AUICEM 2011
SKM Marment pg 138

Tiazolidindionele sau glitazonele

– sint agonisti ai PPARs (peroxysome proliferator activated receptors)
– reprezentati de

1. rosiglitazona
2. pioglitazona
3. trogitazona
4. ciglitazona

Ele au fost indtroduse pentru tartamentl diabetului zaharat de tip II.
DZ tip II
Este caracterizat prin rezistenta periferica la insulina la care se adauga disfuntie a celulei pancreatice beta.
Activarea PPARs duce la:

– cresterea preluarii glucozei in celule (muschi si adipocite)
– reducerea glugoneogenezei hepatice si a glicolizei
– cresterea activitatii celulelor pancreatice

Glitazonele au fost aproate in 1999 ca a doua linei in terapia DZ tip II daca nu se normalizeaza Hb glicolizata iar hipoglicemia indusa de insulina sau sulfoniluree este de nedorit. Prima linie este modificarea stilului de viata si metformina.
La pacientii cu toleranta proasta la glucoza glitazonele reduc riscul dezvoltarii DZ.

Receptorii PPA
Superfamilie de receptori nucleari pentru

– steroizi
– h. tiroidieni
– h. retinoizi

Ei se activeaza prin cuplarea cu liganzii lor specifici.
Exista trei iziforme

– alfa
– beta/delta
– gamma

Izoforma alfa
este localizata in hepatocit
este implicata in reglarea oxidarii AG

Izoforma beta/delta
Este ubicuitara: celulele intestinale, cepulele apidermice, placenta, muschiul scheletic, tesutul gras.
Este reglator al heomeostaziei.

Izoforma gamma
Este esentiala pentru metabolismul glucozei.
Agonistii acestei iziforme au fost introdusi ca sensibilizatori la insulina in DZ tip II.
Aceasta izoforma are la rindul sau mai multe variante.
Localizare : CE, m. neted, Lf B, Lf T, Mo, Mfg, m. cardiac
Stimularea lor duce la asa numitele efecte peliotropice dupa cum urmeaza:
– interferarea trasncriptiei citokinelor proinflamatorii
– afecteaza angiogeneza, tonusul vascular, cresterea si diferentierea celulara.
De aici vine indicarea lor in sepsis pentru atenuarea raspunsului inflamator.
Ei actioneaza prin transpresie.
Transpresia este o interactiune interproteica care are ca urmare la inhibarea expresiei unor gene.
Activarea PPARs duce la inhibarea transcriptiei genice.

Siguranta farmacologica
Glitazonele au fost studiate extensiv in cei 10 ani de la introducerera lor in practica clinica. Fiecare dintre moleculele enumerate la inceputul textului actioneaza pe un alt receptor si are efecte farmacologice prorpii si efecte secundare proprii.
Rosiglitaozona actioneaza pe PPAR gamma.
Pioglitazona actioneaza pe PPAR alfa.
Ele exista numai in forma orala. Ambele sint bine absorbite. Ele sint metabolizate la nivelul ficatului ce citocromul P450, mai ales 2C8 si mai putin de 3A4 sau 2C9.
Nu realizeaza inductie sau inhibitie enzimatica. Nu se obtin metaboliti activi. Nu este necesara ajustarea dozajului in IRC si IRA.

Efecte adverse
Efectele adverse sint in genere, specifice fiecarui drog.
Retentia hidrosalina se realizeaza prin reducerea excretiei de sodiu, cresterea permeabilitatii vasculare cu edeme secundare si poate da ICG desi nu exista efect direct depresiv pe inotropismul cardiac.
Rosiglitazona creste cu 43% frecventa IMA iar decesele de cauza cardiaca cresc cu 64%. De aceea ROSIGLITAZONA a fost retrasa din UE si i s-a limitat indicatia in SUA si Australia.
Pioglitazona scade frecventa IMA, AVC si decesul de cauza cardiaca. Este in desfasurare studiul PROACTIV.
Diferenta pare sa provina din afectul diferit pe care il au cele doua pe profilul lipidic.

– ROSIglitazona creste LDLP si Tg
– PIOglitazona scade Tg, HDLP si duce la o crestere mai mica a LDLP

In plus, ROSIglitazona activeaza matrix MP3 implicata in ruperea placii de aterom.
TROglitazona care a fsot prima glitazona introdusa in clinica umana a fsot retrasa din cauza toxicitatii sale hepatice exagerate. Celelalte doua nu s-au dovedit a fi hepatotoxice. Totusi, se considera mai intelpt sa nu se administreze glitazone daca probele de citoliza sint mai mari de 2xN si daca, dupa inceperea tratamentului acestea cresc mai mult de 2xN.
In plus sa mai induce si edem macropapular si osteoporoza.

