Ampreanta radar- RCS Marți, Aug 30 2011 

RCS este o notiune pe care o gasii recent la prietenii mei de la RomaniaMilitary . Si m-a intrigat. Ce-i aceea RCS. Ca este legat de radar, evident, din titlu. M-am dus pa Wiki si am aflata si va spun si voua.

Daca dati clik atit pe RCS cit si pe RomaniaMilitary, aflati mai multe. Military a avut ambitia sa puna o lista ca aceasta caracteristica la o serie lunga lunga de aparate de lupta de diferite natii si dimensiuni.

Foarte instructiv. Merita vizitat.

PS

Materialul pentru partea a patra cu ”Tinte terapeutice in IC” asteapta si asteapta. L-am scris pe laptop-ul de la slujba dar nu l-am adus acasa. Partea a cincea nu-i scrisa iar a sasea nici citita 🙂

Noi tinte terapeutice pentru tratamentul insuficientei cardiace -3- Joi, Aug 25 2011 

II Vasodilatatoarele

 

Sint indicate la starile cu presiune de umplere a VS crescuta (congestie cardiopulmonara) si TA nemodificata sau crescuta. Aceasta stare este cea mai frecventa cauza de ADHF

–          Nitrati (nitroglicerina, nitroprusiat)

–          Nesiritide

–          Unii inovasodilatatori : dobutamina, inhibitori de fosfodiesteraza (amrinone, milrinone, enoximone)

Cresterea presiunii de umplere duce la

–          punerea in tensiune a miocitelor

–          activare neurohormonala

–          cresterea ncesarului de oxygen miocardic

–          reducerea perfuziei miocardice ceea ce creste riscul de ischemie miocardica si in absenta. CAD.

In acest contxt vasodilatatoarele pot imbunatati temporar simptomatologia si hemodinamica concomitent cu nevoia de a se creste contractilitatea si, eventual, tahicardie.Din aceasta combinatie poare rezulta reducerea FSR si fluxului coronarian la nivel critic care sa fie urmate de suferinte secundare ale acestor organe.

Din aceasta cauza, folosirea sitematica a vasodilatatoarelor nu este obligatoriu sa se insoteasca de ameliorarea evolutiei ADHF ci, dimpotriva sa aiba ca urmare cresterea mortalitatii la pacientii cu CAD.

Exista citeva vasodilatatoare in studio care vor fi prezentate in continuare.

 

A. Peptizii natriuretici (1.ANP, ANF; 2. BNP, NPPB; 3. CNP )

ANP si BNP se cupleaza cu receptori specifici (PA, PB) care sint cuplati cu pGC ( particulate guanylcyclase) care creste nivelele celulare de cGMP . Urmare a acestei cresteri apar evnimentele

-vasodilataitie arteriolara si venoasa

–          natriureza

–          inhibitie neurohormonala

–          efect lusitropic

–          efect antifibrotic

–          efect antihipertrofic

Studiu cu NESIRITIDE la pacienti cu AADHF cu dispnee in repaus sau la efort minim

–          administrare iv

–          Neseritide = BNP uman recombinant

–          imbunatateste  starea clinica si hemodinamica

–          poate duce la disfunctie renalasi cresterea mortalitaii

Studiul ASCEND-HF ( faza III )  a constat ca Nesiritide nua dus decit la benficii modeste in ceea ce priveste dispneea si nu a agravat functia renala nici nu a redus numarul de decese la 30 de zile sau numarul de respitalizari prin IC.

Din acest motiv se considera ca viitorul Nesiritide-lui in tratamentul ADHF este sub semnul intrebarii.

 

Analogi de ANP

–          Anaritide

–          Carperidite

–          Urodilatin

Urodilatinul este ANP endogen cu orgine renala

–          regleaz excretia renala de Na si apa.

–          amelioreaza dispneea cardiaca

–          reduce nivelele plasmatice de NT-proBNP fara a genera hTA, exagerata

–          nu imbunatateste supravituirea sau functia renala

 

Peptide himerice

Peptide sintetice care combina benficiile peptizilor natiuretici cu reducerea ES defavorabile ale acestora.

1. CD-NP = o combinaite a doua molecule

Are:

  • un centru CNP reponsabil pentru
    • venodilatatie
    • antipoliferare
    • antifibroza
  • un fragment carboxyl-teminal de dendrosapis ancusticeps (o varianta de reptile) cu functie
    • ANP
    • BNP

Produce :

  • venodilatatie
  • natriureza
  • fara hTA excesiva si fara reducerea GFR

Este evaluat intr-un studiu de faza I.

