Drug disovery iulie 2011

Cel mai impotant cocept si in acelas timp cel mai socant este ca fiziopatologia  insuficientei cardiaca nu este, inca, descifrata. Si asta provine de la faptul ca nu este vorba de o boala ci de un sindrom multietiologic ! Vechi terapii, cum este terapia cu diuretice,  nu sint sustinute de studii clinice consistente. Am citit de mai multe ori aceasta afirmatie. Furosemidul, folosit in sute milioane de cazuri in ultimii 30-40 de ani nu are in spate studii clinice consistente… 😆

Dar sa revenim.

In ultimii 25 de ani agentii terapeutici s-au adresat insuficientei cardiace sistolice (CHF) stingi cu reducerea LVEF. Pentru aceasta situatie clinica se indica clasic, acum, patru clase de substante:

  • – inhibitori ai enzimei de conversie (ACEIs)
  • – agenti anti receptori angiotensinici1 :  AT1 (ARBs)
  • – antagonisti ai receptorilor mineralocorticoizi (MRAs)
  • – blocante beta

Pentru insuficienta diastolica acutizata (ADHF) nu s-a schimbat nimic

Dezamagiri ale tratametului CHF

  • – risc crescut de mortalitate asociat cu aproape toate inotropele si unele vasodilatatoare
  • – efecte neutra sau negative  pentru unele droguri care, initial, s-au aratat promitatoare

– antagonisti de endotelina 1 (ET1)

– inhibitori de citokine

– inhibitori de vasopeptide

– terapia antioxidanta

  • – nici o terapie nu si-a dovedit beneficiul clinic la pcientii cu IC si fractie de ejectie pastrata (HFPEF).

Articolul isi propune sa treaca in revista patru categorii de substante

  1. – cu mecanism fizioatologic nou, studii de faza II
  2. – studii de faza II/III cu rezultate inca nepublicatre
  3. – droguri concepute pentru alte boli care au si efect pe cord
  4. – droguri la care tocmai s-a demonstrat inutilitatea.

De ce noii compusi au esuat in faza III ?

1. Proasta intelegere a fiziopatologiei insuficientei cardiace

Insuficienta cardiaca nu este o boala ci este un sindrom cu etiologie multifactoriala si ncesita abordare terapeutica etiologica.

2. s-au folosit ca tinte terapeutice epifenomene care nu au rol in fiziopatologia insifucientei cardiace.

Studiile in vitro s-au facut pe celule animal si s-a urmarit un singur parametru.

Studiile in vivo s-au facut pe modele din animale tinere. In suficienta cardiaca la om, este, cel mai adesea boala batrinului care are si o serie larga de comorbiditati.

3. Rezultatele pozitive identificate experimental au fost transferate prea rapid in clinica umana pe serii mici de pacienti. Studiile s-au concentrat pe simptome si nu pe procese fiziopatologice.

4. Studiile de faza III inglobeaza pacienti heterogeni din pdv ertiologic unele dintre subpopulatii fiind neadecvate substantelor pentru care au fost testate.

Studiul HEAAL cu losartan (blocant de receptor de EC) evidentiaza faptul ca anterior s-au folosit doze neadecvat de mici.

Studiul SHIfT cu ibravadine aici arata ca molecula adaugata la tratamentul standard a avut efecte benefice. Ibravadina este un inhibitor selectiv de ”cardiac peace maker curent” sau ”fuzzy curent”.

Paradox : Substantele care s-au artat eficace in combaterea simptomelor nu s-au dovedit utile in modificare in bine a evolutiei

Anunțuri