Rolul in inflamatie
Activarea PPARs in celulele imune (Mfg, Cel T, CE) inhiba exprimarea genelor proinflamatorii pentru TNF alfa, IL-1beta, IL-6 in sepsis. De asemenea suprima activitatea NF-kB si se realizeaza transrepresia genelor codante pentru iNOS.
(Valori crescute ale IL-6 si TNF alfa sint predictori buni de crestere a mortalitatii.)
NF-kB activat activeaza un sir de gene care codeaza proteine ale fazei acute ale inflamatiei, citokine, iNOS.
Este bine stabilit ca ateroscleroza este o boala inflamatorie.
Glitiazonele reduc inflamatia, formarea celulelor foam proliferarea muschiului neted vascular, stabilizeaza placa de aterom.

Adiponectina este o proteina secretata de adipocite. Ea creste sensibilitatea la insulina. Are un efect puternic antiinflamator prin reducerea citokinelor proinfalmatorii si ceresterea celor antiinflamatorii (IL-10). Diabeticul si obezii au nivele reduse de ADIPONECTINA.
Glitiazonele actioneaza diferit asupra adiponectinei. Rosiglitazona si pioglitazona o cresc iar gulocorticoizii si CA o scad. Nivele crescute de TNF alfa si IL-^ inhiba secretia de adiponectina. A se avea in vedere rezistenta la insulina in critically ill.

Mecanismul antiinflamator
– scade producerea de citokine proinflamatorii in Mfg – TNF alfa
– scade maturarea de Mfg
– creste producerea de citokine antiinflamtorii – IL-10
Adiponectina are si efect pe vasoplegia sin sepsis. Nivele reduse de adipokina se insoitesc de vasoplegie.
Studiile cu adiponectina au rezultate conflictuale.

Folsirea in alte boli a glitazonelor.

– Scleroza multipla
– boala Altzheimr
– boala Parkinson
– steatoza hepatica non-alcoolica
– boli inflamatorii ale intsetinului
– cancer
– lipoatrofia asociata cu terapia antivirala din HIV
– modularea alergiilor

Exista studii experimentale in acest sens si studii clinice mici.

Studii in sepsis
Sepsisul se caracterizaza prin eliberarea de citokine pro-inflamtorii si ROS. Aceste doua mecanisme genereaza

– disfunctie de membrana
– leziune tisulara
– leziune de organ


Studii pe animale

– reducerea mortalitatii, ameliorarea hTA
– scade expresia TNF – alfa si IL6
– reduce infiltratia cu neutrofile

Mecanismul pare sa fie dependent de prezenta adiponectinei (efectul lipseste la animalele care nu produc adiponectina)
Model experimental pe rozatoare, pancreatita acuta, peritonita stercorala si arsura.
Studii umane
Sint putine
Numar mic de subiecti la copil cu SS comparativ cu normal cu endotoxine
Datele sint conflictuale si greu de interpretat.
In malaria necomplicata administrarea de glitiazone duce la o negativare mai rapida a pacientului.

Rolul in TCC, TVM si stroke
Propagarea leziunilor secundare in starile de mai sus este legata de

-excitarea dereglata prin intermediul glutamatului
– apoptoza
– inflamatie
– edem
– dezechilibre ionice
– stress exidativ

Expresia PPARS in creier este localizata in

– microglii
– astocite

Ea are rol crucial in inflamtie.
In modelele experimentale glitazonele reduc expresia citokinelor proinflamatorii si infiltratia macrofagica in SNC.
In plus, glitiazonele mai au urmatoarele efecte asupra SNC

– reduc apoptoza tesutului lezat
– cresc expresia proteinelor de soc termic (prin care se limiteaza efectul eloberarii de glutamat si cel al stresului oxidativ)
– cresc proteinele antioxidante

O serie de efecte benefice ale glitiazonelor par sa nu fie mediate PPARs.
Volumul infarctului cerebral dupa AVC ischemic experimental a fost redus de glitiazone (pio- si rosi-)chiar la administrarea ulterioara (24 de ore).
Efectul este prezent la
– TCC
_ TVM
– stroke
El este demonstrat lezional sai ca evolutie clinca.