Scorul SOFA Luni, Iun 24 2013 

Scorul SOFA
Detaliat pe organe.

Anunțuri

Ce inseamna hiper metilarea promotorului Duminică, Iun 23 2013 

Din categoria ”raspunsuri”. De la intrebarile din ”motorul de cautare”.
Hipermetilarea promotorului inseamna pur si simplu adaugarea unui numar exagerat de resturi metil la promotor. Ma asteptam sa se intrebe domnisorul sau domnisoara cine este promotorul.
Promotorul este, dupa cum ne spune google si dupa cum mai stim si noi, o portiune de ADN aseata in capatul initial al unei gene si a carui activare duce la activarea genei cu pricina. Ckik-ati aici pentru mai multe explicatii.
Ceea ce este interesant este efectul metilarii cu pricina. Se deduce din definitie. Manipularea expresiei genei cu pricina.
Mai inteserant de cit manipularea directa a ADN-ului este manipularea histonelor din juurul ADN-ului si manipularea expresiei genice prin aceasta manipulare. Se numeste EPIGENETICA si este in mare voga acum.

Norvegia si somonul. Duminică, Iun 23 2013 

Nu-mi vine sa cred, dar pare sa fie adevarat. Norvegienii atentioneaza asupra consumului de somon (ala, care in R este peste jumatate de milion kilul). Este un peste intoxicat. Si intoxica si consumatorii…

Volume pulmonare Joi, Iun 20 2013 

volume pulmonare
Capacitate de inchidere = Volumul pulmonar la care incepe inchiderea cailor aeriene distale
Volumul rezidual = volumul de la sfirsitul expirului fortat
Capacitate pulmonara reziduala functionala = veolumul de la sfirstiul unui expir normal
Capacitatea de inchidere este ceva mai mica decit CRF
Volumul de inchidere = diferenta dintre capacitatea de inchidere si volumul rezidual

Interesant Miercuri, Iun 19 2013 

Aici niste informatii interesante de spre Orientul Apropiat.

Markeri biologici: urinary neurophil gelatinase-associated lipocalin in AKI Luni, Iun 17 2013 

AUICEM 2011
Markeri biologici: urinary neurophil gelatinase-assocated lipocalin in AKI

A.A.N.M Royakkers et all
Pg 242

Introducere
AKI este o problema serioasa a ICU unde apare cu o rata mai mare de 50%. AKI care necesita terapie de inlocuire renala are rata de mortalitate de pina la 80%. Unul dintre cele mai importante impedimente in stabilirea unei conduite adecvate in AKI este paucitatea markerilor biologici care sa identifice starea.
Ultima decada a adus noi tehnicii dintre care unele promitatoare

Masuratori conventionale ale functiei renale.

GFR

Standarde de aur: clearence-ul la inulina si clearence-ul izotopic.
Sint laborioase, costisitoare si nu se folosesc de rutina in clinica.
Cele mai folosite in clinica sint creatinina serica, ureea serica, clearence-ul la creatinina pe urina din 24 de ore.
Creatinina serica este adesea afectata de masa mulsculara, dieta, variaza cu virsta si sexul.
Crestera creatinieni serice este legata de cresterea excretiei ei tubulare ceea ce duce la supraestimarea GRF la pacientii cu suferinta renala medie si severa.
In mod similar, concentratia serica de uree este influentata de diferite stari patologice, functia hepatica si dieta.

Functia tubulara

Raportul osmolar intre urina si plasma este un indicator sensibil al functiei tubulare care poate fi pierduta cu 24-48 de ore inainte ca creatinina serica sa se modifice.
Raportul creatinina urinara pe creatinina serica (CrU/CrS) este un alt indicator al capacitatii de concentrare tubulara.
Concentratia urinara de Na poate indica abilitatea tubulara dea conserva Na. In starile de IRA prerenale Na urinar scade, in necroza tubulara stabila el creste. Totusi, folosirea diureticelor modifica serios aceste probleme.

