Hipercapnia permisiva moduleaza severitatea ALI/ARDS indus de sepsis.
G. Curley et al.
Pg 174-187

Introducere
Inflamatia este un proces bine pastrat pe parcusul evolutiei. Este esentiala pentru supravietuire. Are uramtoarele functii:

– cicatrizare palga
– facilitarea refacerii tisulare
– revenirea gazdei la homeostazia anterioara

Procesul inflamator ideal este rapid, duce la distrugerea locala a agentilor patogeni, este specific si autolimitant.
Procesul inflamator dereglat este persistent, sistemic, exagerat, participa la generarea de suferinte in alte organe: plamin, rinichi, … si poate duce la moartea organismului.
In ultimul timp se vorbeste din ce in cem ai mult de posibilitatea ca hipercapnia per se sau acidoza indusa de ea sa moduleze (inhibe) puternic raspunsul imun atit cel innascut cit si cel adaptativ.

Hipercapnia si raspunsul imun innascut
Raspunsul imun innascut este activat de componente ale peretelui bacterian ca LPZ, peptidoglicani. Acestea sint recunoscute de TLR-urile de pe macrofage prin declansarea cascadei de semnalizare a factorului nucelar NF-kB. Prin acest mecanism se decalnseaza expresia unei multitudini de gene implicate in inflamatie si procesele reparatorii. Exista din ce in ce mai multe dovezi ca acidoza hipercapnica inhiba direct activarea NF-kB. Dovezile, insa, sugereaza ca mai degraba CO2-ul este responsabil de acest fenomen decit acidoza in sine. Daca se confirma fenomenul, trebuie sa se accepte un senzor celular de CO2 (asa cum exsita la nivel celular un senzor de O2).
Procesul este responsabil de reducerea capacitatii de vindecare la nivel pulmonar prin afectarea regenerarii epiteliului pulmonar.

Coordonarea raspunsului imun innascut.
Acidoza hipercapnica interfera cu coordonarea raspunsului celular innascut prin reducerea semnalizarii citokinice dintre celulele efectoare.

– reducerea producerii citokinelor proinflamatorii de la nivelul neutrofilelor si a macrogfagelor.
– reducerea se refera la TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8

Raspunsul imun innascut celular
Neutrofilele migreaza rapid in tesuturi unde fagociteaza germenii patogeni invazivi.
Macrofagele tisulare impreuna cu monocitele migrate din torentul circulator sint activate de produsii bacterieni cum sint endotoxinele si coordoneaza respunsul imun adaptativ prin prezentarea antigenilor straini limfocitelor si secretie de chemichine. Ambele tipuri de celule fagociteaza germenii prin acelasi mecanism ca neutrofilele dar cu viteza mai redusa.
Acidoza hipercapnica interfera cu raspunsl celular atit prin mecanism direct cit si prin mecanism indirect.

– inhiba expresia neutrofilica a chemokinelor, selectinelor si moleculelor de adeziune celulara (acestea faciliteaza legarea neutrofilelor de endoteliul vascular si migrarea lor extravasculara). Fenomenul este demonstrat atit in vitro cit si in vivo
– altereaza fagocitoza neutrofilica in vitro. Fenomenul s-a dovedit a fi unul indus strict prin acidoza, tamponarea reversindu-l.

Atit neutrofilele cit si macrofagele ucid germenii fagocitati prin eliberarea in veziculele de fagocitoza a unor produsi chimici agresivi : radicalii liberi de oxigen (superoxidul, peroxidul de hidrogen, acidul hipocloros ). Acest proces este pH dependent si producerea de radicali liberi de oxigen este redusa la scaderea pH-ului. Acidoza hipercapnica inhiba generarea de oxidanti, cum este ionul superoxid atit in neutrofilele nestimulata cit si in cele stimulate cu Colibacili opsonizati. Invers, alcaloza hipocapnica stimuleaza producerea neutrofilica de oxidanti. Inhibarea modificarilor intracelulare de pH, prin acetazolamida, blocheaza aceste procese.
Mai recent, a fost identificat un alt mecanism al reducerii oxidarii intracelulare prin acidoza hipercapnica, acesta fiind reprezentat de inhibarea oxidarii mieloperoxidaz-dependente.
Inhibarea procesului de producere a radicalilor liberi de oxigen in sepsis este grav pentru ca el este necesar aparari fata de germenii patogeni.
Fagocitarea decalnseaza un proces de apoptoza la nivelul neutrofilelor in asa fel incit acestea mor prin apoptoza la 48 de ore de la aparitia lor in torentul circulator. Daca se declanseaza moartea celulara a neutrofilelor prin necroza, aceste elibereaza in torentul circulator a enzimelor intracelulare care pot duce la distructie celulara. Neutrofilele au un risc crescut de moarte celulara prin necroza in timpul fagocitarii daca procesul se desfasoara in conditii de acidifiere intracelulara. De aceea acidoza hipercapnica poate vira procesul de apoptoza neutrofilica catre unul de necroza neutroifilica cu leziuni secundare ale tesuturilor.


