II Vasodilatatoarele

 

Sint indicate la starile cu presiune de umplere a VS crescuta (congestie cardiopulmonara) si TA nemodificata sau crescuta. Aceasta stare este cea mai frecventa cauza de ADHF

–          Nitrati (nitroglicerina, nitroprusiat)

–          Nesiritide

–          Unii inovasodilatatori : dobutamina, inhibitori de fosfodiesteraza (amrinone, milrinone, enoximone)

Cresterea presiunii de umplere duce la

–          punerea in tensiune a miocitelor

–          activare neurohormonala

–          cresterea ncesarului de oxygen miocardic

–          reducerea perfuziei miocardice ceea ce creste riscul de ischemie miocardica si in absenta. CAD.

In acest contxt vasodilatatoarele pot imbunatati temporar simptomatologia si hemodinamica concomitent cu nevoia de a se creste contractilitatea si, eventual, tahicardie.Din aceasta combinatie poare rezulta reducerea FSR si fluxului coronarian la nivel critic care sa fie urmate de suferinte secundare ale acestor organe.

Din aceasta cauza, folosirea sitematica a vasodilatatoarelor nu este obligatoriu sa se insoteasca de ameliorarea evolutiei ADHF ci, dimpotriva sa aiba ca urmare cresterea mortalitatii la pacientii cu CAD.

Exista citeva vasodilatatoare in studio care vor fi prezentate in continuare.

 

A. Peptizii natriuretici (1.ANP, ANF; 2. BNP, NPPB; 3. CNP )

ANP si BNP se cupleaza cu receptori specifici (PA, PB) care sint cuplati cu pGC ( particulate guanylcyclase) care creste nivelele celulare de cGMP . Urmare a acestei cresteri apar evnimentele

-vasodilataitie arteriolara si venoasa

–          natriureza

–          inhibitie neurohormonala

–          efect lusitropic

–          efect antifibrotic

–          efect antihipertrofic

Studiu cu NESIRITIDE la pacienti cu AADHF cu dispnee in repaus sau la efort minim

–          administrare iv

–          Neseritide = BNP uman recombinant

–          imbunatateste  starea clinica si hemodinamica

–          poate duce la disfunctie renalasi cresterea mortalitaii

Studiul ASCEND-HF ( faza III )  a constat ca Nesiritide nua dus decit la benficii modeste in ceea ce priveste dispneea si nu a agravat functia renala nici nu a redus numarul de decese la 30 de zile sau numarul de respitalizari prin IC.

Din acest motiv se considera ca viitorul Nesiritide-lui in tratamentul ADHF este sub semnul intrebarii.

 

Analogi de ANP

–          Anaritide

–          Carperidite

–          Urodilatin

Urodilatinul este ANP endogen cu orgine renala

–          regleaz excretia renala de Na si apa.

–          amelioreaza dispneea cardiaca

–          reduce nivelele plasmatice de NT-proBNP fara a genera hTA, exagerata

–          nu imbunatateste supravituirea sau functia renala

 

Peptide himerice

Peptide sintetice care combina benficiile peptizilor natiuretici cu reducerea ES defavorabile ale acestora.

1. CD-NP = o combinaite a doua molecule

Are:

  • un centru CNP reponsabil pentru
    • venodilatatie
    • antipoliferare
    • antifibroza
  • un fragment carboxyl-teminal de dendrosapis ancusticeps (o varianta de reptile) cu functie
    • ANP
    • BNP

Produce :

  • venodilatatie
  • natriureza
  • fara hTA excesiva si fara reducerea GFR

Este evaluat intr-un studiu de faza I.