2. CU-NP = o combinatie de doua molecule

Are :

  • un centru CNP
  • terminatiila emino si carboxyl ale urodilatinului

Efecte

  • vasodilatatie
  • natriureza
  • cresterea GRF
  • inhibarea hipertrifiei cardiomiocitelor prin inhibarea NA/H –exchanger 1 care duce la activarea calcineurinei

 

B. Inhibitori de vasopeptidaza

Inhiba simultan

–          neprilysin

–          enzima de conversie (ACE)

Efecte FP

–          potenteaza peptizii natriuretici si sitemele kininice

–          inhiba RAAS

Produc

–          reducerea rezistentei vasculare periferice

–          imbunatatirea fluxului sanguine local si balanta hidroelectrolitica

 

Omapatrilat

–          primul congener

–          nu s-a dovedit superior enlalaprilului

–          creste riscul de angioedem probabil prin inhibarea concomitenta a 3 metaloroteaze (ACE, aminopeptidaza P, neprilysin) care participala lizarea bradikininei

–          nu a fost aprobat pentru clinica umana

LCZ696

–          Fragmente din molecula de valsartan si AHU377

–          Inhiba neprilysin-ul

–          La HTA scade TA si activitatea plasmatica a reninei fara sa induca angioedem

–          Este obiectul unor studii de faza II/III

NCT 00887500 si NCT 01035255 sint in studio

 

C. Urocortinii

Peptizi din familia CRH-ului hipotalamic

UCN1, UCN2, UCN3

Toti se cupleaza cu receptorii lor cardiaci (CRH1, CRH2) care, la rindul lor sint cuplati cu proteine G

UNC2 si UNC3 se cupleaza cu CRH2 si activeaza calea kinazica denumita “reperfusion injury salvage”.

Ex. calea PI3K-AKT si calea ERK1/ERK2-MAPK

Produc efect inotrop + si lusitrop + prin calea PKA, caile de preluare a Ca in reticolul sarcolastic: L-type Ca mediated, SERCA2 (ATP2A2).

Produc inhibare neurohormonala, vasodilatatie, diureza.

Studiu cu UCN2 injectabil la pacienti cu CHF a dus la cresterea LVF, frecventei, TA.

UCN1 nu are efecte hemodinamice

UCN3 niu i se cunosc efectele la CHF.

 

D Activatorii solubili de guanilciclaza

 

Calea NosGC-cGMP (nitic oxid soluble guanil ciclase)

–          are rol important in reglarea tonusului musculaturii netede si proliferarea acesteia

–          este alterata in CHF ceea ce duce la scaderea NO paralel cu cresterea Fe3. Ca uramre a acestei asocieri in CHF exista vasodilatatie insuficienta.

Cinaciguat

–          activeaza sGC  in context oxidative iar prin aceasta induce vasodilatatie preferentiala in teritoriile cu stress oxidativ  si in starile oxidative globale cum este CHF

–          studiu pe ADHF cu cinaciguat. S-a vazut ca se imbunatateste hemodinamica fara alterarea GRF, fara instalarea tolerantei sau activare neurohormonala

–          ES – hTA la doze mari

  • Situatia este evaluate intr-un studio de faza II

 

E.Relaxin

Este un hormone peptidic “insulin-related”.

Regleaza si moduleaza modificarile hemodinamice si renale din timpul sarcinii.

–          activeaza eNOS mechanism prin care face vasodilatatie

–          activeaza MMPs (MMP2, MMP9) prin calea care implica RETB, avind, de asemnea, efect vasodilatator

–          creste contractilitatea cardiaca, GRF si fluxul plasmatic renal

–          are efect antifibrotic (prin implicarea pe care o are in metabolismul colagenului)

–          are efect antiinflamator prin inhibarea citokinelor proinflamatorii

–          are efect antiapoptotic

Studiu pilot pe ADHF, iv, 48 de ore

–          se amelioreaza dispneea si congestia

–          scade durata spitalizarii

–          scade numarul de decese CV-releated

–          scade numarul de respitalizari la 60 de zile

–          are  un profil de siguranta acceptabil

Studiu de faza II cu 30micrograme/kg si mai mult de 48 de ore, in desfasurare.

 

F. Adrenomodulina

Peptid de 52 aa care apartine suerfamiliei CGRP (calcitonine gene related peptide)

–          are efect vasodilatator, natriuretic, de modulare neurohormonala si antifibrotic

–          reprezinta un potential tratament pentru ADHF si sindromul anemiei cardio-renale

Studiu pilot pe ADHF in asociere cu ANP a evidentiat imbunatatirea hemodinamicii, a functiei renale, a raspunnsului hormonal si a stresului oxidative

Studiu de faza II pe ADHF severa, numai cu adrenomodulina care este in desfacurare

 

 

Gupa de singe si CNP-ul Marți, Aug 23 2011 

Grupa de singe NU este trecuta in CNP.

Noi tinte terapeutice pentru tratamentul insuficientei cardiace -2- Luni, Aug 22 2011 

I  Diureticele

Eficienta, siguranta, dozajul optim si durata optima a tratamentului sin INCA insuficent cunoscute.