Hipercapnia si mecanismul imun adaptativ

Raspunsul imun adaptativ este activat de raspunsul imun innascut prin activarea PRRs. Dar si prin moleculele complexului de histocompatibilitate majora de pe limfocitele T si B care recunosc si leaga componente microbiene. Ca urmare, se antameaza un raspuns imun celular si umoral pe o perioada de citeva zile.
Cele mai multe date disponibile in acest moment se refera la efectul hipercapniei asupra raspunsului innascut, putine fiind disponibile despre raspunsul adaptativ. Informatiile cele mai importante sint cele din domeniul oncologiei.
Micromediul celulelor maligne se caracterizeaza prin proasta vascularizare si hipoxie insotita de acidoza tisulara. In siutatii analoge sepsisului, acidoza din aest context poate inhiba raspunsul imun al gazdei si sa permita cresterea tumorala si diseminarea tumorala. Se stie astfel, ca in mediul acidotic functia celulelor killer activate de limfokine este diminuata. Acidoza metabolica reduce liza prin limfocitele T citotixice a celulelor maligne. In contrast cu aceasta, se creste activitatea si motilitatea limfocitelor stimulate de IL-2 ceea ce duce la stimularea capacitatii de prezentare a antigenului pentru celulele dendritice. Care este semnificatia reala a acestor mecanisme induse de catre acidoza pe raspunsul imun adaptativ este cam necalr. Se ridica, insa semne importante de intrebare legate de potentialul acidozei hipercapnice de a suprima raspunul imun celular adaptativ.

Hipercapnia si proliferarea bacteriana modulata de a cidoza
CO2-ul are efect inhibitor similar asupra germenilor patogeni. Sensibiltatea acestora, insa, difera de la o clasa la alta.

– drojdiile sint rezistente la efectul inhibitor al CO2
– germanii G(+) sint mai putin rezistenti
– germenii G(-) sint cei mai sensibili

Cresterea anaeroba optima a Colibacililor se realizeaza la PCO2 de 0,05atmosfere (20 mmHg similar cu cea din tubul digestiv).Cresterea a fost inhibata la 0,6 atmosfere (220mmHg) valoare care este extrem de mare pentru fiziologia umana.
Este de remarcat ca la nivele de acidoza mai aproape de cele fiziologice, cresterea microbiana este favozizata in vitro. Epiteliile pulmonare, in culturi, care sint expuse la tensionari ciclice similare celor din VM produc acidoza lactica care favorizeaza cresterea colibacililor. Efectul a fost regasit la acidifierea directa amediului acid hidrocloric. Alcalinizarea mediului la celulele epiteliale pulmonare supuse la tensionari ciclice aboleste cresterea colibacililor. O serie dintre germenii G(+) si G(-) izolati de la pacientii VM cu VAP cresc in mediu acid (Colibacil, Proteus Mirabilis, Serratia rubideea, Klebsiella pneumonie, Enteroccous faecalis, Psaeudomonas aeruginosa). Stafilococul meticilinorezistent, care creste mai bine in mediu alcalin nu a fost izolat in VAP.
Efectul gradului de acidoza hipercapnica obtinut in VM clinca asupra proliferarii germenilor bacterieni este neclar. Par sa se combine doua efecte: acidoza si hipercapnia pentru a se ajunge la o rezultanta. Dovezi clince certe, nu exista, inca.

