AUICM 2012
Efectul cardiovascular al noradrenalinei in socul septic
X. Monnet, J.L. Teboul

Intorducere
Socul septic este caracterizat prin numeroase alterari hemodinamice

– hipovolemie absoluta sau relativa
– alterarea tonusului vascular
– disfunctie miocardica
– alterare neuniforma de microcirculatie

Modificarile sint diferite la diferitii pacienti.
Hipovolemia se trateaza de la inceput prin resuscitare volemica. Ghidurile actuale indica si administrarea precoce de vasocosntrictoare, chiar daca problema volemica nu a fost rezolvata, daca hipotensiunea este amenintatoare de viata. Justificarea acestui gest rezida in faptul ca daca MAP este prea joasa nu mai intra in fucntie mecanismele de autoreglare care permit mentinerea perfuziei organelor vitale cum sint creierul, rinichii, ficatul, cordul. Ischemia acestora poate duce la leziuni irecuperabile mai ales la pacientii cu leziuni ateromatoase pre-existante. De aceea se indica mentinerea MAP la cel putin 65mmHg. Tinta aceasta trebuie ajustata in fucntie de patologia preexistenta a pacientului.
Multa vreme s-a considerat ca dopamina este drogul de prima alegere in starile de soc septic.
(nn Exsita chiar pareri ca dopamina, noradrenalina si adrenalina sint echivalente ca vasoconstrictoare si ca se pot folosi in functie de experienta fiecarui medic).</blockquote
In prezent se considera ca noradrenalina este drogul de electie dupa ce s-a vazut ca vasoconstrictia indusa de ea nu ar fi atit de agresinva si cu efecte secundare grave pe circulatia regionala. Noradrenalina pare sa fie un alfa stimulant mai puternic decit dopamina. Numarul de pacienti la care se mantine MAP cu dopamine este mai mic decit cel cu NA, iar daca dopamina esueaza in refacerea MAP se trece la NA. De aceea se considera in acest moment ca NA este superioara DA si este de prima linie in socul septic.

Efectele NA pe tonusul vascular

Se leaga de receptorii alfa 1 se activeaza fosfolipaza C care scindeaza fosfatidilinozitolul in inozitol trifosfat-3 si 1,2-diacilglicerol. Inozitol trifosfat-3 stimuleaza eliberarea de Ca din depozite catre citozol.
Un al doile efect al stimularii alfa este tot prin CA si anume deschiderea canalelor de Ca neselective receptor controlate care permit patrunderea ionului din extracelular.
Calciul intracitoplasmatic este legat de calmodulina si activeaza myosine light chaine kinase. Se ajunge la fosforilarea capetelor miozinice si formarea legaturilor “crossbridge” cu actina care permit, din aproape in aproape, mobilizare fibrilelor intre ele si scurtarea fibrelor musculare.
Incetarea contractiei musculare se realizeaza prin reducerea concentratiei calciului intracelular prin doua mecanisme: recaptarea in depozitele intracelulare si expulzarea din celula. De retinut ca, relaxarea musculara este un proces care necesita energie pentru activarea mecanismelor de transport amintite.

(nn Asa se explica de ce unul dintre primele semene de ischemie miocardica este intirzierea relaxarii care poate fi identificata pe ECHO).

Sepsisul este caracterizat prin raspuns vascular redus la vasocnstrictoare (vascular hyporesponsivness). Unul dintre cele mai importante mecansime ale acestui fenomen este legat de supraproductia de NO ca urmare a activarii iNOS de catre endotoxine si citokinele proinflamatorii. NO actioneaza pe guanidine ciclaza solubila care activeaza GTP la cGMP care este responsabil de vasodilatatie. Inhibarea NOS se pare ca reface raspunsul vascular la NA.
Alte mecanisme: cresterea productiei de prostacicline, de peroxinitrat, anion superoxid, sau supraactivarea canalelor de K ATP-dependente.
Doze de NA mai mari de 4micrograme/kg min sint recomandate in sepsisul foarte grav.

Efectele NA pe intoarcerea venoasa, presarcina si raspunsul la nivel de presarcina.

Compartimentul venos este caracterizat prin preteii lui subtiri si functia de rezervor sanguin. El poate fi recrutat, pentru cresterea intoarcerii venoase, atunci cind este nevoie prin mecanisme fiziologice fine si sensibile.
Intoarcerea venoasa este controlata de doua mecanisme: gradientul de presinune dintre MAP si AD si de rezitenta la curgere in acest sistem care depinde de capacitanta si complianta sistemului venos. Aceste ultime calitati ale sistemului venos par sa fie influentate de NA.

