AUICEM 2012 –

Interactiune complexa intre sepsis si suferinta pulmonara (LI)
R. Herrero, I. Martin-Loeches, A. Artigas
Pg 149

Introducere
Sepsisul este o cauza majora a ALI – ARDS. Invers, sepsisul complica adesea evolutia unui ALI de alta etiologie. Cele mai comune cauze de ALI sint: pneumonia (bacteriana, fungica, virala), sepsisul sever prin infetii pulmonare sau non-pulmonare. Sepsisul este responsabil pentru 20-40% din ALI/ARDS riscul de suferinta pulmonara fiind mare in special in cazul unei reactii inflamatorii sistemice intense, in przenta socului si a disfunctiilor multiple de organ. Asocierea spesisului cu CID (DIC) de asemenea creste riscul de agravare a ALI/ARDS.
Sepsisul se asociaza cu SIRS. In ICU incidenta sepsisului este de 12% iar mortalitatea in sepsis este de 40%. Campania SSC (Surviving Sepsis) s-a terminat cu un set de recomandari care, respectate (spun autorii materialului) duc la reducerea mortalitatii. Dintre aceste, tehnica de ventilatie protectiva, pare sa fie una ditnre cele mai eficiente.
S-a vazut ca mortalitatea la paacientii cu ALI/ARDS de cauza septica este mai mare decit la ALI/ARDS de alte cauze.

FP ALI/ARDS de cauza septica
ALI/ARDS se caracterizeaza printr-o alveolita extinsa, cu neutrofile, distrugeri alveolra importante le nivel de epiteliu dar si de endoteliu, edem alveolar bogat in proteine. Mecanismul prin care sepsisul duce la ALI/ARDS este incomplet cunoscut. In plamin si BAL au fost identificate endotoxine ca si o stare de hiper activare a cai de recunostere a endotoxinelor.
Administrarea in mod experimental de endotoxine de diferite tipuri atit intra-alveolar cit si pe cale sitemica este urmata de fenomene pulmonare de tip ALI/ARDS.
S-a vazut ca la animalele de laborator, exista o interactiune intre VM si agentii infectiosi care are ca rezultat cresterea afectarii pulmonare si agravarea reactiei inflamatorii. La animalele de laborator de virsta adulta s-a gasit un efect sinergic intre VM si endotoxine in generarea de ALI/ARDS dar nu s-a gasit aceeasi relatie la animalele tinere. VM duce la reducerea clearenc-ului bacterian la nivelul cailor respiratorii, contrubuie la translocatia bacteriana si a produsilor bacterieni dinspe plamin catre torentul circulator ceea ce ar putea explica reactia inflamatorie sistemica si dezvoltarea unei infectii sitemice ca si a sindromului MOSD.
Gradul de afectare pulmonara mai poate fi agravat de febra care actioneaza prin amplificarea raspunsului apoptotic sai si a celui inflamator cu implicarea caii de semnalizare a superfamiliei de factori si rectori a alfa-TNF .