Implicarea hipercapniei in sepsis

Hipercapnia, acidoza si raspunsul gazdei
Raspunsul initial al gazdei la invzia microorganismelor este determinata de activarea neutrofilelor care migreaza in zona respectiva unde fagociteaza si distrug germenii prin intermediul eliberarii compartimentalizate de enzime proteolitice si ROS printr-un mecanism mieloperoxidazic dependent.
Eliberaea excesiva a acestor mediatori potenti duce in spatiul extracelular duce la lezarea tesutului local si agravarea ALI. Ipoteza este sustinuta de faptul ca refacerea numarului de neutrofile la lapcientul cu RLI agraveaza evolutia bolii. Acidoza hipercapnica poate reduce, in acest context, potentialul distructiv local prin reducerea recrutarii neutrofilice, a derentei, reglarea pH-ului intracelular, generarea de oxidanti si reducerea fagocitozei. Mecanismul pare sa aiba rezultate benefice la ALI/ARDS de cauza neinfectioasa dar nu este de dorit in cel de cauza infectioasa (unde agraveaza evolutia).

Infectia bacteriana precoce fata de cea tardva
Efectul imunomodularii indusa de acidoza hipercapinca poate varia in functie de stadiul procesului infectios. Cpacitatea antiinflamatorie a acidozei hipercapnice poate reduce intensitatea raspunsului gazdei la infectie si sa atenueze leziunile celulare. Ceea ce nu se intimpla, totusi, arunci cind este vorba de stadiile tadive ale unei pneumonii, cind alterarea raspunsului gazdei la agresiunea microbiana este urmata de generalizarea procesului infectios.

Impactul asupra proceselor reparatorii dupa leziune

S-a vazut ca acidoza hipercapnica are capacitatea de a intirzia procesul de reparatie care survine dupa leziunea tesutului pulmonar. Ea incetineste procesul de refacere a suferintei membranare, de reparatie a pneumocitelor, dupa procesul de tensionare. In acest proces este implicata calea de semnalizare a NF-kB. Se sugereaza astfel ca s-ar putea altera functia de bariera a epiteliului alveolar si accentuarea procesului de translocatie bacteriana local.

Datele de mai sus duc la ideea necesitatii tamponarii acidozei ipercapnice din acest tip de suferinta.

Hipercapnia din sepsisul pulmonar.


Infectia pulmonara precoce

Efectul acidozei hipercapnice asupra ALI indus de pneumonie pare sa fie dependat de staduil si severitatea infectiei.

– ALI indus de penumonie acuta severa : acidoza hipercapnica imbunatateste indicii fiziologici ai infectiei printr-un mecanism INDEPENDENT de neutrofile.
– ALI indus de o penumanie mai putin grava : acidoza hipercapnica NU agraveaza evolutia. Studiile experimentale nu arata agravarea procesului infectios in aceasta situatie. La acest capitol s-ar integra clinca umana, cind pacientul ajunge dupa instalarea unui proces infectios pulmonar.

Infectia pulmonara prelungita
Experimental, pe modele animale. In pneumonia prelungita, netratata la care se realizeaza hipercapnie sustinuta cu acidoza secundara se ajunge la agravarea indicilor histologici si fiziologici de ALI

– alterarea complianatei
– alterarea oxigenarii
– edem al peretelui alveolar
– infiltratie neutrofilica

In clinica umana s-a inregistrat o crestere a numarului de bacterii locale. Mecanismul pare a fi inhibarea functiei neutrofilice evidentiata prin alterarea capaitatii fagaocitare a acestora in mediile de cultura. Folosirea unei antibioterapii adecvate anuleaza acest efect.
Un studiu considerat elegant de catre autroi care s-a realizat pe Drosifila a evidentiat reducerea expresiei anumitor peptide antimicrobiene in contextul mentionat.
Toate aceste date suscita ingijorari legate de seiguranta folosirii tehnicii ain penumonia prelungita mai ales in absenta unei antibioterapii adecvate.