Cind am citit am citit am ramas cu gura cascata. Diureticele, de toate felurile, sin folosite zilnic de sute de milioane de pacienti in cele mai variate moduri si dozari. SI asta de numai crei 50 de ani… 😆 Dar asa scrie articolul, pe cuvintul meu.

Efecte secundare

  • – hipotensiune
  • – hipovolemie
  • – dezordini hidroelectrolitice complexe
  • – disfunctie renala
  • – activare neurohormonala

Ca urmare s-a inregistrat cresterea duratei spitalizarii, a ratei de respitalizare si a mortalitatii… 😦

Inca sint necesare studii adecvate ale diureticelor de ansa.

Studiul DOSE-AHF arata ca nu exista diferente in evolutia clinica a AHF daca furosemidul se administreaza in bolus sau continuu, sau in doze mari sau doze mici… 😦

Dozele mari  realizeaza mai rapid

  • – abolirea dispneei
  • – cresterea diurezei
  • – scaderea in greutate
  • – exista o alterare tranzitorie a functiei renale fara agravarea evolutiei clinice la 60 de zile

De aici indicatia ca AHF sa fie tratata cu doze mari de diuretice paralel cu monitorizarea atenta a functiei renale.

Sindromul de anemie cardio-renala

Disfunctia renala se defineste prin  GRF mai mic de 60 ml/min si 1,73m

  • Ea apare la 20-30% dintre pacientii cu ICC.
  • Este factor de risc independent de crestere a spitalizarii si a mortalitatii.

Sindromul anemiei cardiorenale se explica prin

  • –  alterarea hemodinamicii (low cardiac output +/- cresterea presiunii venoase)
  • – activare neurohormonala
  • – inflamatie
  • – retantie hidrosalina
  • – disfunctie renala structurala

El este agravat de

  • – IEC
  • – blocanti ai receptorului de angiotensina (ARBs)
  • – doze mari de diuretice

Antagonistii receptorului adenozinic A1

Stimularea receptorului A1 produce vasocnsgtrictia arteriolei afrente si reduce FSR, creste reabsorbtia de Na in TCP. Se ajunge la disfunctie renala progresiva, acumulare de apa si sodiu fenomene care sint rezistente la diuretice.

La pacientii cu ADHF de tip diastolic si disfunctie renala  adminstrarea de antagonisti de RA1 amelioreaza dispneia, creste eliminarea de Na si previne alterarea mfunctiei renale cind se foloseste furosemid pe  durata lunga.

Studiul cu ROLOFYLLINA a sugerat ca se poate imbunatati evolutia CV.

Un alt studiu cu ROLOFYLLINA si TONAPOFYLLINA nu a mai regasit rezultatele de mai sus dar apus in veidenta efecte secundare ca : AVC si convulsii.

In concluzie, se ridica importante semne de intrebare legate de utilitatea antagonsitilor de RA1 in sindromul anemiei cardiovasculare. Exsita doua exceptii

– varianta cu antagonisti care nu trec BBB, deci nu apar efectele neurologice

– varianta cu antagonistii care se adreseaza selectiv miocardului

Corectarea anemiei

Anemia este frecventa in ICC : 15-55%

Se indica Fe si stimularea ertropoezei dupa diagosticare adecvata a statusului Fe.


Morti si raniti in razboaie – SUA Sâmbătă, Aug 20 2011 

In SUA mor anual prin accidente rutiere mai multi oameni decit au murit pe parcursul celui de-al doilea razboi mondial. (populatia SUA 1940 : 132.164.569)

De unde se deduce ca cel mai mare asasin din istorie este zeul automobil.

De aceea am pus graficul acesta, preluat de la prietenii de la Resboiu.

De la prima vedere frapeaza modificare importanta a proportiei dintre morti si raniti.  In cele doua razboaie, mortii erau sensibil egali cu ranitii. De la razboiul din Coreea proportia a inceput sa creasca in favoarea ranitilor, cam 1 deces la 3 raniti pentru ca in Irak sa ajunga la 1 la 8  iar in Afganistan 1 la 9-10. Banuiesc ca aceasta evolutie se poate explica prin dinamica importanta a posibilitatilor de reanimare.

Si inca o observatie: pierderile Romaniei in WWII s-au cifrat la 300 000 de morti si raniti (la o populatie de vreo 18 milioane… Oare cine a suferit mai mult ?)

MIG – 35 Vineri, Aug 19 2011 

O poza frumoasa

si un filmulet…

de la Romania Inedit.

Suhoi T-50 Joi, Aug 18 2011 

Zborul oficial de la Targul International MAKS-2011, 16-21 august.

La prietenii mei de la RomaniaMilitary si Resboiu veti gasi niste comentarii atit pertinente cit si simpatice.

Tot de la prietenii mei de mai sus, o ratare la decolare pe 21 august in plin tirg…

Imi pare rau.

