AKI reduce metabolismul hepatic al midazolamului la pacientii critically ill.
C.J Kirwan
76-84

AKI (evaluata pe scala RIFLE) la internare este o problema importanta si anunta o rata crescuta de deces, chiar daca indicii de functie renala (creatinina peste 26mM/l) se corecteaza pe parcursul spitalizarii. Evolutia pacientilor cu AKI la internare este mai prosata decit cea a celor cu CKD.
O data cu standardizarea diagnosticului de AKI se recunoaste din ce in ce mai mult interrelatia dintre sistemul renal si alte organe

– Cord
– SNC
– Respirator
– Ficat

Exista studii care au pus in evidenta alterarea metabolismului hepatic pentru midazolam in AKI si CKD
Farmacocinetica si faramcodinamia substantelor administrate la pacientii critically ill sint adesea atit complexe cit si nepredictibile iar eficienta si toxicitatea lor depinde de dozaj. Cu toate acestea, dozele din acut la acesti pacienti sint extrapolate fie de la studii efectuate pe indivizi normali sau de la cei cu boli cornice folosindu-se principii empirice.
Efectele MSOF nu sint suficient de bine cunoscute iar impactul AKI asupra metabolismului medicamentelor ramine sa fie investigat.
Citocromul P450 3A (CYP3A) apartine familiei de enzime a citocromului P450 si este cel mai bine reprezentat la nivelul tuturor celulelor. El are mai multe variante dintre care cele mai importante la adultul uman sint CYP3A4 si CYP3A5. Aceste variante sint responsabile de peste 50% din metabolismul tuturor medicamentelor.
Localizare

– ficat
– mucoasa intestinala

Aici are rol in absorbtia si biodisponibilitatea medicamentelor

– rinichi

Dupa administrarea iv medicamentele iau contact direct cu sistemul de citocromi hepatici.
La adult varianta CYP3A4 este prezenta la toti indivizii. Varianta CYP3A5 este prezenta numai la unii dintre indivizi ca urmare a unui SNP.
Masurarea clearance-ului sistemic la midazolam este o metoda viabila de determinare a activitatii sitemului CYP3A. O singura determinare a concentratiei de midazolam la 4 ore dupa o priza iv este suficienta atit pentru voluntarii sanatosi cit si la critically ill.
Scopul primar al studiului a fost acela de a evidentia alterarea activitatii sistemului enzimatic mentionat in starile care asociaza AKI. Scopul secundar a fost acela de a defini rolul variantei CYP3A5 in inhibarea metabolismului hepatic al drogurilor in AKI.
Au fost inrolati 73 de pacienti cu AKI si 17 pacienti fara AKI, toti critically ill.
Rezultate si discutii

– AKI poate reduce metabolismul hepatic al midazolamului la pacientii care nu aveau anterior suferinta hepatica
– Concentratia de midazolam creste parallel cu gravitatea AKI pe scala RIFLE
– Numai unul dintre motivele alterarii functiei hepatice este afectarea functiei si expresiei enzimelor din grupul CYP3A4 si CYP3A5. Nu se poate exclude si alt mechanism
– Pacientii care au o creatinina de pornire mai mare au risc mai mare de a dezvolta AKI mai ales cind sint critically ill. Observatia se refera si la CKD.
– Durata AKI pare sa coreleze pozitiv cu gravitatea deficitului metablic. Mecanismul posibil implicat poate fi interferarea cu activitatea genelor implicate in producerea enzimelor mentionate.
– Midazolamul ese o molecula care se leaga puternic de proteinele plasmatice, predominant de albumine. El are o redistributie limitata la nivelul hematiilor si un Vd de 1,2-2,7l/Kg determinat numai de tesutul adipos, pH si concentratia plasmatica albuminelor.

Preesiunea partiala a oxigenului arterial (PaO2) si mortalitatea la pacientii cu VM
G. Eastwood
91-98

VM in ICU se face cu FiO2 mai mare pentru a se mentine o oxigenare adecvata. Tinta PaO2 la acesti pacienti, este, inca, insuficient preciazata.
Ciudata observatie pentru ca VM a acumulat cel putin trei sferturi de secol de utilizare sistematica, inclusiv in R ea reprezinta o metoda de sustinere a functiilor vitale folosita in mai toate spitalele si la mai toate virstele. In ultimii ani oxigenarea sanguina si tisulara este, insa, mai bine explorata, fiind disponibile din ce in ce mai frecvent metode din cele mai sofisticate, si din ce in ce mai putin agresive.