Hipercapnia in sepsisul sistemic

S-au aumulat o serie consistenta de date experimentale care atesta rolul benefic al hipercapniei in sepsisul sistemic. Ceea ce este in contradictie cu efectul nefavorabil din sepsisul pulmonar ceea ce sugereaza ca efectul acidozei hipercapnice nu depinde numai de stadiul evolutiv al procesului infectios ci si de localizarea initiala a acestuia.
Sepsisul sistemic precoce
Acidoza hipercapnica reduce severitatea sepsisului sistemic precoce a socului septic si a ALI indus de sepsis. Datele provin din domeniul experimental.
Sepsisul sistemic prelungit
Datele provin din domeniul experimental. La 18 ore de peritonita fecala, model ovin, s-a comparat capacitatea acidozei hipercapnice de a mentine hemodinamica fata de administrarea de dobutamina. Rezultatele au fost similare in termeni de IC, DO2 reducerea nivelului sistemic de lactat. In plus, acidoza hipercapnica imbunatateste indicii de ALI (edem pulmonar, diferenta de oxigen alveolo-arteriala, fractia de sunt). Acidoza nu descreste supravietuirea in comparatie cu normocapnia.
Un alt studiu de mai mare durata, a precizat ca acidoza hipercapnica reduge gradul de suferinta histologica in comparatie cu normocapnia. Nu au fost identificate dovezi de incarcare bacteriana crescuta la nivel pulmonar sau peritoneal sau sitemic.
Hipercapnia locala, intraperitoneala
Experimental. Prin insuflatie de CO2 in peritoneu. Practicata anterior realizarii peitonitei fecaloide, se reduce severitatea sepsisului sistemic si a suferintei multile de organ secundare. Creste supravietuirea animalelor de experienta. Mecanismul implicat pare sa fie imunomodularea locala cu influentarea nivelului de IL-10 si TNF alfa.

Tamponarea acidozei hipercapnice in sepsis
Efectul imunomodulator al acidozei hipercapnice in sepsis poate sa fie realizat de acidoza in sine sau de hipercapnie. Asa cum s-a vazut anterior, el se datoreaza acidozei si nu hipercapniei. Corectarea cidozei cu mentinerea hipercapniei la modele experimentale a fost urmata de pierderea efectului protector fata de ALI mentionat anterior.
Sepsisul pulmonar
Model experimental pe rozataore cu colibacil. Tamponarea hipercapniei duce la agravarea evolutiei pulmonare: histologic, oxigenare, complianta pulmonara, citokine proinflamatorii, masuratori ale leziunilor pulmonare structurale.
Sepsisul sitemic
Studii pe model experimental pe rozatoare care auindus hipercapnie prin expunerea ambientala la CO2 si tamponarea acidozei rezultate prin functia renala NU au indntificat agravarea indicilor de suferinta pulmonara sau cresterea incarcariii bacteriene dar au identificat imbunatatirea evolutiei sepsisului si a socului spetic.

Hipercapnia si sepsisul. Unde sintem acum
Hipercapnia si/sau acidoza au efecte diverse si uneori divergente asupra raspunsului imun adaptativ.
Una peste alta, acidoza pare sa suprime raspunsul imun cu toate ca rezultanta neta a multiplelor sale efecte pare sa difere in funtie de de locul infectiei si de faptul daca acidoza produsa de hipercapnie este tamponata sau nu.
In penumonia acuta acidoza hipercapnica protejeaza plaminul fata de agresiunea infectioasa.
In pneumonia veche, netratata, efectul este invers, de agravare. Fenomenul este anihilat de tratamentul antibiotic adecvat.
Tamponarea acidozei hipeercapnice in sepsis nu aduce nici un fel de beneficiu, dar poate agrava evolutia daca sepsis este de cauza pulmonara veche.
Datede de mai sus provin din experientele de laborator. Aplicabilitatea lor in clinca umana necesita, inca, cercetare.

Observatie personala.
Multe dintre datele din materialul de mai sus provin din studii experimentale. Multe dintre afirmatii sint ipoteze neverifcate clinic sau experimental. Transpunerea in clinca umana NU este imediata. Articolul are, insa, calitatea de a aduna laolalta majoritatea ideilor, studiilor si mecanismelor care se vehiculeaza in domeniu la aceasta data.