VI. Defecte in dinamica Ca intracelular

Dinamica aberanta a Ca intracelular este semn specific de insuficienta cardiaca. Ea are patru componente:

  • – reducerea recaptarii Ca in sarcoplasma si reducerea continutului acesteia in Ca prin reducerea activitatii SERCA2
  • – reducerea nivelelor de fosfolamban (PLB) cardiac fosforilat care mentine afinitatea pentru Ca a SERCA2 la nivele scazute
  • – scapare crescuta diastolica de Ca prin intermediul receptorului ryanodinc 2 (RYR 2)
  • – cresterea expresiei de protein fosfataza I (PPI) care estre responsabila de defosforilarea PLB

Efectul final al acestor factori combinati este o dinamica neadecvata a Ca care nu este suficient de rapid captat in timpul diastolei si nu ajunge la concentratie adecvata in timpul sistolei.

Strategiile destinate sa restabileasca activitatea reticulului sarcoplasmic imbunatatesc atit fucntia sitolica cit si pe cea diastolica.

  • – supraexpresia SERCA2

Introducerea prin genoterapie a unei gene SERCA2 cu ajutorul unui vector viral. Studiul CUPID.

Folosirea unor molecule mici care actioneaza prin modularea SERCA2 sint in etapa de studiu experimental.

  • – inhibarea PLB
  • – supraexpresia INH2 (un inhibitor citoplasmatic de PP1)

Dereglarea functiei RYR2 duce la eliberarea neadecvata de Ca din RE si creste pierderea diastolica de Ca este legata de hiperfosforilarea lui prin PKA si CaMKII. Aceste doua molecule disociaza de pe receptor proteina stabilizatoare calstabin-2. Astfel creste posibilitatea canalului ionic de a fi deschis in diferite conditii.

Stabilizarea legaturii dintre calstabin si RYR2 este o noua strategie recent identificata.

– K201 are un asemenea efect

– Ivabradine creste expresia calstabin-2

– rycalii (CPU0213, S107, S44121) au efect asemanator

– inhibitori de CaMKII (KN-93) au efect asemanator

– NRG1 (neuregulina 1) care este un factor de crestere cardioactiv are efect asemanator. Se stie ca NRG1 ea ste inhibat in IC.

In ciuda faptului ca manipularea Ca este evident ca poate fi utila, nici unul dintre drogurile mentionate mai sus nu are specificitate suficient de buna pentru a fi folosit in clinca umana.

 

Anunțuri