Mecanismele ALI indus de sepsis
Macanismele prin care sepsisul si infectia induc ALI nu sint in intregime cunoscute. Efectul citotoxic direct al gemenilor patogeni pare sa nu fie suficient.
a. Recunoasterea patogenului
Raspunsul rapid al sistemului imun inascut la apritia unui germene patogen se datoreaza caii de semnalizare a de tip PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) care reprezinta un grup de molecule asociate cu germenii patogeni.
Exemple de PAMPs: LPZ (pentru G – ), LTA (acidul lipotecoic, pentru G + ).
PAMPs sint recunoscuti de o calsa larga de receptori localizati pe celulele fagocitarea ale sistemului imun innascut. Clasa aceasta de receptori este cunosuta sub numele de PRRs (pattern recognition receptors). Recunoasterea moleculelor din structura bacteriana de carte redepctorii lor duce la endocitarea respectivului germene si/sau declansarea cascadei de semnalizare intracelulara care are ca rezultat eliberarea de factori inflamatori care, la rindul lor, duc la activarea si recrutarea de clule inflamatorii in sit-ul infectiei. Doi dintre cei mai importanti receptori de tip PRR sint TLRs si CD14. Endotoxina activesaza calea TLR4 iar LTA calea TLR2. CD14 este un receptor de pe monocite si macrofage. CD14 impreuna cu TLRs mediaza raspunsul la LPZ si la alti produsi de perete microbian atit pentru germenii G+ cit si pentru G-. Inhibarea acestor receptori blocheaza raspunsul sistemic citokinic, reduce pierderea proteica pulmonara si imbunatateste supravietuirea la modelele experimantale. Susceptibilitatea si severitatea ALI/ARDS este influentata si de factori genetici. O serie de SNP-uri din genele implicate in producerea PRRS (CD14 si TLRs) au fost asociate cu frecventa crescuta si severitate crescuta a sindromului de care ne ocupam.
b. Inflamatia
Raspunsul celular si umoral inflamator este activat in sepsis. Acesta este esential in apararea fata de germeni dar este implicat si in generarea de suferinta tardiva de oragan. Mai degraba gradul de activare a acestui mecanism protector a gazdei fata de agresiunea initiala pare sa fie responsabil de declansarea si evolutia ARDS.
c. Neutrofilele
Migrarea PMN in plamin survine in primele ore dupa agresiunea septica. Experimental, migrarea de PMN este produsa de hiperexpresia citokinelor si chemokinelor inflamatorii. PMN activate elibereaza mediatori toxici care include proteaze ( elastaze, coalgenaze, metaloproteinaze), peptizi cationici (defensine), specii reactive de oxigen (O2-, H2O2, HO-, HOCl) si azot (NO, ONOO-) citokine proinflamatorii si molecule procoagulante. In acest mod se produc leziuni atit la nivelul epiteliior, endotaliilor cit si la nivelul intregii bariere alveolare. ALI/ARDS se dezvolta si la pacientii neutropenici, ceea ce sugereaza ca se produce si la acestia activarea PMN.
Migrarea PMN catre spatiile alveolare necesita aderarea acestora la CE si celulele epiteliale. Fenomenul este mediat de moleculele de adeziune intercelulara. Cele mai importante dintre acestea, care sint exprimate atit la nivelul PMN cit si la nivelul CE si a epiteliilor alveolare sint selctinele (L-selctina pentru PMN si E-selectina pentru CE) si beta integrinele (CD11/CD18 pe suprafata PMN). ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) care sint exprimate pe membrana celulelor endoteliale se leaga de receptorii integrinelor de tip CD11/CD18 de pe neutrofilele activate si se realizeaza o aderenta stabila intre cele doua tipuri de celule. S-a vazut xa sepsisul creste expresia CD11b si CD11b/c de pe leucocitele din singe, tesutul pulmonar si BAL. Exista dovezi recente care sugereaza ca modul de interactiune dintre celulele endoteliale si PMN poate fi deiferit in ARDS de cauza septica si cel de alta cauza. In acest context este de mentionat faptul ca nivelele serice de ICAM-1 si E-selectine sint mai mari la pacientii septici fata de cei neseptici.
La nivelul leziuniilor vasculare trombocitele aderente interactioneaza cu neutrofilele circulante si elibereaza factori ca citokine, cu efect dezastros asupra celulelor endoteliale locale sau sitemice.
In contrast cu neutrofilele care au efect pro-generare de ALI/ARDS, limfocitele au un rol important in rezolutia procesului.
d. Citokinele
Dupao agresiune endotoxinica activitatea biologica din lichidul de lavaj bronsic este crescuta prin aparitia de alfa-TNF, receproti TNF, IL-1, receptori IL-1, antagonist de receptor IL-1 (IL-1ra), IL-6, G-CFS precum si chemochine (IL-8, endothelial NO syntase asociated protein-78 ENAP-78, MCP-1, MIP-1 ). Originea acestora este locala (CE, epiteliile pulmonare, macrofagele locale, neutrofile).
La ARDS-ul indus de endotoxine se gasesc in BAL alfa-TNF si IL-1beta.
La ARDS-ul indus de sepsis sau de traumaatisme majore se gasesc in singe alfa-TNF si IL6, cantitai mai mari fiind identigicate in sepsis. Nivelel mari de citokine in singe coreleaza cu gravitatea evolutiei bolii.
Asocierea ARDS cu penumonia este urmata de valori mari ale IL-8, mai mari decit la pneumonia necomplicata.
