Rreceptorii RAGE in ALI/ARDS
ICM 2012, 38: 1588-1598
Weidun Alan Guo et all
ALI/ARDS definit dupa AECC-1994

Evenimentul fiziopatologic cheie este cresterea permeabilitatii vasculare la nivel pulmonar alaturi de alterarea functiei pneumocitelor I (95% dintre celulele parenchimului pulmonar). Un rol important pare sa fie jucat de receptorii RAGE de la acest nivel, receptori impilcati in cai de semnalizare intracelulara care duc la activarea NF-kB (factor transcriptional pro-inflamator).

RAGE structura si liganzii sai se gasesc descrisi in amanunt in postarea Rolul RAGE (receptor for advanced glycation endproductes) in infectie, adica aici.
Plaminul este perfect situate pentru a deveni un organ tinta pentru agresiune fiind in permanenta bombardat de o gama larga de germeni patogeni, antigeni straini si semnale “danger” provenite de la gazda. Sistemul imun innascut poseda un repertoriu complet de de receptori PRR atit RAGE cit si TLR cu ajutorul carora se recunosc atit DAMPs cit si PAMPs.
Schmitdt et all (2000, 2001) au propus modelul in doi timpi (two hits model) pentru a descrie modificarile inflamatorii mediate de RAGE si liganzii sai. Primul timp sau prima lovitura este reprezentata de activarea receptorilor RAGE de catre liganzii lor asa cum s-a mentionat anterior. Al soilea timp sau a doua lovitura este reprezentata de acumularea ulteioara de germeni patogeni, stimuli imuni/inflamatori, molecule modificate, stress ischemic si altele. In timpul infectiilor sistemul imun este activat de PAMPs (partile componente specifice) de la nivelul germenilor patogeni.
In ALI/ARDS sistemul imun de aparare intilneste PAMPs cu origine exogena si DAMPs cu origine endogena (celule necrotice, dupa activarea celulelor immune, produsi de degradare ai matricei extracelulare).

RAGE in plamin
Spre deosebire de alte localizari unde RAGEs sint exprimati constitutiv la nivelul minim, in plamin, chiar si fara agresiune, nivelul lor de exprimare este mare. Receptorii RAGE se gasesc aici la nivelul membranei bazale a pneumocitelor de tip I, in epiteliul bronhiolar, epiteliul alveolar de tip II, macrofagele alveolare, endoteliile vasculare. La intrebarea de ce acesti receptori care sint implicate in relatia organismului cu mediul inconjurator sint localizati pe membranrlr bazale, nu se poate da un raspuns. O sugestie este ca acestia ar fi implicati in realizarea morfologiei specifice a epitelilor alveolare de tip I prin asigurarea aderentei acestora la colagenul subiacent.
Prin capacitatea lor de a lega o gama larga de molecule, receptorii RAGE pot functiona ca un senzor al modificarilor mediului inconjurator. Ei sint sintetizaati prin activare unor multipli loci genici la nivelul AND si actioneaza ca un determinant important al functionarii pulmonului.

-RAGE cuplati cu ICAM-1 mediaza recruatarea leucocitara si adeziunea celulara in timpul raspunsului inflamator mediat de trauma. Activarea de lunga durata si necontrolata a receptorilor poate duce la un proces inflamator local neadecvat din care poate rezulta ALI.

sRAGE ca biomarker de ALI/ARDS
Identificarea valorilor crescute ale acestei variante de receptori in BAL este asociata cu suferinta pulmonara de tip ALI atit in conditi experimantale cit si in clinca umana. De asemenea, nivelul seric si din BAL al titrului lor coreleaza bine cu gravitatea suferintei clinice si histologice. Valorile respective pot sa nu coreleze cu gravitatea sepsisului asociat acestei stari.
Sint studii care au stabilit corelatii cu evolutia suferintei pumonare si prognosticul acesteia. Alte studii au urmarit corelatia cu ventilatia pulmonara protectiva.

