Decontaminarea selectiva a tractului digestiv: Mecanismul de actiune este controlat de ”gut overgrowth”
ICM 2012 38: 1738-1750
Luciano Silvestri et col

Din 1996 a atras atentia faptul ca SDD (deocntaminarea selectiva tubului digestiv) nu prea si-a aratat beneficiul terapeutic. De aceea autorii au facut o analiza complexa a procedurii in lumina numeroaselor studii (65 RCT) si metanalize (11) publicate in domeniu (s-au adunat pacienti de ordinul zecilor de mii) in intervalul 1987-2011.

Definitii
“Carriage” sau “carrier state” este definita de izolarea aceluiasi germene potential patogen de cel putin doua ori consecutiv intr-o saptamina in probele de supraveghere, in orice concentratie. Daca se identifica mai putin de 100 000 germeni/ml sau gram de continut digestiv se vorbeste de “low grade carrige” iar daca se identifica mai mult sau egal cu 100 000/ml sau g se vorbeste de “high grade carrige” sau “overgrowth”.
“Overgrowth” sau supracresterea este un factor de risc pentru dezvoltarea de infectie si rezistanta. Ea se asociaza cu imunosupresie la modelele experimentale si in clinca umana.
SDD este o tehnica de profilaxie microbiana care foloseste antibiotice cu administrare enterala si parenterala. Ea are ca scop prevenirea infectiilor endogene ale cailor aeriene inferioare si singelui si sa reduca mortalitate in ICU.
SDD se bazeaza pe observatia ca starea de “criticaly ill” afecteaza profund flora corporala atit cantitativ cit si calitativ, favorizind trecerea de la starea de “carrige” normal la aceea de “carrige” anormal si de la cea de “carrige” jos la cea de “carrige” inalt atit pentru varianta de normal cit si pentru cea de anormal.
Au fost identificati sase germeni pentru flora in starea de “carrige normal” si noua pentru cea de “carrige anormal”.
Carrige normal

– streptococcus pneumoniae
– haemophilus influentzae
– moraxella catarhalis

pentru faringe

– esherichia coli

pentru tubul digestiv

– stafilococus aureus
– candida albicans

atit pentru faringe cit si petnru tubul digestiv.
Carrige anormal

– klebsiella
– entrobacter
– citrobacter
– proteus
– morganella
– serratia
– acinetobacter
– speciile de pseudomonas

Toate acestea formeaza grupul AGNB (bacili Gram negativi aerobi)
– stafilococul meticilino-rezistent sau MRSA
Flora anormala este cantonata atit in faringe cit si in tubul digestiv.

Exista studii care au demonstrat ca cel mai important factor care se asociaza cu starea de carriage orofaringian cu AGNB este severitatea bolii. Un alt studiu asociaza starea de carriage MRSA cu severitatea suferintei hepatice la cirotici.
Detectarea starii de “carriage” digestiva si a “supracresterii” (overgrowth)
Probele obisnuite pentru diagnostic prelevate din aspiratul traheal si din urina nu detecteaza niciodata “supracresterea”. Este necesar sa se foloseasca tehnici speciale de supraveghere cu recoltare de probe din orofaringe si tubul digestiv pentru a se identifica concentratii foarte joase de germeni (broth-enrichement) pe medii lichide imbogatite.

CIRCO = critical illnes related carriage in overgtowth concentrations

CIRCO este obisnuit in ICU de la admitereape sectii.
Cele mai frecvente sint infectile endogene primare atit cu flora normala cit si anormala care este adusa in ICU de catre pacienti in concentratii de “overgrowth”. Acestea survin cu o frecventa de 55% si se dezvolta in prima saptamina (de obicei) de dupa admitere. Situatiile in care se dezvolta acest tip de infectii dar cu gemeni normali, potential patogeni sint urmatoarele: traumatismul chirurgical si ne-chirurgical, pancreatita, insuficienta hepatica acuta si arsura. Infectiile endogene priamre cu germeni anormali pot apare la pacienti cu o boala anterioara, cum este BPOC-ul.
Tratamentul consta in antibiotice parenteral.
Ifectiile endogene secundare se dezvolta adesea in ICU, la pacientii cu stare critica care mai au si una sau mai multe dintre urmatoarele conditii fiziopatologice : administrarea de opioizi, administrarea de antagonisti ai receptorului histaminic de tip 2, administrarea de antibiotice. Se ajunge la diminuarea peristaltismului intestinal, cresterea pH-ului gastric peste 4, suprimarea florei indigene normale, mai ales a celei anaerobe si scaparea de sub control a florei patogene prin acest mecanism.
Ele se datoreaza totdeauna celor 9 germeni “anormali”, sint raspunzatoare de circa 1/3 din infectiile din ICU si apar adesea tardiv, dupa prima saptamina de spitalizare in ICU. Ele necesita colonizarea initiala a orofaringelui si apoi a tubului digestiv.
Tratamentul consta in masuri igienice si antibiotice enterale.
Ifectiile exogene (15% dintre infectiile din ICU) se datoreaza totdeauna germenilor “anormali” si survin oricind in timpul tratamentului in ICU. Exemplu tipic este infectia cailor aeriene inferioare cu acinetobacter sau pseudomonas care se datoreaza ventilatiei mecanice.
Tratamentul consta in igiena si antibiotice locale.

