C.R. Bassford
AUICEM 2012 pg. 182

Introducere
Faza exudativa a ARDS se caracterizeaza prin

– acumularea de luchid in alveole
– eliberarea de citokine proinflamatorii
– infiltratie locala cu leucocite (N)
– lezarea epiteliilor pulmonare si a endoteliilor vasculare

Se realizeaza astfel aspectul de edem necardiac cu reducerea compliantei.
Se altereaza schimburile gazoase
Interventiile farmacologice au efect ma mult decit limitat.
Cea ma mare eficienta o are ventilatia mecanica protectiva.
Limitarea aportului lichidian este, de asemenea, eficient.
Beta-agonistii au efectele urmatoare

– bronhodilator
– antiinflamator
– favorizarea fluidului alveolar
– favorizarea refacerii endoteliilor si epiteliilor

Problemele sint studiate de peste 25 de ani.
Rezultatele nu sint exceptionale.

Beta-adrenoreceptorii in plamin
Receptorul beta

– este transmembranar cuplat cu proteina G si legat de adenilciclaza
stimularea sa duce la activarea adenilciclazei si producede de cAMP din ATP
– variante

– beta 1 in cord
– beta 3 in adipocite si CE pulmonare
– beta 2 in caile aeriene. Numarul lor creste pe masura ce creste gradul de ramificare al acestora. Sint localizati in epiteliile bronsice si in epiteliile alveolare tip I si II.

Agonistii beta imbunatatesc clearence-ul fluidului alveolar.
Edemul pulmonar non-cardiogen este elementul cheie al ARDS.
Mecanismul de clearence al lichiduli alveolar pare suspus transportului ionic transmembranar activ prin epiteliul alveolar.
Ionul de Na este transportat activ in celula alveolara prin cenalul de Na amilorid-sensibil (ENaC) sau alte canale cationice de pe polul apical al epiteliilor alveolare. Transportul din celula epiteliala spre membrana bazala se face prin pompa NA-K ATP-azo dependenta de aici.
Ionul de Cl insoteste ionul de Na pentru pastrarea electroneutralitatii. Mecanismul prin care se deplaseaza este necunoscut.
Canalele ionice au fost identificate atit pe celula epiteliala alveolara cit si pe cea epiteliala a cailor aeriene distale.
Stimularea beta creste transportul transcelular de ioni de Na si Cl prin mecanisme multiple imcomplet elucidate.
Na

– deschiderea cananlelor de Na
– modificarea fosforilarii Na-K ATP-azei
– o mai mare disponibilitate de ENaC
– ma mai mare disponibilitate de Na-K ATP-aza

Cl

– crestrerea transportului transmembranar prin cystic fibrosis transmsmrane conductance reglator

Datele de mai sus sint certificate de studii experimentale si clinice.

Efectul antiinflamator al stimularii beta
Receptorii beta se gasesc pe Mfg, LfT, N.
N migreaza in plamini in primele ore dupa agresiune. Numarul lor coreleaza pozitiv cu gravitatea ARDS si mortalitatea.
Stimularea beta duce la

– scaderea numarului de N
– scaderea adeziunii lor la CE si epiteliile bronsice
– scaderea productiei de citokine si ROS la nivelul N.

In 2005 exista un model uman de ALI (inhalarea de LPZ). In acest model experimental, inhalarea anterioara de salmeterol duce la reducerea infiltratului N, reducerea mieloperoxidazei (MPO) si a producerii de TNF alfa.
Calea de semnalizare a NF-kB
NF-kB se gaseste in citoplasma inactivat prin cuplarea cu I-kB (inhibitor-kB). In timpul inflamatiei nivelul citozolic de I-kB scade. Ca urmare, I-kB disociaza din cuplarea mentionata anterior si se elibereaza NF-kB. NF-kB eliberat migreaza in nucleu unde se leaga de anumite zone de ADN si declanseaza activare genelor corespunzatoare producerii de citokine proinflamatorii.
Simularea beta plus duce la producerea de cAMP care, prin intermediul caii de semnalizare PKA (protein kinaza A) creste concentratia de I-Kb in citozol si prin aceasta se blocheaza calea de semnalizare a NF-kB. Efectul final este acela de reducere a producerii de citokine proinflamatorii.
Efectele stimularii beta sint complexe si contradictorii din punct de vedere inflamator
– In prezenta stimulului inflamator, stimularea beta are efect antiinflamator
– In absenta stimulului inflamator, stimularea beta la nivelul macrofagelr are efect proinflamator cu cresterea productiei de IL1-beta di IL6. Acelasi efect a fost demnostrat in vitro la stimularea m scheletic, fibroblastului, adipocitului.
Interesant este ca efectul este mediat atit pe calea receptorilor CA dar si pe cai nelegate de receptorul mentionat.

Efectul pe bariera alveolo-capilara a stimularii beta plus.
Barierea alveolo-capilara are urmatoarele componente

– celula epiteliala
– membrana bazala
– MEC
– membrana bazala
– celula endoteliala

Toate aceste componente sint alterate in ALI asa cum arata markerii de suferinta endoteliala (vWF) si epiteliala (KL-6 sau RAGE).
Stimularea beta plus sau donorii de cAMP reduc permeabilitatea CE pulmonare in diferite modele de ARDS si ischemie/reperfuzie, date experimentale in vitro di in vivo.

