AUICEM 2012
Terapia cu vasopresina in socul septic
S. Rehberg pg 76

Introducere
O varianta dificila a socului septic este cea cu hipotensiune rezistenta la catecolamine. Pentru ea este de dorit sa se identifice o alta cale de tratament.
Ultimii ani au adus in atentie vasopresina si congenerul sau terlipresina.
Spre deosebire de receptorii catecolici, sensibilitatea receptorilor vasopresinici este crescuta iar numarul lor este de asemenea crescut in socul septic.
Aceasta se explica prin:

– insuficienta a functiei sistemului nervos vegetativ
– disfunctie a baroroceptorilor
– deficit relativ de vasopresina endogena

Mecanismele de actiune ale vasopresinei mai includ:

– stimularea receptorilor vasopresinici V1aR
– inhibarea sintezei de NO
– inhibarea canalelor de K ATP-dependente
– restabilirea sensibilitatii receptorilor catecolici

Studiul clinic VASST a esuat in a demonstra reducerea mortalitatii in sepsis prin adimistrarea de vasopresina si NA in comparatie cu pacientii tratati numai cu NA.

Suportul hemodinamic indicat curent
Ghidurile de sepsis recomanda utilizarea AVP (doze mici pina la 0,03U/min) ADITIONAL la NA daca pacientul nu-si mentine TA. Scopul este acela de compensa deficitul relative de AVP care a fost descris mai sus. Tehnica este sigura, asa cum a reiesit din studiul VASST.
Se considera ca utilizarea AVP (T/2 = 6 min) si terlipresinei este un puzzle in care urmatoarele piese pot fi combinate oricum

– adminstrare precoce, de prima linie, substitut al NA
– corticosteroizi concomitenti, substitutie hormonala, ultimul resort, suplimentare la NA, agonisti specifici de V1aR
– administrare titrata, PEV continua, doza mica, doza mare
– AVP, terlipresina

Problema este gasirea combinatie optime pentru fiecare pacient.
O problema speciala este ca AVP nu este disponibila in toate tarile. De aceea, in unele tari se prefera sa se foloseasca terlipresina care este un analog cu durata mare. Accesul la una dintre aceste molecule este criteriul dupa care se administraza ele in majoritatea tarilor

(nn Nici o problema, in Romania, pentru moment, nu am auzit sa fie vreun necaz, nefiind disponibil, usual, nici unul dintre droguri.)

Cu toate aceste, trelipresina NU face parte din nici un protocol si, se pare ca mai are si grave efecte secundare.

AVP este stimulator de V1aR si V2R in raport de 1:1
T/2 este de ordinul minutelor
Terlipresina a fost administrata in bolusuri 1-2mg si au fost identificate efecte ca

– reducerea CO global si reducerea transportului de DO2
– ischemie mezenterica

Administrare continua a 2mg/24 ore a stabilizat mai bine TA decit bolusuri repetate de 1mg/6ore si a redus semnificativ gravitatea si amploare efectelor secundare.
Doza de 1,3micrograme/kg/h de terlipresina s-a vazut ca este posibil sa se foloseasca in siguranta cu efecte bune.
T/2 = 50 min
Terlipresina este stimulator selective de V1aR in raport de 2,2/1
Cind se folosesc agonistii vasopresinici este obligatoriu sa se trateze hipovolemia cu lichide adecvate pentru a se minimaliza riscul complicatiilor ischemice. Sint studii care arata ca administrarea de terlipresina la pacientul corect tratat velemic este urmata de cresterea fuxului sanguin la nivelul splanhnelor.

Momentul initierii tratamentului
Exista studii care au aratat ca nevoia de NA la peste 5micrograme/kg/min inainte de inceperea administrarii de AVP este ea insasi un factor de risc indpendet de crestere a moralitatii. De aceea se considera ca administrarea precoce a AVP si nu ca ultim resort asa cum este stipulat in ghidurile prezente poate fi benfica.
Se pare ca doza de NA de 15micrograme/min este o limita care face diferenta dintre posibilitatea de evolutie buna si cea de evolutieproasta a socului septic.
AVP si terlipresina au fost studiate ca droguri de prima intentie aproape numai experimental

– model ovin cu peritonita fecala

AVP 0,4mU/min sau terlipresina 1microgram/kg/h cu supliment de NA

– model porcin

AVP pina la 5ng/kg/min (0,18U) suplimentat cu NA
Tehnica este sigura din punct de vedere cardiocirculator si imbunatateste circulatia renala. Permite reducerea dozei de NA in comparatie cu administrarea ab initio de NA unica.

– Un experiment clinic cu pacienti la care s-a administrat precoce si ab initio AVP 0,2U/min nu a identificat alterarea a circulatiei mezenterice, a permis mentinerea MAP peste 70. Comparativ cu pacientii la care s-a inceput cu NA scorul SOFA a fost mai bun.

In ciuda acestor rezultate favorabile este necesar sa se mai investigheze atit AVP cit si congenerii sai.