Liganzii RAGE in ALI/ARDS

-AGEs

Reprezinta ligantul tipic al RAGE. Ei se formeaza spontan prin reactia Maillard via reacti glycol-osidative neenzimatice intre zaharuri reduse , proteine si lipide. Ei au fost implicati in variate boli cornice caraterizate prin stress oxidaviv sustinut si leziuni inflamatorii minime la nivelul mai multor organe.
Producerea si acumularea acestora se poate datora unei serii largi de conditii fiziopatologice ca: DZ, IRen, imbatrinire dar si stilului de viata : fumat, dieta nesanatoase si unor conditii de mediu, cum este poluarea.
Aceleasi molecule pot fi clasificate ca PAMPs daca au sursa exogena sau DAMPs daca au sursa exogena.
Expunerea de durata la acesti produsi poate duce la suferinte cornice ca : DZ, IRC, ATS, artrita reumatoida, boli neurodegenerative, imbatrinire. Studii recente au artat ca expunerea la o dieta cu nivel crescut de AGEs poate duce la aparitia de ALI.

-S100/calgranulinele

Rreprezinta o familie de circa 20 de proteine de tip calcium-binding proteine. Multe dintre ele se leaga de RAGEs, printer care: S100A8, S100A9 si S100A12 respectiv calgranulina A, calgranulina B, EN-RAGE. Sint expriamti pe fagocite si se secreta in siturile inflamatiei. Ei induc un tip special de inflamatie la nivelul CE care se traduce prin cresterea permeabilitatii vasculare si fenomene protrombotice.
S100A12 este exprimat si in citoplasma neutrofilelor, monocitelor dii limfocitelor unde se leaga numai de RAGE. De aceea aparitia acestei molecule poate fi un semn al inflamatiei pulmonare . Chiar si la indivizii sanatosi inhalarea de LPZ este urmata de cresterea semnificativa a nivelelor S100A12 in BAL (lavajul bronho-alveolar). Alte studii par sa identifice molecula ca marker de ALI aparut in contextul interventiilor pe GUT, perforatilor digestive.

-HMGB-1 (high mobility group box-1)

Proteinele HMGB sin proteine nucleare, cromozomice, nehistonice. Singura dintre ele care se leaga de RAGE si TLR-4,9 este HMGB-1. Originea ei este endogena : celule necrotice cind eliberarea este pasiva sau celule immune activate, cine eliberarea este activa.
HMGB-1 este un semnal puternic de tip “danger signal” care decalanseaza inflamatia sterile si initiaza reactia de aparare a gazdei sau repararea tisulara.
Eliberarea de HMGB-1 este asociata atit cu moartea celulara de tip necrotic cit si cu cea de tip apoptotic. S-a constatat ca ligandul este un mediator tardiv al ALI experimental la soarece, are valori serice cerscute la pacientii cu soc septic si coreleaza pozitiv cu scorul de evaluare a insuficientelor de organ induse de sepsis.
Administrarea experimentala de ligand la nivel traheal genereaza ALI. Invers, daca se administreaza anticorpi anti-ligand inainte sau DUPA expunerea la endotoxina se reduce fenomenele inflamatorii specifice ALI.
In clinica umana s-a constat ca nivelul seric de HMGB-1 creste la 30 minute de la un traumatism sever. Valorile coreleaza bine cu severitatea traumatismullui, hipoperfuzia tisulara, coagulopatia post-traumatica precoce si hipoerfibrinoliza. In acest context, supravietuitorii au nivele semnificativ mai scazute decit nesupravietuitorii. La pacientii ventilati mechanic, cei care au durata mai amre, au valori crewscute de HMGB-1 in BAL fata de cei cu durata scazuta de ventilatie.
Autorii au concluzionat ca “HMGB-1 este un mediator arhetipal pentru stresul indus de DAMPs si pentru ALI”.