Persistenta de nivelelor mari de citokine (alfa-TNF, IL-1beta, IL-6, IL-8) in BAL si torentul circulator la paceintii cu ARDS se asociaza cu evolutie proasta. In unele dintre cazuri au fost identificate SNP-uri specifice legate de producerea uneia su mai multora dintre citokinele enumerate mai sus.
e. Coagularea
Coagularea altereata este unul ditnre lementele specifice ale sepsisului, inflamatiei si ALI. Ea este activata de procesele locale si sistemice si participa la raspunsul imun nespecific fata de infectia bacteriana. O activare importanta a caogularii este un factor de agravare si un predictor de evolutie proasta a ALI indusa de sepsis.
Se intilneste o activitate procaogulanta importanta la nivelul BAL din ALI. Ea se traduce prin activarea: factorului tisular, FVII, factorului X dependent de factorul X, trombinei, fibrinopeptideloe A si a D-dimerilor. Concomitent se identifica o reducere a acrivitatii fibrinolitice manifestata prin reducerea nivelelor de urokinaza, si cresterea nivelelor de inhibitori ai fibrinolizei ca. PAI si alfa2-antiplasmina. La pacientii cu ARDS in BAL se identifica o reducere a proceselor naturale anticoagulante ilustrate de reducerea proteinei C. Reducerea nivelului de proteina C este unul dintre cei mai puternici predictori de evolutie proasta in ARDS. De asemenea, cresterea nivelelor de PAI-1 in lichidul alveolar este un predictor puternic de evolutie proasta si mortalitate crescuta.
Exista diferente intre diferitele etiologii de ALI/ARDS. In ALI de etiologie septica nivelel plasmatice de proteina C sint reduse iar cele de vWF crescute fata de aceleasi stari clinice care au etiologie neseptice.
Exsita depozitare intravasculara de fibrinogen ceea ce duce la trombozarea vaselor mici ceea ce duce, la rindul sau la fenomene de insuficienta de organ, moment in care se activeaza interactiunile dintre PMN si CE. Acumularea intraalveolara de fibrina duce la activarea migrarii neutrofilelor, alterarea functiei surfactantului, precum si activarea proceselor protrombotice. Procesul se presupune ca este uramre a interactiunii TF cu FVIIa. Un proces asemanator se realizaza in sepsis cind apar in torentul circulator germeni patogeni si produsii lor. Prezenta unor SPN-uri pe factori de coagulare (alfa-trombina, fibrinogen, FV, prteina C, receprorul endotelial al proteinei C, PAI-1) cresc riscul de coagulare intravasclara si alveole, influentind posibilitatea de instalare a ALI la paceintul septic.
f. Moartea celulara
Se considera ca moartea celulara la acest nivel este datorata unei multitudini de factori: macanici, ischemie locala, produsi bacterieni (toxine de la pseusomonas, colibacil, stafilococ auriu) cu sau fara participarea virusilor litici din spatiile aeriene. Ambele tipuri de moarte celulara sint pezenta: necroza si apoptoza. Ca urmare se denudeaza structurile subiacente care sint expuse la factori agresivi ca: radicali liberi, cirokine, proteine. Fenomenul deuce la activarea depunerii de material trombotic, activarea fibroblastilor, depunere de colagen ceea ce inseamna in timp, fibroza pulmonara.
Pe modele experimentale s-a demonstrat activarea sistemului Fas ligand/Fas care este responsabil de declansarea apoptozei.
Fas este un receptor din categoria “death recepotr” care este localizat pe membrana celulara. El este activat de ligandul sau Fas-ligand (FasL). El este identificat pe clulele Clara si pneumocitele tip II iar expresia lui creste aici ca uramre a stimularii cu LPZ. Experimental, s-a vazut ca soarecii Fas-deficienti au o martalitate seminficativ mai redusa in modelul de ALI indus prin hipoxie la penumonia cu legionella.
O alta cale de activare a apotozei (in afara caii FAS) este prin TNF-alfa si stimularea receptorilor de angiotensinaII.
Alti factori care stimuleaza apoptoza: hipoxia, hiperorexia, VM.
xxx. Dupa cite se vede, cea mai importanta modalitate de moarte celulara din aceasta stiuatie este APOPTOZA. Ea se realizeaza mai ales la nivelul celulelor epiteliale alveolare si este decalnsata pe mai multe cai. Este de retinut imoprtanta apoptozei intr-o multitudine de patologii in care foarte multa vreme a fost implicata mai ales moartea celulara de tip necrotic, careia, in ultimul timp I se acorda din ce in ce mai putina importanta.
g. Pemeabilitatea endoteliului si epiteliului alveolar
Ea este larg raspundita la nivelul plaminului din sepsis, dupa cum se deduce din datele de mai sus. Ca mecanisme fiziopatologice cunoaste: lezarea structurala a membranei alveolocapilare, eliberarea de citokine inflamatorii, activarea CE, aderarea celulara (neutrofile, monocite, magrofage, trombocite) la CE. Eliberarea de factori porinflamatori, proteaze, oxidanti, proataglandine, leukotriene. De asemenea se activeaza iNOS cu siteza crescuta de NO.
Primul eveniment pare sa fie lezarea celulei endoteliale iar ulterior lazarea celulei epiteliale alveolare.
Afectarea permeabilitatii barierei alveolocapilare duce la acumularea de lichid bogat proteic in spatiile alveolare.
Restaturarea integritatii vasculare pare sa fie un element cheie in prevenirea si tratarea ALI din sepsis.

