4. Calea leucotrienelor

Leucotrienele (LTs) sint eicosanoizi cu efect predominant pro-inflamator.  Ele actioneaza pe receptori specifici de la nivelul leucocitelor. Au ca efect acumularea si activarea tuturor tipurilor de leucocite in focarul inflamator.

Sint implicate in procese alergice si boli specifice ca:

  • – PCE
  • – boli inflamatorii ale intestinului
  • – psoriazis
  • – rinita alergica
  • – astmul bronsic

Cascada leucotrienlor

Acidul arahidonic este transformat sub actiunea enzimei 5-LO in acid 5 hidroperoxieicosatetraenoic.

5 LO = 5 lipoxigenaza

Ea este exprimata in celule derivate din maduva osoasa

-neutrofile

– macrofage

– monocite

– mastocite

– celule dendritice

Acidul 5 hidroperoxieicosatetraenoic este transformat sub actiunea FLAP in leucotriena A4(LTA4)   care este instabila.

FLAP = 5-LO activating protein

Dupa acest compus (LTA4) cascada poate urma doua cai.

a.Sub actiunea LTA4H se poate ajunge la LTB4 care este un compus stabil. LTB4 are functia de chemoatractant pentru celulele inflamatorii.

LTA4H = LTA4 hidrolaza

b. Sub actiunea LTC4S se genereaza cisteinil leucotrienele in numar de 3 : LTC4, LTD4, LTE4. Acestea cresc permeabilitatea vasculara si cresc numarul de miocite in peretele vascular.

LTC4S = LTC4 sintaza

Ca urmare a actiunii acestor produsi macrofagele patrund in peretele vascular unde elibereaza citokine si metalproteinaze. Acestea din urma degradeaza matricea extracelulara (MEC). Macrofagele mai elibereaza si factorul tisular al coagularii cu declansarea secundara a cascadei coagularii. Macrofagele o data activate continua sa produca LTs si astfel se intra intr-un cerc vicios de autointretinere a procesului inflamator local.

Dintre moleculele enumerate mai sus, s-au folosit ca tinte terapeurice urmatoarele

– FLAP

Inhibitorii de FLAp

Exista o predispozitie genetica de activare a caii leucotrienelor. Acesti indivizi au fost tratati cu inhibitori de FLAP. S-a obtinut reducerea producerii ce LT cu 26% si a MPO cu 12%.

Produsul este DG-031 iar numele comercial este VELIFLAPON.

Rezultatele sint incerte la populatia care nu are predispozitie genetica.

– LO

Inhibitori de LO

VIA-2291 sau ATRELEUTON. Este o molecula folosita in modularea raspunsului inflamator la astmul bronsic.

Pe un lot de 1 100 de pacienti cu astm bronsic tratati cu Atreleuton s-a urmarit frecventa ACS. Datele sugereaza ca leucotrienele circulante scad evident si este posibil sa se insoteasca de reducerea placii de ateorm.

5. Calea CCL2-CCR2

L= ligand

R = receptor

CC = chemokine

CCL2 = chemokine CC motif ligand

CCL2 este produs e celulele musculare netede, CE si Mfg din peretele vascular stimulate de LPZ si TNF.

Expunerea CE la lipidele oxidante (Lyso-PC, Ox-FA) up-regleaza producerea de CCL2.

Alte chemokine implicate

– CX3 CL1 = fracalkine

– CCL5 = chemokine CC motif ligand 5 sau RANTES

– CXCL8 = IL8

CXCL16 = SPROX sau chemokne CXC motif 16

Macrofagele mature (care provin din diferentierea monocitelor) au receptorii pentru chemokine down-reglati.  Turnoverul macrofagelor din placa de aterom stabila pare sa fie cheia utilitatii mecanismului chemokinic in terapia aterosclerozei.

Exista un studiu linitat cu 112 pacienti, cu CRP mai mare de 3 si risc crescut de ACS la care s-a blocat calea CCL2 prin blocarea CCR2 folosindu-se MLN 1202.

Dupa o doza unica CRP a scazut cu 27,7% la 57 de zile si s-a mentinut redus (cu 19,1%) la 85 de zile. Reducerea era independenta de coadministrarea de statine.

Avindu-se in vedere complexitatea cailor chemochinice este posibil ca folosirea lor ca tinte terapeutice precise sa fie la fel de dificila si greu de manipulat ca se cea a citokinelor in terapia sepsisului.

6. Alte cai si alte tinte

Boli autoimune ca PCE si guta se insotesc de evenimente cardiovasculare.

PCE este tratata cu agenti antiinflamatori puternici (anti TNFalfa) cu sau fara metotrexat in doze reduse.

a.Agenti anti TNFalfa

  • dci                  nume comercial

– ETANERCEPT = ENBREL

-INFLIXIMAB = REMICADE

ADALIMUMAB = HUMIRA

S-a observat ca pacientii tratati cu agentii de mai sus prezinta ameliorari nete ale bolii de baza, insotite de reducerea CRP dar si de reducerea evenimentelor CV. S-a inceput un studiu cu metotrexat in doze mici la pacienti care au numai patologie cardiovasculara.

b. Antagonist al IL-1

Studiul MRC-ILA-HEART

radnomizat

dubluorb

placebo-control

Scop : evaluarea tratamentului cu antagonist de IL1 la IMA fara supradenivelare de ST (NSTEMI).

Datele preliminare sugereaza ca inhibarea receptorului IL-1 imbunatateste functia vasculara/

 

 

Anunțuri