-Beta-sheet fibrils of amyloid si alti liganzi

Este vorba de integrina leucocitara beta-2 sau Mac1, peptidul beta amiloid, si amiloidul A seric.
Desi exista suficiente date care sa precizeze implicare, studiile sint abia lainceput. Nu se pot trage concluzii ferme.

RAGE ca tinta terapeutica
ALI/ARDS ramine o cauza importanta de mortalitate si morbiditate cu crestere importanta de costuri in sanatate. Pentru tratrea acestei situatii s-au pus la punct strategii de tip: terapie lichidiana, terapie antiinflamatorie, terapie antioxidanta, terapie anticoagulanta, dar si terapii nemedicamnetoase cum sint strategiile de epurare extracorporeala. Dintre toate, numai reducerea numarului si timpului de ventialtie mecanica s-a aratat eficienta in imbunatatirea morbiditatii si mortalitatii. In mod obisnuit inainte de declansarea clinica si paraclinica a ALI/ARDS, pacientii NU sint intubati si de aceea stategia de ventilatie cu volume mici nu poate fi folosita. Se impune scimbarea abordarii in ceea ce priveste diagnosticul si strategiile terapeutice.
Din moment ce a fsot identificata cu certitudine o up-reglare semnificativa a expresiei RAGE in epiteliile pulmonare din ALI/ARDS se considera ca manipularea acestora poate fi benifica.
Modalitati de manipulare


-1. Reducerea concentratiei de RAGE in singe si BAL

Alagebrium sau ALT-711
-reduce expresia RAGE imbunatateste functia CE la pacientii cu HTA
-are efete antioxidante
Aminoguanida si piridoxamina
-inhibitori ai formarii RAGE
-experimental, la soarecele cu IRC stadiu final, moleculele reduce semnificativ leziunile glomerulare
-la obezul cu steatoza hepatica inhiba formarea endogena de N-epsilon-carboximetillisina (CML) si creste concentratia de RAGE, PAI-1, IL-8,IL-6 ca si expresia de CRP.
Dupa cum s-a mentionat, RAGE sint receptori cu liganzi multipli. De aceea, manipularea unuia singur dintre acestia, este posibil sa nu aiba efect sau sa aiba efect limitat aspupra procesului inflamator.
Sudiile cu aceasta abordare sint abia la inceput.

-2. Blocarea cu anticorpi anti-RAGE in scopul impiedicarii cuplarii cu liganzii specific

Experimnetl pe soarecele cu mpdelul de sapsis care foloseste ligatura si punctia cecala (CLP) s-a constatat ca fenotipul RAGE -/- are supravietuire mai mare decit fenotipul salbatec. Ca urmare s-a mers mai departe utilizindu-se anticorpi monoclonali anti RAGE care au fsot folositi la acelasi model experimental si s-a constatat ca administrarea acsetora, chiar si la 24 de ore DUPA realizarea manevrei cecale reduce semnificativ mortalitatea.
Pe un model de penumonie peneumococica experimentala tot la soarece, s-a constat ca administrarea de anticorpi monoclonali umanizati reduce, de asemenea semnificativ mortalitatea. Chiar si la 6 ore dupa infectare.
De aceea s-a ajuns la concluzia ca inhibarea procesului inflator prin blocarea RAGE cu anticorpi specifici este o cale promitatoare pentru clinica umana.

-3. Manipularea competitiei pe RAGE a liganzilor prin aport exogen de receptori: ex sRAGE.

O alta cale promitatoare pare se fie blocarea liganzilor circulanti si locali prin administrarea de sRAGE care este o forma trunchiata si circulanta de RAGE. Prin cresterea concantratiei accestora in torentul circulator se ofera liganzilor specifici o tinta care duce la cuplarea acestore preferential cu sRAGE fata iar la nivelul formei fixe celulare responsabila de declansarea procesului infalmator, mRAGE, ajung putini liganzi iar prin aceasata se controloeaza respectivul process.
Studii experimentale disponbile in acest moment, sustin aceasta ipoteza.