V. Remodelarea ventriculara

Remodelarea are loc la mai multe nivele:

  • – la nivel micro : celule (miocite), subcelular, extracelular (MEC)
  • – la nivel macro : remodelarea intregii camere ca forma si ca dimensiune
  • – la nivel local sau global

Este precoce si progresiva. Este declansata de leziune sau stress si duce la reducerea progresiva a functiei cardiace.

Asupra remodelarii au efecte favorabile urmatoarele clase de molecule:

  • – IEC
  • – ARBs
  • – MRAs
  • – blocantii beta

Prin mecanisme directe pe miocit si MEC si indirect prin modularea turnoverului colagenului.

a. Fibroza cardiaca

Are rol esential in remodelare.

Fibroblastele se diferentiaza  mifibroblasti cu 3 proprietati : migrare, proloferare, secretie. Ere elibereaza si 3 clase de mediatori intercelulari

  • – citokine proinflamatorii : TNF, IL 1 beta, IL 6.
  • – peptizi vasoactivi : AT II, ET 1, ANP +/- BNP, NA
  • – factori de crestere si proliferare TGFbeta, IGF1

Toate aceste molecule influenteaza turnoverul MEC.

Fibroza interstitiala creste rigiditatea ventriculului sting si disfunctia diastolica a acestuia, altereaza conexiunile elctrice dintre cardiomiocite ceea ce duce la aritmii.

Fibroza perivasculara creste ischemia miocardica prin marirea distantei dintre sursa de oxigen si cardiomiocit.

Hoemostazia MEC se realizeaza prin echilibrul dintre producerea si degradarea colagenului.

  • – Up-reglarea MMPs duce la remodelarea VS si ICC progresiva in timp ce inhibarea MMPs reduce remodelarea miocardica (modele animale).

Inhibarea neselectiva a MMPs prin PG-116800 nu are nici un fel de efect asupra remodelarii VS sau a evolutiei clinice la pacientii  cu IMA.

Date recente sugereaza ca exista o fereastra  de timp optima pentru inhibarea MMPs. De aceea interventiile pentru modularea modificarilor MEC trebuie sa fie specifice atit momentului evolutiei  cit si tipului de boala.

Primele sint implicate in degradarea citoscheletului si  miofilamentelor iar celelalte sint implicate in apoptoza.

Inhibarea acestor doua clase de proteaze imbunatateste remodelarea si functia ventriculara.

  • – Inhibitorii sintezei de colagen (prolyl-4 hydroxylase si connective tissue growth factor inhibitors) reprezinta o alta tinta adecvata scopului de modulare a fibrozei.

b. Inflamatia

Citokinele proinflamatorii favorizeaza hiprtrofia miocardica si disfunctia contractila. Ele mai activeaza  MMPs si induc apoptoza cardiaca care contribuie la progresia ICC.

Nivele crescute de citokine se asociaza cu evolutie clinica proasta.

Inhibitorii de TNF (etanercept, infliximab) si antagonistii de ET1 (tezosentan) nu au efecte benfice asupra evoluriei clinice din cauza proaste intelegeri (inca) a unui proces extrem de complex. Din acest motiv tintirea catre modularea procesului inflamator cardiac nu iese din discutie.  De asemenea, mecanismul imun poate fi o tinta la fel de utila atunci cind se tinteste catre suprimarea semnalelor de stress si nu catre suprimarea sistemului imun.

  • ANAKINRA este un antagonist de receptor de IL-1 uman.

Reduce  stressul oxidativ si nivelele plasmatice de IL-6 si ET1.Are efect de antiremodelare si antiapoptotic.

Imbunatateste functia VS la pacientii cu PCE si la cei cu IMA.

Este obiectul unui studiu de faza III.

  • – Calea TLR4

Activarea acestei cai mediaza remodelarea VS si favorizeaza eliberarea de citokine si degradarea MEC, produce hipertrofie a cardiomiocitelor.

Deficienta de TLP4 este benefica pentru evolutia IMA (experimental pe soarece). De aceea tintirea catre aceasta cale poate fi o alta cale de abordare a ICC. O problema serioasa este aceea ca, inhibaera pe termen lung a acestei cai are ca efect nedorit inhibarea mecanismelor imune innascute.

  • – Inhibarea caii  TGFbeta1 prin TRANILAST

TGF beta 1 este o citokina cheie in procesul profibtotic.

Actioneaza pe receptorul TGFbeta tip1 (numit si ALK5).

Inhibarea se duce la reducerea fibrozei experimentale.

Trabilast inhiba eliberarea de TGFbeta1 si IL-6. Are efecte antifibrotice si antiproliferative pe fibroblastele miocardice (experimental pe soarece).

Modularea acestei cai este, insa, dificila si complexa avindu-se  in vedere complexitatea ei.

c. Calea NO-cGMP

Sinteza cardiac specifica de cGMP are efecte antiremodelare prin activarea proteinkinazelor cGMP-depndente (PRKGs denumit si cGKs), a fosfodiesterazelor cGMP-reglate si a canalelor ionice dependente de nucelotide ciclice (cyclic nucleotide-gates ion channels).