Fenomenul de “overgrowth” de la nivelul tubului digestiv agraveaza pacientul critic.

Supracresterea sau “overgrowth”-ul, mai ales cel cu AGNB este responsabila de imunosupresie si inflamatie sistemica. El este evenimentul crucial care precede inflamatiile endogene si reprezinta un factor de risc pentru aparitia rezistentei “de novo” antimicrobiene.
Exsita relatii cantitaive si calitative intre culturile de supraveghere de la nivelul orofaringelui si a rectului si culturile de diagnostic din tractul respirator inferior si singe.
Dinamica rezistentei la antibiotice este controlata de trei mecanisme.

1. Importul. Pacientu vine in ICU deja purtator, la nivelul tubului digestiv, de microorganisme rezistente, in concentratie de supracrestere.
2. Contaminarea cu germeni de la alti pacienti cu fenomen de supracrestere prin intermediul miinilor personalului de ingrijire. 33% dintre pacientii cu carriage normal la sosirea in ICU dezvolta carriage anormal aici cu geremni mmultirezistenti : K. pneumoniae sau A. baumannii (AGNB). Severitatea bolii de baza este un factor de risc independent.
3. Dezvoltarea “de novo”. Cresterea excesiva de germani in tubul digestiv realizeaza conditii optime pentru aparitia fenomenului de hipermutare (hipermutation) ca mecanism de de adaptare le mediul ostil a unei populatii de germeni. Pacientii din ICU primesc permanent antibioticepe cale sistemica. Acestea sint secretate sistematic si invariabil, prin intermediul bilei, in tubul digestiv unde realizeaza o mare presiune de selectie asupra microbiomului instestinal. Se realizeaza atit eliminarea coloniilor sesibile cit si cresterea probabilitatii de transfer intre corpii mocrobieni a genelor care codeaza rezistenta la antibiotice.
Fiecare dintre cele trei mecanisme este responsabil cam de 1/3 dintre problemele de rezistenta care au fost identificate in ICU.

Controlul supracresterii

Din anii 70 se stie ca multe dintre antibioticele sistemice pot steriliza singele, plaminul si vezica urinara dar nu si orofaringele si tubul digestiv. (nn. In 1980 am facut cursul de ATI in inima Romaniei iar de SDD am aflat abia in jurul anului 1990. La vremea aceea nu aveam acces la informatia la care am acum iar mai-marii specialiratii mele nu pera s-au obosit sa ne fac cunoscute aceste lucruri.)
Pentru contrlolul fungilor din tubul digestiv s-a dovedit (Bodey) ca 5-fluorocistosina si fluoconazolul per os nu sint eficiente. Ele au fost inlocuite cu polieni (nistatina si amfotericina B sau varianta polimixina E si tobramicina) care s-au dovedit utile in reducerea “carriage” pentru AGNB. Polimixina E si tobramicina sin sinergice in vitro si sint eficiente pe AGNB incluzind si Pseudomonas-urile.
La inceputul anilor 80 s-a adaugat (Stoutenbeek) si cefotaximul (1 la 6 ore) pe cale parenterala pentru ca:

– spectrul sau include atit germenii florei normale sit si pe cei ai celei anormale
– este secretat mult in saliva si bila motiv pentru care se crede ca este posibil sa limiteze cresterea excesiva de germeni “overgrowth”

Pentru calea parenterala au mai fost folosite si urmatoarele variante, care sint active pe Pseudomonas aeruginosa

– ceftazidima
– ciproloxacina
– piperacilin-tazobactam
– meronem

Eficienta lor in sterilizarea orofaringelui si GUT nu a fost demonstrata, insa.
MRSA endemic este definit ca: aparitia a cel putin un caz nou lunar.
In acest caz la SDD cu polimixine sa adauga profilaxia enterala cu vancomicina. (De mantionat ca vancomicina parenterala NU sterilizeaza GUT si orofaringele).
SDD nueste eficient pentru infectiile exogene: ex infectarea traheostmelor. Aplicarea locala de antimicrobiene poate fi eficienta dar nu face parte din decontaminarea standardizata deja.

