MAD Zoelen

AU in IC and EM 2011, pg.3.

Organismele pluricelulare beneficiaza de un arsenal important de mecanisme destinate apararii si repararii leziunilor generate de agresiunea infectioasa si traumatismul fizic (distrugere tisulara).

Unul dintre acestea este declansarea reactiei inflamatorii dupa decelarea unor semnale chimice cu potential amenintator de viata de catre receptori adecvati. Semnalul este denumit “semnal de peericol” sau “danger semnal”.

Moleculele de tip “danger semnal ”sint clasificate in doua mari categorii in functie de originea lor: din afara organismului sau din interiorul acestuia respective PAMPs si DAMPs.

 

1. PAMPs = pathogen associated molecular patterns

Semnalizeaza agresiunea exogena

Provin din afara organismului

Sint molecule care au structura comuna intre ele si respectiva structura NU se regaseste printre structurile proprii organismului.

2. DAMPs = damage associated molecular patterns

Se mai numesc si alarmine

= endogenous innate danger molecules

Sint proteine cu structuri deferite care sint eliberate rapid de catre organismul gazdei in timpul agresiunii infectioase si a distrugerilor tisulare sterile.

PAMPs

Structura :

–         LPZ care apartin membranei eixterne a germenilor G (-)

–         Peptidoglicani care exista in aproape toate bacteriile

–         Acidul lipotecoic care se gaseste in mai toate bacteriile G (+)

–         AND bacterian

–         AND/ARN viral

–         Mananii din celulele drojdiilor

Aceste semnale sint recunoscute de catre celulele organismului pluricelular prin intermediul unor receptori denumiti PRRs (pattern recognition receptors) mai vechile noastre cunostinte:

–         TLRs (tolle-like receptors)

–         NLRs (node like receptors)

Cele doua clase de receptori activeaza cail de semnalizare intracelulara care duc la activarea NF-kB si au ca urmare producerea de TNF. Urmeaza declansarea reactiei inflamatorii.

DAMPs

Structura

–         HMGB1 = high mobility group box 1

–         Proteinele S100 (S100A8/A9, S100A12)

–         IL : IL1alfa

–         HSP

–         Nucelozomi

Ele sint secretate active sau  pasiv de catre celulele necrotice dar nu si de catre cele apoptotice.

Ele pot fi detectate de TLRs si NLRs dar si de RAGE (vezi mai jos).

Declanseaza prin cai de semnalizare insufficient cunoscute activarea factorului nuclear NF-kB.

Receptorul RAGE

–         Este diferit de TLR si NLR sau receptorul IL-1

–         Este multiligand, pare a fi destinat mai degraba moleculelor DAMPs dar poate recunoaste si PAMPs

–         Recunoaste mai degraba structurile spatiale decit pe cele chimice

–         Are un fragment extracelular V-C-C’, unul transmembranar si unul intracelular (coada sau “tail”)

Liganzi pentru RAGE in bolile infectioase

–         HMGB1 = high mobility group box 1

O proteina nehistonica care se leaga de AND. Serveste drept componenta structurala care faciliteaza asamblarea complexului nucleoproteinelor nucleare. Extracelular funcioneaza ca o citokina.

Eliberarea poate fi activa sau pasiva.

Eliberarea activa se realizeaza din celule ca: miocite, Mfg, CE, erirtocite, pituicite, celulele dendritice, si cele natural killer.

Mediatia acestei eliberari este realizata de stimuli inflamatori indusi de PAMPs.

– Eliberarea pasiva se realizeaza numai in timpul necrozelor celulare. Moartea celulara apoptotica NU elibereaza HMGB1.

Metodele de dozare din prezent nu pot face deosdebire intre originele exogena sau endogena a moleculei.

Secretia de HMGB1 este un eveniment tardiv in sepsis si contribuie substantial la evolutia proasta a bolnavului.

HMGB1 actioneaza direct prin legarea de TLR4 dar si indirect prin atasarea de DAMPs si alte molecule agoniste.

–         Proteina S100A12  = MRP6 (myeloid releated proteine) = EN-RAGE = o proteina care leaga Ca.

Se gaseste in citoplasma neutrofilelor unde reprezinta 5% din totalitatea proteinelor, dar si in cea a Mo, si Lf.

Se leaga de RAGE.

Expresia ei este mare in:

o       boli inflamatorii

o       ateroscleroza

o       poliartrita reumatorida

o       boala Crohn

o       boala Kowaski

o       fibroza cistica

o       ALI

–         Integrinele beta 2

Recrutarea leucocitelor in focarul infectios este un process important pentru apararea gazdei. RAGE are un rol mare in migrarea celulara.

1.RAGE ca “counter receptor” pentru integrine lanivelul leucocitelor. RAGE a fost identificat ca un partener de legare pentru integrina beta 2, Mac-1 si p150.

2. RAGE participa la recrutarea de L mediata de integrine

Modul in care RAGE activeaza caile de semnalizare intracelulara care duc la activarea factorului NF-kB, este in  mare necunoscut.

Observatii:

–         Fragmentul intracellular (coada, “tail”) este necesar pentru declansarea cascadei intracelulare.

–         Este posibil ca RAGE sa actioneze prin intermediul unui adapter necunoscut, inca

–         Este posibil ca RAGE sa actioneze prin intermediul TIR (Toll/IL-1 receptor)

sRAGE =  soluble RAGE

Contine numai fragmentul extracelular V-C-C’

Pare implicat in procesul inflamator prin urmatoarele mecanisme:

–         [sRAGE] este crescut in boala inflamatorie si in ALI/ARDS

–         sRAGE se ataseaza  de liganzii normali ai RAGE si blocheaza activarea acestora din urma. Administrarea exogena de sRAGE  atenueaza raspunsul inflamator la modelele experimentale.

–         sRAGE  pare sa fie un marker ALI/ARDS

RAGE in infectie

In pneumonie

RAGE pare sa fie un constituent obisnuit al structurilor celulare de la nivelul membranelor bazale ale parenchimului pulmonar. Aici ei par sa aiba un rol important in mentinerea homeostaziei pulmonare normale.

In penumonii expresia RAGE pare sa fie crescuta atit la nivelul RAGE fix cit si la nivelul formei sale solubile (sRAGE).

HMGB1 a fist gasit crescut in BAL de la pacientii cu pneumonie.

In concluzie

RAGE pare sa joace un rol important in functionarea normala a organismului (plamin si intestine cel putin) dar si in rsapunsul acestuia la agresiunea infectioasa. Modalitatea de respuns este complexa si insuficient investigata in acest moment. Datele disponibile in litertaura internationala sint contradictorii. Mai sint necesare o serie de investigatii de profunzime pentru intelegerea mai buna a functionarii si semnificatiei clinice dar si a posibilitatilor terapeutice legate de RAGE.

Dar ci siguranta ca atunci cind precesele vor fi intelese suficient de bine, impactul acestor cunostinte asupra practicii medicale va fi imens. Este posibil ca eu sa nu mai apuc sa asist la evenimente.

Ars longa, vita braevis…
Din aceeasi serie RAGE in ARDS