AUCEM 2012
A. Gonzales-Lopez si G.M. Albaiceta
Pg 194

Prezentare generala a proceselor de reparare
Agresiunea exogena asupra tesutului pulmonar

– bacteriana : declansarea inflamatiei pe calea TLR
– chimica : leziune directa de membrana celulara, stress oxidativ cu activare de PK
– stress mecanica : stimularea unor mecanotransduceri si declansarea procesului inflamator

Agresiunea endogana asupra tesutului pulmonar

– alaraminele sau DAMPs se elibereaza din celulele necrotice sau celulele locale inflamatorii (macrofagele alveolare). Se leaga de receptori ca

– TLR, IL-1R, RAGE

Toate semnalele de mai sus declanseaza procesul inflamator prin caile NF-kB, AP-1.
Markerul raspunsului pulmonar la agresiune este cresterea permeabilitatii capilare alveolare cu edem bogat proteic, infiltrat neutrofilic, eliberarea unei variate game de mediatori (citokine, chemokine, proteaze, eicosanoizi, factori de crestere) in spatiul extracelular. Ca urmare se ajunge la moarte clulara apoptotica (mediatori chimic) si sau necrotica (toxine, proteaze) care se soldeaza cu expunerea membranei bazale alveolare.
Unul dintre pasii cheie timpurii este depunerea de molecule de colagen la locu leziunii. Colagenul este depus de fibroblasti sub forma de procolagen cu scopul porbabil de a se mentine structura arhitecturala locala. Pacientii prezinta nivele crescute de colagen la 48 de ore de la indeplinirea criteriilor de ALI.

Mecanismele de reparare includ

– resorbtia edemului

In agresiunea pulmonara medie este dovedit ca exista o crestere a clearence-ului lichidului alveolar. Rezorbtia lichidului alveolar este un proces activ care ale loc la nivelul pneumocitelor prin transportul activ de Na, Cl si apa cu mecanisme diferite la polul apical si cel bazal. In agresiunea mai avansata, pneumocitele suferinde nu mai au capacitatea de a suporta acest transfer. Date despre proces se gasesc in articolul anterior (daca veti avea rabdarea se le cautati).

– rezolutia procesului inflamator

Reglarea procesului inflamator necesita interrelatia dinte mai multi mediatori imuni. Dintre acestia cel mai studiat este Il-10 citokina cu efect antiinflamator care se eliberaza precoce chiar in faza proinflamatorie. (Asa cum se stie de mult, iar in acest blog s-a precizat in mai multe rinduri, fenomenul inflamator dezvolta concomitent atit ramura sa infalmatorie cit si cea antiinflamatorie, doar raportul dintre ele difera. Daca in primele etape de evolutie predomina fenomenele proinflamatorii ulterior predomina cele antiinflamatori. In functie de ce predimina se manifesta pro- sau antiinflamatia.)Cind calea proinflamatorie este down-regalta (ex. intreruperea stimului declansator) mediatorii antiinflamatori reduc expresia genelor proinflamatorii. Este documentata apoptoza neutofilelor cind dispre stimulul lor de supravietuire : G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). In acest staduiu macrofagele pulmonare participa la fenomen prin fagocitarea celulelor moarte.

– proliferarea celulara


Mecanisme moleculare in refacerea pulmonara dupa ALI

1. Aleveolele normale sint alcatuite din penumocite de tip I, cele mai numeroase, si II mult mai putin numeroase. Ele sint asezate pe membrana bazala alveolara. Intre alveole exista tesut conjuctiv lax care contine capilare, fibroblasti, MEC fibre de colagen si elastina. Capilarele sint alcatuite din membrana bazala pe care sint asezate celulele endoteliale.
2. Dupa ALI se declanseaza reactia inflamatorie care recruteaza neutrofile circulante in spatiul alveolar, se realizeaza edem alveolar si se depun fibre de colagen in spatiul extraalveolar. Celulele alveolare necrotice sint detasate de pe membrana bazala si sint fagocitate de catre fagocitele locale si cele provenite din torentul circulator.
3. In faza de reparare se rezoarbe lichidul intra-alveolar, raspunsul inflamator este atenuat, iar pneumocitele de tip II prolifereaza si se diferentiaza in pneumocite de tip I. In aceasta faza fibrele de colagen faciliteaza migrarea celulara. De remarcat ca nu numai pneumocitele de tip II prolifereaza pentru a genra pneumocite de tip II ci si alte celule susa presupuse a migra din maduva osoasa.
4. Este necesara digestia fibrelor de colagen pentru refacerea structurii alveolare normale.