Studii experimentale
S-au identificat doua efecte ale NA pe sectorul venos

– cresterea tonusul venos cu reducerea capacitantei si prin aceasta cresterea itoarcerii venoase
Efectul acesta este dependent de starea anterioara a capacitantei sectorului venos. Daca aceasta este anterior scazuta (ca in socul cardiogen) efectul NA pe intoarcerea venosa este minim daca nu inexistant. Daca capacitanta este anterior crescuta (ca in socul septic) efectul este vizibil
– venoconstrictie sau venodilatatie venoasa care pot creste rezistenta in fata curgerii catre AD si reducerea prin acest mecanism a intoarcerii venoase respectiv cresterea acesteia.
In acest domeniu datele sint conflictuale, dupa cum se vede. Venodialtatia s-ar datora unor receptori beta existenti in teritoriul venos.

Dovezi clinice
Exista studii pe soc septic in care administrarea de NA a crescut volumul total end-diastolic (S+D) si CO. Variatia pulsului arterial legata de respiratie dispare la administrarea de NA.
Autorii considera ca administrarea precoce de NA in socul septic duce la reducerea necesarului de lichide fara sa afecteze evolutia. Acest lucru poate fi util la pacientul cu IRA si la cel cu soc septic, situatii in care s-a demonstrat ca supraincarcarea cu lichide este nefavorabila. Totusi, este necesar sa se mai realizeze studii in acest sens care sa confirme ipoteza de mai sus.

Efectele NA asupra contractilitatii cardiace

NA poate avea efect I+ prin doua mecanisme

– 1. imbunatatierea perfuziei miocardice prin doua mecanisme

– a. cresterea MAP care este responsabila de circulatia coronariana dreapta
– b. cresterea diastolicei care este responsabila de circulatia coronariana stinga
Diastolica este redusa in special in socul septic .
Ca urmare a imbunatatirii circulatiei miocardice se ajunge la imbunatatirea inotropismului mai ales atunci cind exista o stare de ischemie cronica anterioara.

– 2. activitatea beta-adrenergica a NA

Aceasta este greu de demonstrate direct, dar exista studii care au dovezi indirecte.

Efectul rezultant al NA pe CO
Indexul cardiac este dupa unii nemodificat, dupa altii cerescut.
Utilizarea NA in starile preload-dependente, este de asteptat ca CO sa creasca. Daca NA se foloseste in starile preload-independente (cum este administrarea anterioara masiva de lichide) CO nu se modifica.

Efectul NA pe circulatia regionala si microcirculatie

Fiind un vasoconstrictor, este de asteptat ca NA sa induca tulburari ale circulatiei tisulare si de organ mai ales la doze mari. Daca se foloseste titrata cu grija pentru obtinerea unei MAP subnormale asa cum este recomandat in socul septic, exista dovezi ca nu se ajunge la acest fenomen.

Pacientii cu hipotensiune amenintatoare de viata
Administrarea de NA poate imbunatatii fluxul urinar daca se restaureaza o MAP de la 45-55 la 65-70. Desi se imbunatateste fluxul renal, CO nu este totdeauna imbunatatit.
Exista dovezi experimentale ca in socul septic efectul pe presiunea de inchidere vasculara al NA este diferit fata de cel de la indivizii normali. Astfel, in conditii normale NA creste pragul de inchidere vasculara in timp ce la animalele cu soc septic il scade.
Studii clinice cu NIRS care permite evaluarea StO2 au aratat ca refacerea MAP cu NA a fost urmata de imbunatatirea StO2 ceea ce sugereaza o mai buna recrutare capilara in aceasta situatie.

Pacientii moderat hipotensivi
Exista studii clinice de mici dimensiuni (10-15 pacienti) care furnizeaza date contradictorii atunci cind s-a avut ca tinta cresterea MAP de la 60-65 la 85-90. Citeva au identificat efecte benefice in termeni de crestere a fluxului urinar, fluxului sanguine renal si CO iar altele, mai numeroase nu au pus in evidenta aceste efecte, desi unele au identificat cresteri ce CO.
In acest moment se considera ca daca MAP este adusa la 65 (cu umplere volemica si NA) iar microcirculatia este acceptabila, nu este nevoie da marirea titrului de NA pentru atingerea unei tinte superioare de MAP. Daca la MAP de 65 nu se obtine o microcirculatie satisfacatoare, ea poate fi imbunatatita da crestere MAP prin cresterea titrului de NA.

Concluzii

– NA este vasoconstrictorul de elelctie in pacientul septic hipotensiv
– NA reface statusul hemodinamic in primul rind prin vasoconstrictie in teritoriul arterial
– NA poate reface statusul hemodinamic prin recrutarea singelui din rezervorul venos, cresterea presarcinii cardiace, care poate creste CO in starile dependente de presarcina
– Daca MAP nu este crescuta peste valorile normale, NA nu produce modificari nefavorabile in microcirculatie.
– Este strict necesar sa se titreze NA in asa fel incit sa se atinga o MAP optima fiecarui pacient.