Resboienii ne informeaza ca s-a nascut al cincilea Su T 50 PAK FA.
Su T 50 PAK FA - 5

si

Su T 50 PAK FA -5 2

Noi tinte terapeutice pentru tratamentul insuficientei cardiace Marți, Aug 9 2011 

Drug disovery iulie 2011

Cel mai impotant cocept si in acelas timp cel mai socant este ca fiziopatologia  insuficientei cardiaca nu este, inca, descifrata. Si asta provine de la faptul ca nu este vorba de o boala ci de un sindrom multietiologic ! Vechi terapii, cum este terapia cu diuretice,  nu sint sustinute de studii clinice consistente. Am citit de mai multe ori aceasta afirmatie. Furosemidul, folosit in sute milioane de cazuri in ultimii 30-40 de ani nu are in spate studii clinice consistente… 😆

Dar sa revenim.

In ultimii 25 de ani agentii terapeutici s-au adresat insuficientei cardiace sistolice (CHF) stingi cu reducerea LVEF. Pentru aceasta situatie clinica se indica clasic, acum, patru clase de substante:

  • – inhibitori ai enzimei de conversie (ACEIs)
  • – agenti anti receptori angiotensinici1 :  AT1 (ARBs)
  • – antagonisti ai receptorilor mineralocorticoizi (MRAs)
  • – blocante beta

Pentru insuficienta diastolica acutizata (ADHF) nu s-a schimbat nimic

Dezamagiri ale tratametului CHF

  • – risc crescut de mortalitate asociat cu aproape toate inotropele si unele vasodilatatoare
  • – efecte neutra sau negative  pentru unele droguri care, initial, s-au aratat promitatoare

– antagonisti de endotelina 1 (ET1)

– inhibitori de citokine

– inhibitori de vasopeptide

– terapia antioxidanta

  • – nici o terapie nu si-a dovedit beneficiul clinic la pcientii cu IC si fractie de ejectie pastrata (HFPEF).

Articolul isi propune sa treaca in revista patru categorii de substante

  1. – cu mecanism fizioatologic nou, studii de faza II
  2. – studii de faza II/III cu rezultate inca nepublicatre
  3. – droguri concepute pentru alte boli care au si efect pe cord
  4. – droguri la care tocmai s-a demonstrat inutilitatea.

De ce noii compusi au esuat in faza III ?

1. Proasta intelegere a fiziopatologiei insuficientei cardiace

Insuficienta cardiaca nu este o boala ci este un sindrom cu etiologie multifactoriala si ncesita abordare terapeutica etiologica.

2. s-au folosit ca tinte terapeutice epifenomene care nu au rol in fiziopatologia insifucientei cardiace.

Studiile in vitro s-au facut pe celule animal si s-a urmarit un singur parametru.

Studiile in vivo s-au facut pe modele din animale tinere. In suficienta cardiaca la om, este, cel mai adesea boala batrinului care are si o serie larga de comorbiditati.

3. Rezultatele pozitive identificate experimental au fost transferate prea rapid in clinica umana pe serii mici de pacienti. Studiile s-au concentrat pe simptome si nu pe procese fiziopatologice.

4. Studiile de faza III inglobeaza pacienti heterogeni din pdv ertiologic unele dintre subpopulatii fiind neadecvate substantelor pentru care au fost testate.

Studiul HEAAL cu losartan (blocant de receptor de EC) evidentiaza faptul ca anterior s-au folosit doze neadecvat de mici.

Studiul SHIfT cu ibravadine aici arata ca molecula adaugata la tratamentul standard a avut efecte benefice. Ibravadina este un inhibitor selectiv de ”cardiac peace maker curent” sau ”fuzzy curent”.

Paradox : Substantele care s-au artat eficace in combaterea simptomelor nu s-au dovedit utile in modificare in bine a evolutiei

Guanfacine, nanomateriale care incita cresterea tesuturilor si HSC… Duminică, Aug 7 2011 

Am citit pe Biosingularity si nu m-am putut abtine sa nu scriu.

1. Guanfacine este un alfa2 stimulant.  La fel ca clonidina si dexmedetomidina.

Molecula are capacitatea de a inhiba cAMP la nivelul cortexului prefrontal. Prin aceasta imbunatateste memoria zisa ”de lucru”a batrinului devenit uituc.

Cortexul prefrontal este depozitarul ”memoriei de lucru” care are la baza activitatea intensa a neuronilor rezidenti aici.

2. Tot de pe Biosingularity o veste nu tocmai buna pentru parintii cu fite care nu au alta treaba decit sa dea banii aiurea pe stocarea singelui placentar al pretioaselor lor odoare.

Cercetarile actuale merg SI pe ideea unor materiale care avind structura unor molecule biologic active pot REGENERA cam tot ce vrei: vase sanguine, tesut osos, tesut conjuctiv… Materialele se zic ”nanomateriale”si informatii sint aici.

3. HSC sin celulele stem hematopotice. Care au fost, in sfirsit identificate la om. Celulele stam hematopoetice au capacitatea de a genera intreaga gama de elemente figurate ale singelui. Sint extrem de rare: 1/100 000 de celule sanguine. Informatii aici.