Daca leziunea este mult prea ampla si procesul de distrugere tisulara prea avansat, refacerea alveolara este imposibila iar zone intregi de plamin devin cicatrice conjunctiva nefunctionala. Elementul de baza pentru refacerea structurilor de acest tip, este mentinerea membraneolor bazale.
Repararea alveolara presupune rezorbtia lichidului intra-alveolar care este un proces activ care necesita functionarea penumocitelor. Daca acestea sint foarte afectate, rezorbtia este pusa sub semnul intrebarii. Mecanismele sint diferite la polul apical si cel bazal celular. In principiu se transporta activ sodiu si clor si secundar fluxului de ioni se transfera apa.
Reglarea inflamatiei este un mecanism complex care necesta interactiunea dintre mai multi mediatori imuni. Chiar de la inceputul inflamatiei se elibereaza si citokine anti-inflamtorii, dintre care cea mai cunoscuta este IL-10. Dupa incetarea stimulului proinflamtor fenomenul inflamtor este down-reglat iar mediatorii antiinflamatorii reduc expresia citokinelor proinflamatorii. De asemenea, se realizeaza apoptoza celulelor inflamatorii (mai ale neutrofile) ca urmare a disparitiei semnalizarii pro-supravituire realizata de molecule ca G-CSF. Celulele moarte sint fagocitate de catre macrofagele locale si circulante

Refacerea structurilor alveolare presupune proliferarea si diferentierea unor celule progenitor in peneumocite de tip I. Proliferarea celulara este declansata de diferit factori de crestere (epidermic growt factor EGF, keratinocyte- KGF, hepatic- HGF) prin receptori de tip tirozin-kinazici. Care sint liniile celulare implicate inca se studiaza de cercetatortii din domenuli celulelor stem si a medicinii regenerative. Se considera ca acesti progenitori sin atit celule stem locale (pulmonare) cit si migrate din maduva osoasa.
Pneumocitele tip II care au capacitatea de a prolifera dupa o agresiune pulmonara se pot diferentia in pneumocite tip I asa cum s-a demonstrat ca se intimpla dupa pneumectomii, hiperorexie sau instilatii repetate cu beliomicina.
In proces sint implicate si celulele mezenchimale pulmonare care sint activate in ALI si care sintetizeaza colagen dar si factori de crestere si chiar moduleaza raspunsul imun prin secretia de citokine anti-inflamatorii.
Progenitorii exogeni provin din maduva osoasa fiind celule stem cu aceasta origine. Studiile in acest domeniu sint mai sarace, celulele stem medulare fiind studiate mai ales ca posibile modalitati de reparare terapeutica si nu fiziologica.
Cicatricea colagenica mentionata anterior este importanta prin facilitarea atasarii celulare di mentinerea structurii alveolare. De aceea, producerea de colagen trebuie vazuta ca o componenta normala a procesului de vindecare. Dupa ce si-a indeplint functia, colagenul trebuie procesat si indepartat. Aceasta se realizeaza prin activarea MMPs, o famile de enzime care pot digera toate tipurile de fibre extracelulare. Unele dintre cele mai importante surse de MMPs sint celulele inflamatorii : neutrofilele si macrofagele (care contin cantitati mari de MMP-8 si MMP-9). S-a emis, de aceea, ipoteza ca inflamatia este un proces important pentru reparatia pulmonara adecvata si ca MMPs reprezinta una dintre legaturile dintre cele doua fenomene. Mecanismele precise care regleaza acest fenomen sint inca necunoscute.