Dozaj si tinte terapeutice
Actuala doza recomandata pentru socul septic este de 0,03U/min. Ea este sigura din punct de vedere cardiovascular. Dozaj de 0,47U/min s-a vazut ca reduce oxigenarea tisulara. Exsita dovezi ca 0,06U/min nu induce risc de complicatii mai mare decit NA daca nu se administreaza bolus si daca este asigurata resuscitare hidrica adecvata. Studii din 2003 au aratat ca asocierea NA cu AVP timp de 4 ore 0,067U/min a fost mai eficienta si cu mai putine evenimente tahiartimice decit NA singura. De asemenea, dozajul de numai 0,03U/min pare sa fie prea mic si ineficient. Studiul VAST pare sa fi folosit doze mult prea mici si administrate prea tirziu.
De asemenea, studiul VASST a exclus pacientii cu cardiopatie ischemica. In ciuda acestui fapt, exista studii care au folosit AVP (0,1U/min de trei ori mai mult decit doza VASST de soc septic) in tratarea socului vasodilatator de dupa bypass cardiac, cu efecte bune.
Doza de 0,03 U/min este considerata ca doza de substitutie hormonala deoarece s-a constat ca la socul septic nivelele de AVP sint cu mult mai mici decit in alte socuri, cum ar fi socul cardiogen. De aceea s-a trecut la folosirea dozelor vasocnstrictoare care se plaseaza in jurul valorii de 0,06U/min. Exista studii in desfasurare ale caror rezultate nu au fost inca publicate (model ovin de soc septic).
Un studiu uman care a administrat 0,2U/min in primele 12 ore de la deburul socului septic a demonstrat ca nu s-a crescut MAP dar ea a fost mentinuta peste 70 la 48 de ore la 2/3 dintre pacienti. In plus, necesarul de NA, disfunctia renala si scorul SOFA au fost toate reduse fata de martori.

V1aR agonistii selectivi si agonistii neselectivi

1.AVP actioneaza atit pe V1aR cit si pe V2R in proportie de1:1. Atentia a fost concentrata mai degraba pe V1aR care este responsabil mai degraba de efctul de crestere a presiunii de filtrare renale decit pe V2 care este legat mai mult de efectul antidiuretic. Se acumuleaza din ce in ce mai multe dovezi ca stimularea receptorilor V2 extrarenali (CE) sint implicati in vasodilatatia excesiva din socul septic, acumularea de lichid de edem, fenomenul de rolling leucocitar si in efectul procoagulant.
Autorii acestei prezentari au lucrat pe model ovin de soc septic si au demonstrat ca administrarea de agonisti de V2R cu suplimnet de NA a fost urmata de imbunatatirea efecrului cardiovascular, metabolic, a functiei renale si hepatice si prelungirea supravietuirii in comparatie cu placebo sau cu AVP singura.
Folosirea agonistilor specifici de V1aR este mai justificata avind efect predominant pe vasele renale si sistemice.

2.Terlipresina (agonist selectiv ) in doze mici (1 sau 1,3micrograme/ora) a fost mai eficienta in mentinerea MAP decit NA sau AVP la doza de 0,3U/min.
3.POV (Phe2-Orn8-Vasotocin)
Este de 220 de ori mai selectiv pentru V1aR decit AVP si cu aceeasi potneta ca AVP.
S-a administrat in socul septic experimental pe model ovin.
S-a constatat imbunatatirea fluxului sanguin pulmonar, renal si crestere DO2 cu crestere usoara a supravietuirii. 4. FE-202158
Este agonist V1aR de 11070 mai selective de cit AVP
S-a folositpentru mentinerea MAP cu 10mmHg peste linia de baza. Produsul mentine tinta tensionala la doze mult mai mici decit AVP si pentru o perioada mai indelungata.

O observatie interesanta s-a referit la retentia hidrosalina care a fost seminificativ mai mica decit la AVP ceea ce sugereaza ca pierderile capilare sint mai mici iar V1aR nu este implicat in ele.
Experiente cu POV au aratat ca se reduce semnificativ retentia de lichide si creste, de asemenea semnificativ debitul urinar.
De aceea se considera ca agonistii selectivi sint de luat in discutie mai degraba decit AVP iar FE-202158 este in stadiu de studiu de faza II.

Asocierea AVP cu corticosteroizi

Din pdv fiziologic este de crezut ca asocierea celor doi este benefica ei avind efecte sinergice. AVP creste secretia de CRH iar corticosteroizii cresc sensibilitatea V1aR. Atit nivelele de AVP cit si cele de corticoizi sint inadecvat de scazute in socul septic.
Experienta clinica care asociaza AVP cu corticoizi in socul septic a avut rezultate benefice la 7 zile, pacientii cu soc septic fiind nedependenti de vasopresoare.
Asocierea necesita, insa, inca o serie de studii pentru certificarea beneficiului adus.

Selectia pacientilor

Numai o treime dintre pacientii cu soc septic sint in acelasi timp si deficienti in AVP. Identificarea acestora ar permite utilizarea adecvata a AVP si congenerilor sai. SNP poate identifica care dintre pacienti sint eligibili in acest sens. Identificarea unui anumit tip de vasopresinaza care creste clearance-ul AVP poate identifica pcacientii care beneficiaza de tratament.