4. Si ultima gaselnita de azi: celule cutanate obligate sa se transforme in neuroni. AM mai auzit si alta data, dar nu stiu dca am scris. Iata, aici.

FOT: forced oscillation technique Duminică, Aug 7 2011 

Recent, in ICM din august 2011 am gasit o mentionare  a acestei tehnici de evaluare a compliantei pulmonare.

C = complianta pulmonara

C = 1/E

unde E este elastanta pulmonara

C = V (l)/P(cm H2O)

sau

C = (V1 – V2)/(P1 – P2)

Are doua variante

 complianta statica la frecventa respiratorie  „0”

valori normale la adult : 0,130 – 0,200 l/cmH2O

complianta dinamica la frecventarespiratorie  mai mare de” 0”

FOT pare sa aiba niste avantaje fata de metodele traditionale, spun autorii mentionarii.

Acestea sint:

  • – foloseste volume foarte mici care reduc artefactele rezultate din neliniaritate calitatilor sistemului pulmonar
  • – nu necesita sedare profunda si paralizie musculara
  • – poate fin integrat in sistemele respiratorii disponibile curent la patul bolnavului

Toate bune si frumoase, dar ce este FOT ?

Este un strigat el tehnicii moderne de investigare a fuctiei mecanice a plaminului ? NU. Este o tehnica pusa la punct in 1956 (sic) de unul de-i zicea Dubois.

De ce a fost ea necesara? Pentru ca nu TOTI pacientii colaboreaza in mod obisnuit pentru efectuarea spirometriilor. Ex.: copiii. batinii, bolnavii psihici (unii dintre ei) si… bolnavii ventilati mecanic…

In ce coasta tehnica? Pe respiratia spontan obisnuita a pacientului care respira printr-o piesa bucala normala se aplica citeva oscilatii de presiune stabilita si volum stabilit care vor induce modificari ale mecanice ale sitemului  respirator. Numarul optim de oscilatii s-a stabilit a fi 5/secunda (5 Hz) iar durata oscilatiei fiind, evident, de 0,2 secunde. Caci 5 x 0,2 = 1.

Iata un articol din 1995 care decsrie tehnica si aparatul teoretic pe care-l impune. Celor care vor reusi sa-l citeasca in intregime, felicitari din toata inima.

Aici un capitol dintr-un manual care pare ceva mai uman. Pe la sfirsitul capitolului sint prezentate implicatiile clinice ale metodei.

Tehnica FOT a fost evaluata in studii din domeniul ARDS  unde volumele curente mici (6 ml/Kg) au devenit regula si, unde, la un moment dat, se recomandau valori de PEEP ridicate chiar la peste 10 cm H2O cu scopul recrutarii a cit mai multe unitati respiratorii deschise. (Stiut fiind ca intre  UIP si LIP recuratea este continua). Identificarea PEEP optim, continua sa fie o problema serioasa la acesti pacienti care nu este suficient de bine rezolvata.

In ciuda efectelor adverse serioase, PEEP-ul ridicat pare a fi singura modalitate de a obtine o mai buna oxigenare a pacientului cu ARDS. Care este PEEP-ul ”optim”, este alta poveste.

Distrugatorul antisubmarin Maresal Shaposhnikov Vineri, Aug 5 2011 

O alta dracovenie.

De la cine ?

Tot de la Resboiu!

F-35 tras pe dreapta Vineri, Aug 5 2011 

Dragilor, cei care ma cunosc stiu la ce sa se astepte. Adica sa amestecam si ceva tehnica de lupta printre citokine, chemokine si alte d-astea.

In acest sens nu m-am putut abtine sa nu iau de la fratii de la  Resboiu stirea.

Dintre cele 20 de F-53 cu care se dota recent aeroflota Marelui Frate de la Apus si de peste Marea Balta, unul cazu rapus de un motor cu o hiba oarecare.

Daca va uitati la dinsii, adica fartii de la Resboiu veti vedea ca au emis niste ipoteze etiologice (ca ce, mama ma-si, sintem doctori) interesante cum ar fi deochil, blestemul sau apa cu  plumb in benzina (sic).

De la acest tragic eveniment, toate cele 19 ramase su fost tintuite la sol…

Va spun, merita sa dati clik pe Resboiu.

Ateroscleroza – continuare. Tinte farmacologice antiinflamatorii. 2 Vineri, Aug 5 2011 

4. Calea leucotrienelor

Leucotrienele (LTs) sint eicosanoizi cu efect predominant pro-inflamator.  Ele actioneaza pe receptori specifici de la nivelul leucocitelor. Au ca efect acumularea si activarea tuturor tipurilor de leucocite in focarul inflamator.