Impactul SDD pe cale orala asupra controlului supracresterii – “overgrowth”

Supresia imuna indusa de supracrestere este reversata o data cu succesul decontaminarii. La animalele de experienta s-a constat reducerea disfunctiilor de organ asociate cu socul septic, inclusiv reducerea fenomenelor inflamatorii cardiace din acest context. La pacientii care nu erau purtatori de AGNB dupa administrarea de polimixina cu tobramicina inflamatia sitemica s-a controlat mai usor. Supracresterea de ACNB in tubul digestiv este cea mai mare sursa de endotoxine pentru subienctii umani. Se genereaza 10mg endotxine pe gramul de matrii fecale. S-a sugerat chiar, ca SDD poate refae efectul antiinflamator al corticosteroizilor.
Infectiile pulmonare si SDD-ul
Decontaminarea numai a tubului digestiv NU reduce frecventa penumoniilor la politraumatisme. Decontaminarea inclusiv a orofarfingelui a reusit sa elimine peumoniea ensogena secundara cu gemeni “anormali” din categoria AGNB. Adaugarea de cefotaxima parenteral (50-100mg/kg/zi) a dus la: eradicarea “overgroeth” orofaringian a bacteriilor “normale” dsiparitia infectiilor pulmonare endogene primare si acelor secundare la nivelul cailor aeriene inferioare. Exista mai multe studii care demonstreaza aceste fapte. Concluzia este ca folosirea protocolului complet (SDD enteral, orofaringian si parenteral) este mai eficient in prvenirea infectiilor cu G(-) ale cailor respiratorii inferioare.
Bacteriemiile si SDD-ul
Folosirea SDD-ului a dus la reducerea semnificativa a bacteriemiilor cu AGNB si cresterea (nesemnificativa) a celor cu germeni G(+).
Arsii si SDD-ul
S-a identificat o ameliorarea a evolutiei si o crestere a supravietuirii.
A exsitat o tentativa de folosire a unui protocol care sa decontamineza selectiv numai orofaringele (SOD) care a esuat in a demnstra eficienta aecstuia.
Autorii insista asupra protocolului complet de SDD (orofaringe, tub digestiv abordata enteral si parenteral) care si-a dovedit eficienta.

Impactul SDD asupra rezistentei
Exsita doua situatii
1. AGNB sesibili la agentii de decontaminare: polimixina/tobramicina

Folosirea sistematica a SDD a dus la reducerea “carriage”-ului cu germeni rezistenti la polimixina E, tobramicina, ceftazidima, ciprofloxacina si imipenem in comparatie cu grupurile de ocntrol.

2. AGNB rezistenti la agentii de decontaminare: polimixina sau tobramicina

– Serratia este rezistent intrinsec la tobramicina. In acest caz, SDD-ul va fi conceput ca o asociere de polimixina cu paromicina sau gentamicina.
– AGNB care produc un spectru largit de betalactamaza (ESBL) sint adesea reziatente la tobramicina dar sensibile la polimixina. In acest caz tobramicina va fi inlocuita cu aminoglicozid activ.

De retinut ca in toate situatiile de mai sus se pune problema identificarii respectivului germene si a diagnosticarii starii de “endemicitate” prin supraveghere microbiologica sistematica prin metode adecvate. Precizez ca metodele microbilologice de DIANOSTIC nu sint suficienta pentru identificarea starilor de “carriage” si “overgrowth”, fiind necesare tehnicile speciale mentionate la inceputul prezentarii.
In general SDD-ul este respins de America (amerlocii din alte postari) pentru o posibila actiune de selectare a germenilor rezistenti si acceptat de Europa unde exista experiente favorabile de peste 20 de ani, mai ales in tarile nordice.
Motivele pentru care in Amerlocia se considera ca este posibil sa se faca selectie de germeni rezitenti:

– absenta rezistentei este impotriva intuitiei
– dovezile de neinstalare a rezistentei vin din secti ICU cu o neobisnuit de joasa stare de rezistenta
– perioada de supraveghere este prea scurta
– multi dintre germenii care pot deveni rezistenti nu sint acoperiti de SDD

Aceste observatii sint contracarate cu dovezi pertinente de catre autorii europeni care au identificat o REDUCERE a numarului de germni rezistenti si nu o crestere a acestuia prin folosirea SDD. Autorii de pling de lipsa de interes a firmelor farmaceutice care nu au pus pe piata produse adecvate pentru SDD.

Nu este de dorit selectivitatea
Este vorba mai degraba de terminologie. In ciuda numelui SDD NU se adreseaza numai unui numar restrins de germeni, adica este selectiva, ci unui numar destul de mare, fiind, practic, o tehnica non-selsctiva. Termenul s-a incetatenit si este greu de inlocuit in acest moment.
Asocierea de antibiotice se adreseaza direct germenilor aerobi dar, se considera ca, indirec si celor anaerobi. Prin reducerea florei aeorba se reduce consumul de oxigen din tubul digestiv ceea ce duce la cresterea presiunii partiale locale de O2 de la 5mmO2 la 60mmO2 ceea ce face ca nici germenii anaerobi sa nu aiba conditii optime de dezvoltare.

Cai de urmat in viitor in cercetarea SDD

1. Impactul protocolului traditional asupra sectiilor ICU unde sint admisi pacienti cu AGNB multirezisenti
2. Impactul asociatiei polimixina/tobramicina/vancomicina asupra sectiilor ICU in care entrococii vancomicin-rezistenti sint endemici
3. Impactul asocierii polimixina/tobramicina/amfotericina B asuprasubpopulatiei de pacienti neutropenici
4. Impactul controlulului supracresterii asupra severitatii SIRS.