2. CU-NP = o combinatie de doua molecule

Are :

  • un centru CNP
  • terminatiila emino si carboxyl ale urodilatinului

Efecte

  • vasodilatatie
  • natriureza
  • cresterea GRF
  • inhibarea hipertrifiei cardiomiocitelor prin inhibarea NA/H –exchanger 1 care duce la activarea calcineurinei

 

B. Inhibitori de vasopeptidaza

Inhiba simultan

–          neprilysin

–          enzima de conversie (ACE)

Efecte FP

–          potenteaza peptizii natriuretici si sitemele kininice

–          inhiba RAAS

Produc

–          reducerea rezistentei vasculare periferice

–          imbunatatirea fluxului sanguine local si balanta hidroelectrolitica

 

Omapatrilat

–          primul congener

–          nu s-a dovedit superior enlalaprilului

–          creste riscul de angioedem probabil prin inhibarea concomitenta a 3 metaloroteaze (ACE, aminopeptidaza P, neprilysin) care participala lizarea bradikininei

–          nu a fost aprobat pentru clinica umana

LCZ696

–          Fragmente din molecula de valsartan si AHU377

–          Inhiba neprilysin-ul

–          La HTA scade TA si activitatea plasmatica a reninei fara sa induca angioedem

–          Este obiectul unor studii de faza II/III

NCT 00887500 si NCT 01035255 sint in studio

 

C. Urocortinii

Peptizi din familia CRH-ului hipotalamic

UCN1, UCN2, UCN3

Toti se cupleaza cu receptorii lor cardiaci (CRH1, CRH2) care, la rindul lor sint cuplati cu proteine G

UNC2 si UNC3 se cupleaza cu CRH2 si activeaza calea kinazica denumita “reperfusion injury salvage”.

Ex. calea PI3K-AKT si calea ERK1/ERK2-MAPK

Produc efect inotrop + si lusitrop + prin calea PKA, caile de preluare a Ca in reticolul sarcolastic: L-type Ca mediated, SERCA2 (ATP2A2).

Produc inhibare neurohormonala, vasodilatatie, diureza.

Studiu cu UCN2 injectabil la pacienti cu CHF a dus la cresterea LVF, frecventei, TA.

UCN1 nu are efecte hemodinamice

UCN3 niu i se cunosc efectele la CHF.

 

D Activatorii solubili de guanilciclaza

 

Calea NosGC-cGMP (nitic oxid soluble guanil ciclase)

–          are rol important in reglarea tonusului musculaturii netede si proliferarea acesteia

–          este alterata in CHF ceea ce duce la scaderea NO paralel cu cresterea Fe3. Ca uramre a acestei asocieri in CHF exista vasodilatatie insuficienta.

Cinaciguat

–          activeaza sGC  in context oxidative iar prin aceasta induce vasodilatatie preferentiala in teritoriile cu stress oxidativ  si in starile oxidative globale cum este CHF

–          studiu pe ADHF cu cinaciguat. S-a vazut ca se imbunatateste hemodinamica fara alterarea GRF, fara instalarea tolerantei sau activare neurohormonala

–          ES – hTA la doze mari

  • Situatia este evaluate intr-un studio de faza II

 

E.Relaxin

Este un hormone peptidic “insulin-related”.

Regleaza si moduleaza modificarile hemodinamice si renale din timpul sarcinii.

–          activeaza eNOS mechanism prin care face vasodilatatie

–          activeaza MMPs (MMP2, MMP9) prin calea care implica RETB, avind, de asemnea, efect vasodilatator

–          creste contractilitatea cardiaca, GRF si fluxul plasmatic renal

–          are efect antifibrotic (prin implicarea pe care o are in metabolismul colagenului)

–          are efect antiinflamator prin inhibarea citokinelor proinflamatorii

–          are efect antiapoptotic

Studiu pilot pe ADHF, iv, 48 de ore

–          se amelioreaza dispneea si congestia

–          scade durata spitalizarii

–          scade numarul de decese CV-releated

–          scade numarul de respitalizari la 60 de zile

–          are  un profil de siguranta acceptabil

Studiu de faza II cu 30micrograme/kg si mai mult de 48 de ore, in desfasurare.

 

F. Adrenomodulina

Peptid de 52 aa care apartine suerfamiliei CGRP (calcitonine gene related peptide)

–          are efect vasodilatator, natriuretic, de modulare neurohormonala si antifibrotic

–          reprezinta un potential tratament pentru ADHF si sindromul anemiei cardio-renale

Studiu pilot pe ADHF in asociere cu ANP a evidentiat imbunatatirea hemodinamicii, a functiei renale, a raspunnsului hormonal si a stresului oxidative

Studiu de faza II pe ADHF severa, numai cu adrenomodulina care este in desfacurare

 

 

Anunțuri