Sint implicate in procese alergice si boli specifice ca:

  • – PCE
  • – boli inflamatorii ale intestinului
  • – psoriazis
  • – rinita alergica
  • – astmul bronsic

Cascada leucotrienlor

Acidul arahidonic este transformat sub actiunea enzimei 5-LO in acid 5 hidroperoxieicosatetraenoic.

5 LO = 5 lipoxigenaza

Ea este exprimata in celule derivate din maduva osoasa

-neutrofile

– macrofage

– monocite

– mastocite

– celule dendritice

Acidul 5 hidroperoxieicosatetraenoic este transformat sub actiunea FLAP in leucotriena A4(LTA4)   care este instabila.

FLAP = 5-LO activating protein

Dupa acest compus (LTA4) cascada poate urma doua cai.

a.Sub actiunea LTA4H se poate ajunge la LTB4 care este un compus stabil. LTB4 are functia de chemoatractant pentru celulele inflamatorii.

LTA4H = LTA4 hidrolaza

b. Sub actiunea LTC4S se genereaza cisteinil leucotrienele in numar de 3 : LTC4, LTD4, LTE4. Acestea cresc permeabilitatea vasculara si cresc numarul de miocite in peretele vascular.

LTC4S = LTC4 sintaza

Ca urmare a actiunii acestor produsi macrofagele patrund in peretele vascular unde elibereaza citokine si metalproteinaze. Acestea din urma degradeaza matricea extracelulara (MEC). Macrofagele mai elibereaza si factorul tisular al coagularii cu declansarea secundara a cascadei coagularii. Macrofagele o data activate continua sa produca LTs si astfel se intra intr-un cerc vicios de autointretinere a procesului inflamator local.

Dintre moleculele enumerate mai sus, s-au folosit ca tinte terapeurice urmatoarele

– FLAP

Inhibitorii de FLAp

Exista o predispozitie genetica de activare a caii leucotrienelor. Acesti indivizi au fost tratati cu inhibitori de FLAP. S-a obtinut reducerea producerii ce LT cu 26% si a MPO cu 12%.

Produsul este DG-031 iar numele comercial este VELIFLAPON.

Rezultatele sint incerte la populatia care nu are predispozitie genetica.

– LO

Inhibitori de LO

VIA-2291 sau ATRELEUTON. Este o molecula folosita in modularea raspunsului inflamator la astmul bronsic.

Pe un lot de 1 100 de pacienti cu astm bronsic tratati cu Atreleuton s-a urmarit frecventa ACS. Datele sugereaza ca leucotrienele circulante scad evident si este posibil sa se insoteasca de reducerea placii de ateorm.

5. Calea CCL2-CCR2

L= ligand

R = receptor

CC = chemokine

CCL2 = chemokine CC motif ligand

CCL2 este produs e celulele musculare netede, CE si Mfg din peretele vascular stimulate de LPZ si TNF.

Expunerea CE la lipidele oxidante (Lyso-PC, Ox-FA) up-regleaza producerea de CCL2.

Alte chemokine implicate

– CX3 CL1 = fracalkine

– CCL5 = chemokine CC motif ligand 5 sau RANTES

– CXCL8 = IL8

CXCL16 = SPROX sau chemokne CXC motif 16

Macrofagele mature (care provin din diferentierea monocitelor) au receptorii pentru chemokine down-reglati.  Turnoverul macrofagelor din placa de aterom stabila pare sa fie cheia utilitatii mecanismului chemokinic in terapia aterosclerozei.

Exista un studiu linitat cu 112 pacienti, cu CRP mai mare de 3 si risc crescut de ACS la care s-a blocat calea CCL2 prin blocarea CCR2 folosindu-se MLN 1202.

Dupa o doza unica CRP a scazut cu 27,7% la 57 de zile si s-a mentinut redus (cu 19,1%) la 85 de zile. Reducerea era independenta de coadministrarea de statine.

Avindu-se in vedere complexitatea cailor chemochinice este posibil ca folosirea lor ca tinte terapeutice precise sa fie la fel de dificila si greu de manipulat ca se cea a citokinelor in terapia sepsisului.

6. Alte cai si alte tinte

Boli autoimune ca PCE si guta se insotesc de evenimente cardiovasculare.

PCE este tratata cu agenti antiinflamatori puternici (anti TNFalfa) cu sau fara metotrexat in doze reduse.

a.Agenti anti TNFalfa

  • dci                  nume comercial

– ETANERCEPT = ENBREL

-INFLIXIMAB = REMICADE

ADALIMUMAB = HUMIRA

S-a observat ca pacientii tratati cu agentii de mai sus prezinta ameliorari nete ale bolii de baza, insotite de reducerea CRP dar si de reducerea evenimentelor CV. S-a inceput un studiu cu metotrexat in doze mici la pacienti care au numai patologie cardiovasculara.

b. Antagonist al IL-1

Studiul MRC-ILA-HEART

radnomizat

dubluorb

placebo-control

Scop : evaluarea tratamentului cu antagonist de IL1 la IMA fara supradenivelare de ST (NSTEMI).