Tratamentul ALI/ARDS indus de sepsis

Ventilatia mecanica protectiva a redus mortalitatea din ALI/ARDS de la 40% la 25% in ultima decada. O alta strategie este cea denumita strategia “fluid consevative” care a redus durata ventilatiei mecanice. (a se cauta la ce se refera)
Abordari farmacolgice noi: surfactant exogen, corticoterapie (de ce o fi nou, nu stiu), NO inhalator (de asemenea, de ce este nou), PgE1 iv, antioxidanti (N-acetilcisteina), inhibitori de proteaze, inhibitori inflamatorii, unele anticaogulante (antitrombina III sau inhibarea caii factorului tisular), inhibitori de TLR-4. Nici una dintre aceste modalitati terapeutice nu s-a dovedit in totalitate benefica.
Strategii noi care sint in studiu in acest moment
– statine
– proteina C activata
– transplantul de celule stem mezenchimale obtinute din maduva osoasa (MSCs)
– terapii noi ale sepsisului (lactoferina, liganzi de LPZ, adsorbtia de LPZ sau alte cai de reducerea atitrului lor circulant).

xxx. Sepsisul si sepsisul sever continua sa fie o mare necunoscuta in lumea medicala. Complcatiile sale severe, de asemenea. In ciuda unei importante acumulari de date si informatii, atitudinea la patul bonavului nu a beneficiat deprea multe instrumente noi in afara ventilatie protective care se pare ca sa impus in ultimul deceniu.