Studii clincie cu efectul beta plus in ARDS

– Vechi cu

– terbutalina
– salbutamul
– metoproterenol

pe cale aeriana si iv.
Sint reduse ca numar de pacienti (10-8-…) ca timp (ore).
AU urmarit

– acumulare de proteinei in spatiul EC
– modificarea parametrilor ventilatori
– fractia de sunt
– SM

Nu exista diferente semnificative in tre supravietuitori si non-supravietuitori
Recente
Continua sa existe date contradictorii
Studiul BALTI-1. 40 de adulti, ARDS, salbutamol 1 microgram pe zi timp de 7 zile.

Reducerea semnificativa a EVLW in ziua a 7-a.
Tendinta de a scadea scorul LIS

Studiul BALTI-2
A fost gindit ca o continuare a BALTI-1. S-a folosit salbutamol iv 15micrograme/kg/h si s-a urmarit imbunatatirea evolutiei clinice la ARDS. Studiul a inceput in dec, 2006 si trebuia sa adune 1334 de pacienti. A fost intrerupt in 2010 pentru ca s-a identificat o agravare a mortalitatii la 28 de zile. Concomitent s-a inregistrat o reducere a numarului de zile fara ventilatie mecanica. De asemnea, se exista risc crescut de aritmie noua, tahicardie, aceidoza lactica severa.

Studiul ALTA
Studiu multicentric, randomizat, dublu orb, ALI, salbutamol in aerosoli 5 mg in fiecare ora timp de 10 zile. Paramentru tinta a fost numerul de zile libere de VM. A inceput in august 2007 si trebuia sa adune 1000 de paciemti. S-a oprtit dupa 282 de pacienti pentru ca nu s-au idendificat nici un fel de difernete intre loturile de studiu.

Studii in desfasurare 2012
BALTI- prevention
Dublu orb, randomizat, salmeterol inhalat, prevenire aparitie ALI la esofagectomie. S-au recrutat pacientii. Uremaza sa se publice rezultatele.(Nn. Nu am gasit rezultate acesibile cu google).
BOLD studiu care investigheaza efectul salbutamolului inhalat asupra oxigenarii la donorul de organe cu moarte cerebrala. Date adunate, nu sint interpretate.

Care sint motivele posibile ale esecului beta agonistilor de a imbunatati evolutia ARDS?
Efecte adevesre cardiace
Cordul contine predominent receptori beta 1. Totusi, 1/3 dintre adrenoreceptorii din atrii si ventriculi sint beta 2. Salbutamolul induce tahicardie si aritmii cardiace prin actiunea pe receptorii beta 2 miocardici.
Salbutamolul administrat in astm, fara hipoxie NU induce artimie cardiaca severa. Apar extrsistole nesemnificative ca numar. Situatia se schmba in BPOC cind coexista hipoxie si s-a identificat o crestere a evenimentelor ischemice miocardice.
De aceea este posibil ca pacientii cu ARDS sa aiba mai multe comorbiditati si de aceea efectul cardiac al betablocantelor sa fei mai grav.

Vasodilatatia
Salbutamolul indice vasodilataie inainte de a induce bronhodilatatie. La administrarea iv se realizeaza cresterea CO si alterarea raportului ventilatie/perfuzie.
Experimental pe ciini cu terbutalina in PEV s-a identificat agravarea pierderilor lichidiene transcapilare.
Un al treilea mecanism posibil este fenomenul de tahifilaxie.

Efecte biochimice si acidoza lactica
Salbutamolul se spune ca induce urmatoarele modificari biochimice
– hipopotasemie
– hipomagneziemie
Totusi. studiul BALTI-1 nu le-a identificat. Un motiv invicat in acest sens este acela ca numarul de pacienti recrutati nu a fost suficient de mare pentru a se identifica acest fenomen.
In schimb studiul BALTI-2 a identificat
– tahiartimie
– aritmii noi
– acidoza lactica
ceea ce a si dus la intreruperea acestuia.
Acidoza lactica este una dintre complicatiile administrarii de agonisti beta 2 atit pe cale venoasa cit si pe cale inhalatorie. Efectul pare sa fie mediat pe calea receptorilor beta 2 care duce la cresterea flycogenezei in muschiul scheletic si secundat acestuia, la productie periferica de acid lactic. Concomitent se creste productia si extractia splanhnica de lactat ca rezultat al cresterii glicogenolizai hepatice si gluconeogenezei. Acidoza, totusi, nu se declanseaza inainte de depasirea sistemelor de tamponare ceea ce se intimpla la un lactat mai mare de 5mM/l.

Dozare si cale de administrare
Calea inhalatorie este mai bine tolerata si are efecte secundare mai putin grave. Totusi, atunci cind exista modificari morfopatologice locale ca edem alveolar, edem interstitial si suferinta celulara locala, este prosibil ca pe cale inhalatorie sa nu se ajunga la tinta celulara dorita.
Dozajul folosit in BALTI-1 a fost 15micrograme/kg salbutamol ceea ce este la nivelul maxim de recomandare de dozaj. Autorii considera ca doze mai mici ar pute fi utile.