Datele preliminare sugereaza ca inhibarea receptorului IL-1 imbunatateste functia vasculara/

 

 

Phonix cel nou si cel mai vechi… Joi, Aug 4 2011 

Suna la fel ca cel vechi.

Bravo, baieti!

Ateroscleroza – continuare. Tinte farmacologice antiinflamatorii. Marți, Aug 2 2011 

1.Statinele

Se mai numesc si HMG-CoA reductase inhibitors

Studiul CARE

Foloseste Parvastatinul

Reducerea CRP nu coreleaza direct cu reducerea colesterolemiei.

Nu s-au identificat beneficii clinice la lotul cu LDL-C mai mic de 150 mg/dl si CRP mai mica de 2 mg/l.

S-au identificat beneficii clince la lotul cu LDL-C mai mic de 150 mg/dl si CRP mai mare de 2 mg/l.

Concluzia studiului a fost ca statinele au efect anti-inflamator independent de reducerea colesterolului.

Studiul PROVE IT-TIMI 22

A fost conceput pentru a determina daca reducerea colesterolului sub limita indicata de 100 mg/dl (2,59mM/l) aduce beneficii clince suplimentare.

Compara Pravastatinul (care aduce LDL-C la 95 mg/dl) cu Atorvastatinul (Lipitor) care aduce LDL-C la 62 mg/dl.

A avut ca ”primary outcomes” :

  • – decesul de orice cauza
  • – decesul prin IMA
  • – angina instabila care necesita respitalizare
  • – angioplastia

Rezultate

Parva         95                             2,1                               26,3%

Atorva         62                            1,3                               22,4%

Beneficiile clinice incepeu la 30 de zile si se mentineau.

Cele mai bune rezultate au fost obtinute la valori de LDL-C mai mici de 70mg/dl si CRP mai mici de 2mg/l.

Nu s-a putut raspunde la intrebarea daca tintele biologice de mai sus reduc ristul de MACE.

Studiul JUPITER

A fost conceput pentru a determina daca reducerea LDL-C prin administrare de statine duce la reducerea MACE la pacientii cu LDL-C normal (sub 130mg/dl) care nu au indicatie curenta de administrare de statine.

A fost dubluorb, multicentric si a cuprins 17 000 de pts.

CRP mai mare de 2 cu mediana de 4,2

LDL-C mai mic de 130 cu mediana de 108

Fara istoric de boala cardiovasculara

20 mg Rosuvastatin

Primary endpoints

  • – IMA
  • – AVC
  • – Respitalizae pentru angina instabila
  • – revascularizare
  • – deces prin boala conexa CV

Studiul s-a terminat in 1,9 ani (mai repede decit era prevazut) pentru ca staina a redus cu 41% (p: 0,000001) riscul de evenimente majore cardiovasculare.

Rezultate

Grupul Placebo : 251 de evenimente CV majore (3,1%)

Grupul de studiu : 142 de evenimente cardiovasculare majore (1,7%).

Pe baza estimarilor Kaplan Mayer s-a concluzionat ca este nevoie de tratarea 95 de pacienti timp de 2 ani sau 25 de pacienti timp de 5 ani pentru atingerea unui ”end point”.

Comparativ

  • – pacientii hiperlipemici tratati cu statine au 44-63 pts la 5 ani pentru un end point
  • – pacientii cu HTA si tratament conventional au 86-140 pts la 5 ani pentru un end point

A confirmat studiul PROVE IT-TIMI 22

Riscul de MACE  la LDL-C sub 70 si CRP sub 2 a fost redus cu 65%

Riscul de MACE la LDL-C sub 70 si CRP sub 1 afos redus cu 79%

Care este mecanismul antiinflamator al statinelor ?

a. Reducerea LDL-C

S-a demonstrat experimental ca hipercolesterolemia este pro-inflamtorie prin inducerea de monocitoza si eliberarea de citokine si chemokine

b. Efect direct antiinflamator la nivelul tuturor celulelor inflamatorii

– CE

  • – reducerea expresiei moleculelor de adeziune celulara care opresc si capteaza Mo circulante : VCAM I, ICAM I

– Macrofage

  • – reduc inmultirea macrofagelor
  • – scad activitatea meraloproteazelor (care lizeaza MEC) si stabilizeaza placa de aterom.

– LfT

  • – inhiba producerea de IFN gamma
  • – inhba activarea LfT

In concluzie, mecanismul antiinflamator al statinelor este complex si numai partial depndent de efectul sau hipocolesteroemiant. HMG-Co A reductaza este implicata si in alte mecanisme decit cel al producerii colesterolului.

2. Antioxidantii

Oxidarea lipoproteninelor premerge captarea lor in peretele vascular.

Lipidele bioactive sint:

  • – Ly So-PC = lisofasfatidilcolina
  • – ox.FA = acizi grasi oxidati neesterificati

Studiul ARISE

Examineaza efectul succinobucol-ului (AG-1067) care este derivat de probucol.

