Toata lumea stie ca cea mai obisnuita modalitate de comunicare intercelulara se realizeaza prin intermediul receptorilor.

De asemenea, toata lumea stie ca receptorii sint structuri celulare, cel mai adesea proteice situate la nivelul membranei celulare, dar si la nvelul structurilor membranoase subcelulare, in citoplasma sau in nucleu. De asemenea, in afara de acesti receptori care sint fixati pe celule, mai exista si altii fixati pe structurile extracelulare, dar si liberi in torentul sanguin.

Scopul acestui post este aducerea in atentia celor interesati o serie de date despre receptorii GABA-ergici.

Se estimeaza ca circa 20-30% dintre neuronii cerebrali fac parte din sistemul GABA-ergic. Activarea acestora are ca rezultat hiperpolarizarea membranei neuronale care duce la inhibarea neurotransmisiei in SNC.

Clase

  • – receptorii GABA-A

Structura pentamerica

Sint canale de clor lignd-gated

Activarea lor duce la influx de Cl

Exista o mare diversitatea structurala la aceasta clasa care are 19 subunitati genice cunoscute

Sint modulati de benzodiazepine care au urmatoarele efecte

– sedare

Pare sa fie mediata de subtipul de receptori care contin varianta alfa1

– anxioliza

Pare sa fie mediata prin subtipul de receptori care contin varianta alfa 2

– relaxare musculara

– anticonvulsivant

Sedarea poate fi suparatoare atunci icnd sint folosite in alte scopuri.

  • – receptori GABA-B

Structura heterodimerica

Sint cuplati cu proteine Gi/Go

Activeaza canale de K si inhib canale de Ca

Exista o diversitate mai redusa cu numai trei unitati genice cunoscute

Ambele clase moduleaza emotii, cunoastere, durere si tonusul muscular si sint tinte pentru molecule folosite in clinica.

Agonist specific este Baclofenul care este indicat pentru reducerea spasticitatii musculare.

Zolpidem

= derivat de imidazoperidina

Are afinitate mare pentru R GABA-A alfa1. Are afinitate de 20 de ori mai mica pentru variantele alfa 2 si 3 si nu are afinitate pentru varianta alfa5.  Din acestea motive este considerat alfa 1 selectiv.

Efectul este sedativ si hipnotic.

Gaboxadol

= analog GABA

Actioneaza pe R GABA-A.

Dezvoltarea sa a fost oprita in 2007 din cauza efectelor secundare care se manifesta prin halucinatii si dezorientare.

Reducerea efectelor sedative

  • L-838417 = agonist partial de receptori GABA cu subunitati alfa2, 3 5 si antagonist al variantei care contine alfa 1

Are efect numai anxiolitic, fara sedare, la soareci si la primate

Nu a fost dezvoltat mai departe din cauza unor neajunsuri din punct de vedere farmacocinetic

  • TPA023 = MK-0777 = agonist alfa 2, 3 selectiv

Are, de asemnea,  efect anxiolotic si nu are efect sedativ la rozatoare

A ajuns in faze de stiudiu II in clinica umana dar s-a dovedit ca are efecte secundare grave: cataracta

  • Ocinaplon = DOV-273547

Efect selectiv anxiolitic fara sedare la rozatoare si la om, studii de faza I si II .

Efecte toxice hepatice.

Nu este selectiv, ci actioneaza pe toate tipurile de subgrupe alfa.

  • MRK-409 = MK-0343

Asemanator structural cu TPA023 si L-838417

Avonist pe alfa3 fara sa se lege selectiv de acesta.

Produce anxioliza selectiva la primate si soareci dar la om produce si sedare

  • TPA023B agonist alfa 2, 3, 5 antagonist alfa1

Bine tolerat la om

Anxiolitic selectiv

Din datele de mai sus rezulta ca se poate manipula selectiv anxietatea si sedarea prin manipularea diferitelor subtipuri de receptori GABA.

Putine dintre moleculele dezvoltate pina cum, insa, au utilitate pracitca in clinica umana.

Anunțuri