Inhibarea cGMP exacerbeaza remodelarea ventriculara ca raspuns la incarcarea cu presiune.

PDE5 este relativ putin exprimata in cardiomiocite dar este up-reglata in ICC.

Sildenafil este in inhibitor de PDE5.

Activeaza PARKG1, inhiba unele cai de semnalizare hipertofica (PI3K-AKT, ERK1/ERK2-MAPK) , imbunatateste functia ventriculara stinga si precvine sau reverseaza remodelarea VS in modelele pe soarece cu incarcare cu presiune si ischemie reperfuzie.

Imbunatateste statusul clinic, hemodinamica de efort, tensiune ventriculara si cea vasculara, remodelarea VS, imbunatatesate functia CE, reduce rezistenta pulmonara, atenueaza tonusul adrenergic la pacientii cu ICC.

Prin aceasta inhibitorii de PDE5 oar a fi foarte promitatori la ICC, cei cu ronus pulmonar crescut si cei cu IC cu fractie de ejectie pastrata.

HFPEF (heart failure with  preserved ejection fraction)

d. Agresiunea oxidativa

In ICC este crescuta producerea de ROS prin NAD(P)H oxidaza si xantin oxidaza. Cresterea se datoreaza tensiunii mecanice, activitatii neurohormonale, citokinelor proinflamatorii.

Apocynin este o molecula care reduce activitatea NADPH oxidazei si apoptoze miocitelor. Prin aceste mecanisme amelioreaza dilatarea VS si functia lui.

Alopurinolul este un  inhibitor de xantinoxidaza . El imbunatateste alterarea maladaptativa a prteinelor de ciclare Ca2 si hiporesponsivittea beta-AR dupa IMA.

Oxipurinolul nu imbunatateste clinica ICC dar el poate avea un efect benefic la pacientii cu hiperuricemie.

e. Inhibarea altor cai de semnalizare

  • – Proteinkinaza C

Izoformele de PKC regleaza activitatea MMP, eliberarea de citokine proinflamatorii si contractilitatea miofilamentelor.  Efectele acestea au loc prin fosforilarea troponinei I si/sau a troponinei C.

Nivelel de PKC sint crescute in cardiomiocitele umane insuficiente. Soarecii care supraexprima PKCbeta11 au cardiomiopatie hipertrofica.

Inhibarea selectiva a PKCbeta 11 imbunatateste contractilitatea miocardica si atenueaza inflamatia cardiaca si remodelarea mediata prin TGFbeta1-SMAD in modelul pe soarece  de IC dupa IMA.

  • – HDACs (clasa II de histon diacetilaze)

Sint represori endogeni de transcriptie.

Ca raspuns la semnalele de stress sint transferati din nucleu spre citoplasma. Aici ei intervin in medierea represiei factorului de crestere miocardic mecanism prin care se influenteaza cresterea celulara.

Supraexpresia a doua HDAC (Proteinkinaza D si CaMKII) produce hipertrofie si fibroza si altereaza LVEF la pacientii cu IC.

CaMKII = Ca2/calmodulin dependent proteinkinase II

Inhibarea acuta a CaMKII la pacientii cu miocard insuficient imbunatateste contractilitatea, reduce pierderile de Ca din reticolul sarcoplasmic si creste incarcarea acestuia cu Ca.

Din motivele expuse mai sus, inhibarea HDACs poate fi o tinta utila pentru inhibarea semnalelor de hiprtrofie si imbunatatirea disfunctiei sistolice. Desi seductoare, ideea este greu de pus in practica in acest moment din cauza numeroaselor izoforme de PKC si HDAC ale caroe finctii precise sint, inca insuficient cunoscute.

  • – AGEs – crosslinking breaking drugs sint un alt domeniu de interes, inca insuficient investigat.

AGEs = advanced glycation end products

Alagebrium este un este o molecula din aceasta clasa care nu si-a aratat utilitatea clinica in ICC.

Concluzii la remodelarea ventriculara

Prevenirea remodelarii ventriculare este o tel important in tratamentul ICC. Au fost identificate multe tinte moleculare care nu s-au aratat utile. Una dintre cauze poate fi aceea ca in majoritatea studiilor clinice respectivele molecule au fsot adaugata la tratamentele clasice care, este posibil sa actioneze pe aceleasi mecanisme. O alta cauza este legata de etapa de evolutie si etiologia IC. De aceea se considera ca nerealistica abordarea prin care atit calea antifibrotica, cit si cea  antiinflamtori sau cea antioxidativa  ar fi comuna tuturor tipurilor de IC. Altfel spus, multe molecule au actiune prea larga.

Invers, uneori strategiile terapeutice pot fi prea inguste pentru complexitatea proceselor  din ICC.

In sfirsit, o provocare majora este aceea de a concepe noi strategii care sa minimizeze fibroza, inflamatia sau stressul oxidativ cu mentinerea procesului normal de remodelare a VS. Cu exceptia inhibitorilor de PDE5 toate celelte molecule si strategii imaginate pina in prezent au un viitor incert.

Anunțuri