Randomizat, dubluorb

Prospectiv

6 144 de pacienti care fac IMA sau angina instabila in intervalul 2 sapt-1 an de la recrutare.

Primary end points

  • – decesul cardiovascular
  • – IMA
  • – AVC
  • – angina instabila
  • – revascularizare

Secundary endpoints

  • – deces CV
  • – oprire cardica
  • – IMA, AVC

Au fost atinse numai end point-urile secundare dar cu posibila crestere usoara a LDL-C, TA si enzimelor hepatice.

Concluzia: mecanismul inflamator al aterosclerozei este partial independent de hiperlipemie.

3. Inhibitorii selectivi de PLA2 (fosfolipaza A2)

Superfamilia PLA2

Membrii acestei familii sint adesea asociti cu particulele de LDL. In acest context ei modifica lipoproteinele din particule generind fragmente citoactive. Fragmentele aterogenice includ lipidele proinflamtorii citate mai sus. Ele pot atrage si mentine celulele inflamatorii aderente la peretele vascular. Din acest motiv PLA2 sint tinte interesante pentru interferarea procesului aterosclerotic.

Au fost retinute doua PLA

  • – Lp PLA2 = lipoproteine associated PLA2

Este o PL circulanta si Ca independenta.

Este legata de particulele de lipoprotenie in particular de cele ce LDL

Interactioneaza cu LDL si genereaza particule aterogenetice

Nu afecteaza turnoverul LDL

  • – sPLA2 = secretory PLA2

Este o preteina a fazei acute a inflamatiei

Este produsa de hepatocite si de m. neted.

Interactioneaza cu LDL si produce fragmente aterogenice

Afecteaza turnoverul LDL

Exista circa 10 izoforme de sPLA2. Dintre aceste sint implicate in procesul ateromatos grupele IIA, V, X.

Ca urmare a actiunii celor doua enzime creste nivelul de LDL oxidat si se genereaza lipidele active biologice mentionate mai sus. Ei activeaza caile proinflamatorii si cele proaterogenice din peretele vascular.

Sitemul PLA2 este, insa, extrem de complex cuprinzind multe izoenzime inca insuficient studiate. Inhibitorii cunoscuti se adreseaza numai citorva tipuri de izoforme. Aceste doua elemente ar putea limita, cel putin pentru moment,  utilitatea clinica a acestei cai.

  • – Inhibitori ai Lp PLA2

Darapladib

Evaluat in studii de faza I si II.

Exista studii clinice care sugereaza ca nivele crescute de activitate a Lp PLA2 coreleaza cu risc crescut de boala atoromatoasa.

O metaanaliza care a identificat 32 sw studii si a adunat 79 036 de cazuri pune in evidenta faptul ca daca se identifica o crestere a Lp PLA2 aceasta este asociata cu  cresterea frecventei de boala cardiovasculara manifestata prin BIC sau AVC.  S-a determinat concentratia enzimei si activitatea sa la nivelul plasmei.

S-a ajuns la concluzia ca Lp PLA2 (evaluata atit ca ntitaiv cit si ca activitate) nu este asociata direct de evolutia vasculara ci in tandem cu nivelul lipidic.

Reducerea cu 95% a activitatii Lp PLA2 cu darapladib nu modifica la om nivelul plasmatic de lipide si scade modest hs CRP impreuna cu IL6 desi in vitro inhiba chemotactismul Mo si reduce producerea de acizi grasi oxidati neesterificati. La model porcin scade ateroscelroza coronariana prin reducerea centrului necrotic al placii de aterom ceea ce s-a presupus ca o stabilizeaza.

Intr-un studiu IVUS la 12 luni de tratament cu drapladib s-a constatat ca volumul placii de aterom nu s-a redus, s-a redus, insa, substantial centrul sau necrotic.

Pornindu-se de aici dralapalibul este evaluat in prezent in doua studii clinice de mari dimensiuni care au ca scop estimarea riscului de IMA, AVC si moarte cardiocascula la pacientii cu risc de MACE.

Studiile sint:

– STABILITY

– SOLID-TIMI 52

  • – Inhibitori de s PLA2

Varespladib

Este evaluat in studii de faza I si II.

Este inhibitor neselectiv al urmatoarelor izoforme

– grup II A

Este crescut in IMA si poate fi predictor de evenimente CV.

– grup V

– grup X

Studii preclinice pe animale sugereaza reducerea semnificativa a leziunilor ateromatoase prin administrarea de V sau V+statina.

Studii clince de faza II au arata ca V scade modest hs CRP si LDL-C, nu afecteaza  nivelele de lipide oxidate.

V este evaluat intr-un studiu de faza III de 16 saptamini la pacienti care au avut evenimente ACS. Studiul se numeste VISTA – 16

Varespladibul este activ la nivelul apolipoproteinei E.