Se considera ca trebuie evitata atit hypoxia cit hiperoxia (pAo2 peste 120mmHg, sau 16KPa).
Hiperorexia induce la nivel pulmonar urmatoarele

– leziune histological
– fibroza interstitiala
– atelectazie
– pierdere interstitiala de lichid
– infiltrare cu neutrofile

La nivel sistemic da

– reducerea CO
– cresterea stresului oxidativ
– afectarea tuturor organelor

Autorii considera ca exista putina informatie despre “outcome” la pacientii VM in corelatie cu oxigenarea.
Studiul s-a realizat pe 150 000 de pacienti in Australia si Noua Zeelanda. S-a referit la primele 24 de ore de la adimiterea in ICU. S-a urmarit oxigenarea si mortalitatea la o categorie complexa de pacienti de cu patologie meidcala si chirurgicala.
Concluziile nu sint foarte de neasteptat.

– hipoxia din primele 24 de ore coreleaza pozitiv cu mortalitatea (ceea ce nu este de mirare)
– hiperoxia din primele 24 de ore NU coreleaza cu pozitiv mortalitate asa cum a rezultat din alte studii.
– FiO2 de peste 0,5 de lunga durata, nu este atit de agresiv cit se considera. Majoritatea pacientilor au fost ventilati cu un FiO2 de cel putin 0,6.

De luat aminte, caci FiO2 de peste 0,6 si mai mult de 6 ore, era considerat ca poate induce leziuni de tip ALI/ARDS, cel putin la plaminul normal.
Interesanta problema.
Stiu ca respiratia in conditii de hiperorexsie s-a studiat mult intre razboaie de catre armata (marina) engleza.

rhMFG-E8 (recombinant human milk fat globule-EGF factor 8) produce un efect benefic in sepsis care este doza dependent.
K.G. Shah
128-136
USA

Sepsisul este o problema serioasa in USA. Mortalitatea anuala este de 30% (!!!!) cu un numar de 750 000 de decese pe an (!!!!)
Atentie, vorbim de marele frate de peste marea balta, nu de Birmania sau Republica Dominicana…
Singurul produs destinat sepsisului grav pe care l-a parobat FAD este Xigrisul (drotrecogin-ul alfa activat) care, dupa declaratia autorilor are o utilizare extreme de limitata (oare de ce sau ghici ciuperca …)
Si aceste fiind zise, autorii s-au apucat sa caute o alta modalitate de a se adresa sepsisului. Ea s-a materializat in MFG-E8 adica milk fat globuline-EGF factor 8 o glicoproteina care a fost izolata initial din lapte iar ulterior s-a aflata ca este secretata de macrofagele activate si celulele dendritice imature. Ca localizare a fost identificata in cantitati mari in splina si ganglionii limfatici dar si in plamin. Molecula actioneaza prin favorizarea includerii in marofage a celulelor apoptotice dupa ce se leaga atit de celulele apoptozate cit si de fagocit (opsonizarea celulelor apoptotice).
In sepsis se realizeaza o apoptoza masiva a celulelor immune ceea ce face sa fie depasita capacitatea apoptotica a sitemului fagocitar. Daca celulele apoptotice nu sint fagocitate ele evolueaza catre moarte celulara de tip necrotic si elibereaza, in acest proces, o serie de cytokine pro-inflamatorii. Astfel se ajunge la starea proinflamatorie sistemica necontrolata specifica sepsisului si sepsisului grav.
Autorii au lucrat anterior pe model murin de sepsis si au constatat ca administrarea de MFG-E8 murin a dus la ameliorarea evolutiei animalelor.
In studiul de fata autorii su folosit molecula respective de tip uman, recombinant (rhMFG-E8) la model murin de sepsis.
Rezultatele lor sugereaza ca acest gest duce la ameliorarea evolutiei modelului animal de sepsis.

Efectul estrogenilor asupra glutamatului sanguin in realtie cu evolutia neurologica dupa TCC la masculii de saorece
A.Zlotnik (Israel)
137-144

Esterogenii au si alte functii decit cele sexuale.
Ultimii 20 de ani au arata ca esterogenul poate fi un neuroprotectiv important. Femeile in premenopauza sint mult mai putin predispuse la accident vascualre decit barbatii. Femeile ovarectomizate inainte de menopauza pierd aceasta protectie. Femeile cu TCC au o evolutie mai buna decit barbatii. Un tratament estrogenic de substitutie in postmenopauza duce la o rata mai scazuta a dementelor la femei.
Studiul a folosit soareci masculi cu TCC la care s-au administrat estrogeni. S-a identificat o mai mica eliberare sistemica de glutamat (molecula stimulanta care duce la suferinta a celulei nervoase). Paralel s-a idetificat o mai buna evolutie neurological a animaleleor.