III Inhibitorii de RAAS (SRAA)

IEC si ARBs actioneaza prin inhibarea respunsului pe receptorii angiotensinei 1 (AT1R).

Efecte ale activarii AT1R

  • –          vasoconstrictie
  • –          retentie de apa si sodiu
  • –          eliberare de aldosteron si renina
  • –          stimularea tonusului simpatic
  • –          inflamatie
  • –          fibroza
  • –          crestere celualra

Inhibarea caii mentionate mai sus duce la efecte opuse. Spironolactona  si eplerone actioneaza in acest mod. Efecte favorabile au fost obtinute la pacientii cu CHF si IC sau dsifunctie diastolica dupa IMA.

In concluzie, MRAs sint indicati la pacientii cu CHF ca terapie standard. Exsita unele limitari legate de substante si fiziopatologie.

A. Inhibitorii directi ai reninei

Renina si prerenina se leaga de receptori specific care induc:

– activitati catalitice

– activeaza p42/p44 MAPKs

– induc eliberarea de TGFbeta1 (trabsforming growth factor beta 1) care induce

  • – cresterea producerii de plasminogen activator inhibitor
  • – cresterea producerii de fibtonectina
  • – cresterea productiei de coalgen

Ultimele  fenomene de mai sus sint idependente de producerea de AT II.

Inhibitorii directi de renina ar putea induce protectie suplimentara fata de alti inhibitori de RAAS deoarece

  • – inhiba atit efecte dependente cit si independente de AT I
  • – inhiba cresterea reactiva de renina plasmatica si prin aceasta crestera secundara de AT I si aldosteron.

Exista o corelatie intre concentratia de renina plasmatica si numarul de evenimente cardiovasculare  majore la pacientii cu CHF.

ALISKIREN

= inhibitor puternic de renina cu administratre orala

In asociere cu inhibitorii de enzima de conversie si blocantele beta are urmatoarele efecte

  • – scade nicelul plasmatic de NT-proBNP la pacientii cu HTA si CHF
  • – scade concentratia urinara de aldosteron

Nu modifica FE a VS la pacientii care au avut un IMA si iau IEC sau ARBs. S-ar putea sa beneficieze si pacientii diabetici.

Alti inhibitori de renina in dezvoltare despre care exista putine informatii

  • – SPP635
  • -VTP27999

B. Agonisti ai receptorilor AT II

Receptorii AT II au efecte opuse receptorilor AT I.

In IC exista cresterea expresiei receptorilor AT II.

Compusul 21

= agonist AT II R cu administrare orala si structura nepeptidica

Efect

  • – imbunatateste functia sitolica di dastolica
  • – scade expresia citokinelor proinflamatorii : IL1 beta, IL 2, IL 6, MCP1
  • – scade nivelul de mieloperoxidaza
  • – scade expresia markerilor proaopototoci caspaza 3 si ligandul FAS in zona periinfarct
  • – reduce volumul cicatricei dupa IMA la soarece

Efectele sint independente de TA

Molecula este in dexvoltare preclinica.

Se asteapta demararea studiilor de faza I.

Se pun sperante mari in aceasta clasa de molecule.

C. Inhibitori ai sintezei aldosteronice

Antagonistii reptorilor mineralocorticoizi in asociere cu IEC, ARBs si blocanti beta dau

  • – reducerea fibrozei VS
  • – reducerea remodelarii
  • – imbunatatesc functia VS
  • -imbunatatesc evolutia clinca

Efecte secundare

  • – efecte metabolice
  • – efecte endocrine
  • – variatie interindividuala a raspunsului

Receptorii mineralocortocoizi sint ”overexpresd” la pacientii cu CHF iar nivelele de aldosteron tisular si circulator sint de asemenea crescute la pacientii  CHF  tratati cu IEC, ARBs si blocanti beta ducind la ”over-epression” a enzimei aldosteron sintaza (CYP11B2) si sinteza exagerata de aldosteron in continuare. De aici rezulta efecte mineralocorticoide mediate si prin receptori care nu sint totdeauna blocati pein MRAs.

Strategia cu inhibitori orali nesteroidieni ai sintezei de aldosteron are ca scop inhibarea efectelor aldosterounlui atit mediate de receptori cit si celor nemediate de receptori

Molecule in studiu

  • – FAD 286
  • – LCI 699

 

Anunțuri