

După Giamarellos-Bourbouilis EJ  şi Venet F , YICEM 2009

Disfuncţia monocitară

Specific pentru monocitele (Mo) pacienţilor septici este:

– incapacitatea de a dezvolta o reacţie proinflamatorie adecvată faţă de o a doua agresiune bacteriană

– alterare capacităţii de prezentare a antigenului care are ca urmare reducerea exprimării proteinelor MHC de clasă II pe suprafaţa lor.

MHC = major histocompatibility

Testarea funcţiei monocitelor (Mo)

  • 1. Răspunsul la stimularea TLR

– Mo recoltate de la pacienţi sînt stimulate cu LPZ.

S-a constatat reducerea eliberării de mediatori proinflamatori (TNFalfa, IL 1alfa, IL 6, IL 12) şi menţinerea sau creşterea eliberării de mediatori antiinflamatori (IL 1 receptor agonist, IL 10).

S-a pus în evidenţă faptul că Mo stimulate şi-au modificat răspunsul biologic.

-Mo pacienţilor au mai fost stimulate şi cu alţi agonişti de TLR

  • 2. Expresia markerilor de suprafaţă celulară

HLA-DR:  expresia lor este redusă la Mo septice

HLA -DR = human leukocyte antigen DR

Gradul de reducere a expresiei corelează bine şi pozitiv cu evoluţia pacientului.

Mecanisme responsabile pentru disfuncţia Mo

  • – creşterea IL10
  • – creşterea raportului IL 10/TNFalfa
  • – apoptoza celulară

Strategii terapeutice implicînd corectarea funcţiei Mo

  • – GM-CSF

GM-CSF = granulocyte macrophage colony stimulating factor

  • – G-GSF

G-CSF = granulocytecolony stimulating factor

  • – IFNgamma

IFNgamma =interferon gamma

  • – AS 101

Există studii promiţătoare cu toate aceste molecule

Disfuncţia imună în sepsis 1 Joi, Mai 14 2009 

După Giamarellos-Bourbouilis EJ  şi Venet F , YICEM 2009

O definiţie a sindromului „Sepsis

Entitate complexă generată de o reacţie inflamatorie complexă (concomitent proinflamatorie şi antiinflamatorie ) care este declanşată la gazdă de elemente  ale germenilor patogeni prin stimularea ambelor componente ( înnăscută şi dobîndită) ale sistemului imun.

Terapiile ultimilor 20 de ani bazate pe ipoteza răspunsului inflamator hiperergic în sepsis şi şocul septic, NU au fost urmate de îmbunătăţirea evoluţiei pacienţilor. Mortalitatea se menţine 20% pentru sepsis şi, circa 50% pentru şocul septic.

Cauze

  1. Pacienţii septici NU sînt un grup omogen. Există o multitudine de cauze care declanşează o multitudine de căi metabolice şi fiziopatologice.
  2. Pesupunerea că mecanismele imune proinflamatorii sînt responsabile de evoluţia proastă a pacienţilor s-a dovedit incorectă.

Există o stadializare în timp a răspunsului imun cu însumarea celor două componente pro- şi antiinflamatorii care se desfăşoară concomitent. În funcţie de care dintre cele două este preponderentă se identifică

  • Iniţial (primele 24 de ore) predomină reacţia proinflamatorie.

Reacţia este îndreptată împotriva germenilor patogeni.

La nivelul macro-organismului este responsabilă de : disfuncţiile de organ (alături de apoptoză) şi hipoperfuzie tisulară.

Reacţia proinflamatorie poate ucide pacientul în primele 24 de ore. Acestei etape iniţiale (mai ales tulburărilor cardiovasculare) se adresează protocolul de resuscitare Rivers atît de contestat la Buxelles în acest martie.

  • Ulterior predomină reacţia antiinflamatorie

Rolul fiziologic al acesteia este de a limita acţiunea reacţiei proinflamatorii la nivelul macroorganismului.

Dacă cele două reacţii nu evoluează adecvat în timp, cea care predomină ulterior, este reacţia antiinflamatorie care are efecte dezastruoase prntru macro-organism.

