C. Lehman

AU in IC and EM 2011

Sistemul endocanabinoid este un sistem complex de semnalizare  inca insuficient cunoscut, desi studiat de citeva zeci de ani.

Componente

  • –         1. receptorul canabinoid
  • –         2. liganzii receptorului canabinoid  = endocanabinoizii. Ei au structura lipidica
  • –         3. proteinele asociate

–         transportorii

–         enzime de biosinteza si degradare

Functie : reglarea homeostaziei organismului. Rolul lor pare sa fie crucial.

1. Receptorii canabinoizi

Apartin superfamiliei de receptori cuplati cu proteinele G.

Au fost clonati si studiati CB1R si CB2R

Alti receptori : canalul ionic TRPV1,GPR55; GPR18, PPARs

a. CB1R

Rreprezinta grupa cea mai frecventa la nivel central.

Cei localizati presinaptic in creier maduva spinarii si nervii periferici inhiba eliberarea mediatorilor la acest nivel. Cei de la nivelul creierului sint responsabili de efectul asupra psihicului. Pe ei actioneaza  liganzii exogeni cu efect psihotic.

Cei localizati postsinaptic  (creier, vase, tubul digestiv) regleaza procese legate de hTA, greata, alimentatie.

Ligandul sau specific este THC (delta 9 tetrahidrocanabinol) care este un fitocanabinoid.

b.CB2R

Localizarea sa cea mai frecventa este in afara SNC.

Este exprimat in celulele imune (Mfg, N, Lf) si cele ale sistemului homeopoetic dar si in unele dintre celulele SNC, celulele neparenchimatoase din ciroza hepatica, pancreasul endocrine, oase.

Ambii receptori au functii reglatorii:

  • –         dezvoltarea neuronala
  • –         procese de neuromodulare
  • –         functia enzimelor si metabolism
  • –         functa cardiovasculara inclusive in reglarea microcirculatiei

Alti  receptori non CB1 si nonCB2 prin care par sa actioneze

  • –         canalul ionic TRPV1 = canalul ionic transient receptor potential vaniloid 1
  • –         GPR55; GPR18
  • –         PPARs = peroxizome proliferator activator receptor

2. Liganzi

Sint de doua tipuri, in functie de origine

  1. endocanabinoizi: AEA = anadamida
  2. exocanabinoizi sau canabinoizi exogeni

–         fitocanabinoizi: THC

–         canabinoizi de sinteza

  1. Endocanabinoizi

-’] structuri endogene de tip arahidonat care se fixeaza pe receptorii CBR

–         AEA = anandamida

–         2-AG = 2-arahidinoiyl glycerol

Amindoi sint amide de acizi grasi (FAAs)

–         NADA = N-arahinoid dopamine

Producerea de AEA si 2-AG se face “la cerere” prin cai de sinteza multiple care includ NAPE- PLD  pentru AEA  si OEA, PEA, sn-1-specific diacylglycerol lipase pentru 2-AG.

NAPE-PLD =N-acylphsphatidylethanolamines

-hydrolysing phspholipase D

PEA = palitylethanolamide

OEA = oleoylethanolamide

-’’] structuri endogene de tip arahinoidat care nu se fixeaza pe CBR dar au efect biologic asemanator

Ei potenteaza activitatea AEA sau 2-AG prin inhibarea dergadarii acestore si au structura de FAAs.

Transportul pare legat de cholesterol. Metabolismul coleterolului este profound afectat in sepsis si starile critice. De aceea, este posibil ca si functionarea sitemului canabinnoid se fie afectata in aceste stari.

Degradarea liganzilor mentionati se realizeaza pe cai multiple

–         FAAH = fattu acide amide hydrolase

–         Lipaza nonglicerolica pentru AEA, mai ales

Receptorii CB1 si CB2 se cupleaza mai ales cu proteine G de tip i/0 care induc inhibarea sintezei de adenilciclaza. Ca urmare scade cantitatea de cAMP cu inhibarea proceselor celulare.Un alt efect al activarii  receptorilor in cauza este inhibarea activitatii unui numar mare de agenti  mitogeni celulari din familiila MAPK (mitogen activated proteinkinase).

Este specific acestor liganzi ca dupa cuplarea cu receptorul lor da activeze preferential una sau alta dintre caile de semnalizare intracelulara. Fenomenul se numeste “stimulus trafficking” sau “functional selectivity”

Controlul semnalizarii mediate de CBR este afectat de mai multi factori atit extracelulari cit si intacelulari.

Se stie ca semnalizarea mediate de CBR foloseste unele proteine G comune cu alti receptori :

  • –         receptori adrenergici
  • –         receptori pentru somatostatina
  • –         receptori opioizi
  • –         receptori pentru IGF

Semnalizarea este modulata de localizarea proteinelor G cu care se cupleaza receptorii canbinoizi la nicelul diferitelor compartimente membranare.

Procesele sint extreme de complexe insufficient intelese si nu au, inca, aplicabilitate directa in clinica.

Receptorii canabinoizi si sepsisul

Sitemul endocanabinoid este up-reglat in inflamatia locala si cea sistemica.

Ex. la pacinetii si animalele cu  soc septic s-au idnetificat nivele crescute local si sitemic de endocanbinoizi elberati din Mfg, celule dendritice, Tr. Si cellule parencnimatoase ca raspuns la stimulul inflamator si la stresul oxidativ.

Anunțuri