Reacţia antiinflamatorie este responsabilă de decesul pacientului care a supravieţuit primei etape … prin

  • – reacţie hipoergică sau absentă (imunoparalizie) faţă de germenele iniţial
  • – reacţie hipoergică sau absentă (imunoparalizie) faţă de germenii de suprainfecţie ulterioară

Sistemul oxidant şi sistemele antioxidante Vineri, Mai 8 2009 

Sistemul oxidant

1. ROS (reactive oxygen species)

  • O2.- = ionul superoxid
  • H2O2 = peroxidul de hidrogen
  • HO.= radicalul hidroxil

2. RNS (reactive nitrogen species)

  • ONOO.= ionul peroxinitrit

Sistemele antioxidante

1. neenzimatice

  • – acidul uric
  • – acidul ascorbic (vitamina C)
  • – tocoferolul alfa (vitamina E)
  • – glutationul (GSH) (predominant în celula endotelială)

2. enzimatice

  • – superoxidismutaza (SOD)
  • – catalaza
  • – sistemul tioredoxinic
  • – glutationoxidaza
  • – hemoxigenaza

Surse ROS

  • – mitocondria
  • – activarea sistemului  purin/xantin oxidază
  • – activarea sistemului NADPH oxidază

Sursele endoteliale de ion superoxid

  • – mitocondrie
  • – sistemul purin / xantinoxidază
  • – decuplarea NOS
  • – enzimele citocromului P450
  • – sitemul NADPH oxidazei
  • – lipoxigenaza

Funcţii fiziologice ROS

  • – participă la unele  căi de semnalizare intracelulară
  • – expresie de gene
  • – proliferarea celulară
  • – modularea metabolismului energetic
  • – controlul biogenezei mitocondriale
  • – reglarea procesului transcripţional
  • – alte evnimente celulare care implică menţinerea homeostaziei

Rol fiziopatlogic ROS

  • – alterarea funcţiei mitocondriale
  • – alterearea viabilităţii celulare prin : alterarea structurii ADN, alterarea structurii L, P şi alterarea proliferării celulare.
  • – expresie de UCPs
  • – alterarea potenţialului normal de membrană al mitocondriei

În condiţii hipoxice, ROS în cantitate moderată cresc eficienţa  utilizării oxigenului disponibil.

Monooxidul de carbon (CO) în clinică Vineri, Mai 8 2009 

Stări clinice cu CO crescut

  • – astmul bronşic
  • – BPOC
  • – bronşiectazii
  • – silicoză
  • – fibroza pulmonară idiopatică
  • – pneumonia acută
  • – fibroza bronhopulmonară
  • – displazia bronhopulmonară
  • critically ill patients de origine medicală, chirugicală, politraumă
  • – procesul inflamtor
  • – sepsis
  • – MSOF, MODS

La critically ill patients, nivelele sanguine de CO corelează bine cu „outcome”.

Avîndu-se  în vedere multitudinea de situaţii clinice implicate şi posibilitatea ca nivele plasmatice de CO să fie un predictor de evoluţie al pacienţilor, a fost pus la punct un sistem de monitorizare la patul bolnavului al respectivului gaz …

„Un duel” la Sala Atelier al Teatrului Naţional Joi, Mai 7 2009 

Cultura Românească nu este snoabă.

Am constat cu plăcere în ultimile două săptămîni.

Mai întîi, la Operă s-a montat „Evgheni Oneghin” o extraordinară operă a lui Ciakovski premieră din toamna aceasta. Apoi, tot la Operă, o nouă versiune a „Lacului lebedelor”. La ambele s-a aplaudat, ovaţionat şi tot tacîmul. Pentru tot, muzică, dans, costume, scenografie, regie, culoare, lumini…

Şi, iată, „Un duel” după o nuvelă de Cehov, la sala Atelier a Teatrului Naţional.

Spectacole care merită văzute şi apreciate pentru

  • – profesionalismul celor care le-au realizat
  • – complexitatea mesajelor transmise
  • – sentimentul de bucurie omenească normală în faţa unor oameni normali
  • – coerenţa sistemului de valori  pe care-l reprezintă

Ţesutul endotelial Marți, Mai 5 2009 

Sub numele de celule endoteliale (CE) sînt cunoscute celulele de tip epitelial care tapetează spre interior vasele sanguine.

Recent, se acreditează noţiunea de ţesut endotelial, din următoarele motive

  • – număr mare :  la om, numărul lor este de circa 10 la puterea 13 (10 000 000 000 000 ),  adică 10 000 de miliarde
  • – suprafaţă mare : tot la om acoperă o suprafaţă de 4 000-7000 metri pătraţi.
  • –  rolul activ pe care-l are  în economia complexă a organismului.

Funcţiile fiziologice ale ţesutuţui endotelial:

1. – controlul tonusului vascular

  • – vasodilataţie : NO, prostacicline
  • – vasoconstricţie : endoteline

2.- menţinerea echilibrului fluidocoagulant şi prevenirea apariţiei trombilor

3. – controlul schimburilor între vas şi ţesut pentru moleculele de toate dimensiunile şi pentru apă sau funcţia de barieră

4.- controlul echilibrului dintre mediatorii pro- şi antiinflamatori

Aşa cum am menţionat la un alt post, pe versantul vascular al celulelor endoteliale se află fixat un strat de glicoproteine încărcate negativ, strat denumit glicocalix. Stratul respectiv are o grosime de cîţiva microni volum de cîţiva litri şi este necesar integrităţii funcţionale a endoteliului vascular. Alterarea din motive oarecare a glicocalixului este urmată de demascarea şi activarea unei serii întregi de receptori existenţi la nivelul CE. Demascarea respectivilor receptori, dar şi discontinuitatea în sine glicocalixului sînt reponsabile de pierderea funcţiei de barieră a endoteliului.

Etapele tehnicii de identificare Proteomcs Vineri, Mai 1 2009 

tehnica-proteomics

Interrelaţia organismului cu germenii patogeni 2. Receptorii PRR. Vineri, Mai 1 2009 

Este partea a doua de la Interrelatia organismului cu germenii patogeni 1
PRRs = pathogen recognition receptors

Din această clasă de receptori, cei mai cunoscuţi sînt TLR (toll-like receptors), receptorii NOD(1 şi 2) şi receptorii NALP3

A Receptorii TLR

Ei reprezintă prima staţie care detectează invazia germenilor şi declanşează activarea răspunsului imun înnăscut.

Variante : În număr de 13 identificate pănă acum.

  • Unele dintre variante se găsesc numai la animale, altele numai la om, unele şi la animale şi la om.
  • La om au fost identificate 10 variante.

Liganzi

  • – LPZ
  • – produşi bacterieni
  • – produşi virali (de la grupele adeno ai arenoviruşi)
  • – produşi fungici
  • – produşi ai protozoarelor

Structură:

  • –  single spanning transmembranar protein
  • – un domeniu extracelular
  • – un domeniun intracelular cunoscut sub numele de TIR (Toll/interleukine 1 receptor/resistence)

Localizare pe aparatul celular al imunităţii

  • – membrana celulară
  • – membranele lizozomale / endozomale

Fiecare germene exprimă pe suprafaţa sa  multiple molecule tip PAMP şi activează, de obicei, mai mulţi receptori TRL.

Două exemple

1. E. Coli

  • – LPZ : TRL4
  • – peptidoglicani: TLR2, TRL1
  • – lipoproteine :TLR2
  • – flagelina : TLR5
  • – CpG DNA : TLR9

2. Candidda albicans

  • – reziduuri manosil N-linkate  : receptorul pt. manani
  • – reziduuri manosil O-linkate: TLR4
  • – beta glucani : complexul dectin/TLR2

Alte exemple

  • – HSP : TRL 4
  • – ARN viral cu dublu lanţ : TLR3
  • -ARN viral cu lanţ unic : TLR7

După receptorii TLR urmează un lanţ relativ simplu de semnalizare care numără numai 4 proteine de tip adaptor (noţiune introdusă deja în postările despre apoptoză)

  • – 1. MyD88 = myeloid differentiation primary response protein 88. Proteina este recrutată imediat după stimularea receptorului TRL. Ea induce eliberearea de NF kB care va stimula transcrierea unei multitudini de gene inflamatorii.
  • – 2. TIRAP = TIR domain containing adaptor protein. Este necesar pentru semnalizarea My88 dependentă de TRL2 şi TRL4.
  • -3. TRIF = TIR domain containing protein inducing IFN gamma.  Este necesar pentru semnalizarea prin TLR2 şi TLR4 independentă de My D88.
  • – 4.TRAM = TRIF releated adaptor molecule. Este necesar pentru semnalizarea My D88 independentă/TRIF dependentă.

Urmează o cascadă complexă care duce la anihilarea germenelui prin răspuns celular inflamator bine controlat şi evitarea unui răspuns inflamator periculos de vecinătate.

Răspunsul dezechilibrat în plus sau minus este defavorabil organismului.

Clasa de receptori TLR permite recunoaşterea germenilor la nivelul membranelor celulare.

B. Receptorii citoplasmatici din familia PRRs

Permit recunoaşterea germenilor intracitozolici

NOD1 şi NOD 2 = Nucleotide binding oligodimerisation proteins

  • – detectează peptidoglicanii din citozol

NALP-3 inflamasome Este o structură care conţine caspaza 1. Caspaza 1 este activată de bacterii. Ea este reponsabilă de iniţierea secreţiei a trei membri ai familiei IL 1 (IL1 beta, IL 18, IL3)

Există studii care sugerează că blocarea activării TLR4 este benefică în evoluţia sepsisului.

Sînt deja în studiu mai multe molecule din această calasă.

  • – E5564
  • – Eisai
  • – TAK-242
  • – Takeda

caile-intracel-tlr