Functia renala vs injuria renala

Variatiile nivelelor de creatinina si uree in singe si urina sint nespecifice, se instaleaza tardiv, numai dupa lezarea unuei mari cantitati de parenchim renal. Nu dau informtatii despre procesele care duc la disfunctia renala

– inflamatie
– apoptoza
– necroza celulara
– regenerare tubulara

Scheme de calsificare a AKI
Clasificarea RIFLE (risk of kedney dysfunction, injury to the kidney, failure of kidney function, loss of kidney function, and end stage kidney disease) a fost modificata de Acude dialysis quality initiative 2end international consensus conferince 2005.
Mai recent, 2007, reteaua Acute kidney injury network (AKIN) a modificat criteriile RIFLE pentru a include valoarea absoluta de crestere a creatininei cu 0,3mg/dl ca criteriu de diagnostic. Aceasta valoare a fost introdusa pentru a se recunoaste faptul ca si o mica modificare a creatininei serice poate sa sugereze o evolutie proasta cu risc mare de deces.
Ceea ce trebuie remarcat este ca toate aceste scheme se sprijina pe variatia creatininei serice ca marker al disfunctiei renale. Totusi, acest criteriu este unul suboptimal care nu poate nici depista rapid disfunctia renala si nici preciza care este mecanismul prin care ea se declanseaza.

Markei biologici
Markerii bilogici urmaresc procesele da mai jos

– procese biologice normale
– procese patologice
– raspunsul terapeutic la diferite tehnici aplicate

Au fost propuse cinci faze in identificarea si dezvoltarea unor markeri asa cum rezulta din tabelul de mai jos

Faza 1: descoperire, studiu preclinic, identificarea markerului promitator
Faza 2 si 3 se refera la transferul acestuia in clinica

– 2. de evaluare, dezvoltare si validare care are ca scop dezvoltarea tehnicii pentru probe clinice, depistarea AKI stabilizat
– 3. retrospectiv longitudinal care are ca scop depistarea precoce a AKI
Fazele 4 si 5 se refera la validarea datelor obtinute prin tehnicile deja identificate
– 4. screening prospectiv care foloseste tehnica identificata pentru depistarea AKI in populatii
– 5. controlul bolii care evalueaza impactul screenengului asupra reducerii numarului sai gravitatii AKI

Noi markeri biologici in AKI
Clasele de molecule

– mRNA
– proteine
– peptide
– lipide

Mecanisme urmarite

– inflamatia
– necroza celulara
– apoptoza celulara
– regenerarea tubulara

Mrkeri promitatori in AKI
– Proteine serice

o cystatina C
o NGAL

– Proteine urinare

o Cystatina C
o NGAL
o IL-18
o KIM-1

Ce estimeaz fiecare

– functia renala

o cystatina C serica

– injuria renala

o cistatina C urinara
o NGAL seric si urinar
o KIM-1 urinar

– Inflamatia asociata cu AKI

o IL-18

Dintre acestea, in acest material, autorii se axeaza pe NGAL urinar.
NGAL = neutrophil gelatinase-associated lipocalin
Este o lipocalina 2, o proteina ubucuitara de 25 kDa care este legata covalent de gelatinaza din neutrofilele umane. Ea este expriamta la nivele faorte jase in unele dintre tesuturi ca

– palmin
– stomac
– colon
– rinichi.

Rolul ei nu este foarte bine cunoscut. Totusi, pare sa fie up-regalta in procese de stress celular ca

– infectie
– inflamatie
– ischemie

Este psibil sa aiba un rol antibacterian caci ea se leaga de produsi ai microorganismelo ca enterobactin si alte siderophore ducind la deprivarea microorgansimelor de Fe si alti nutienti importanti.
Valorile urianre coreleaza cu cele serice indiferent de cauza cresterii acestora.
Este asteptat sa existe atunci cind NGAL este eliberat dinrect in urina din tubulii renali.
Nivele plasmatice peste 150ng/ml par sa fie patologice
Nivele urianre variabie de la 0 la 1000ng/ml, dupa unii, 0,3 la 850 dupa altii
Cu o valoare limita superioara tot de 150ng/ml
Necesita numai 150microL de urina

Dinamica este foarte rapida, cresteri semnificative insatindu-se in primele ore (1-3) dupa agresiunea chirugicala, cel putin si avind o durata de mai multe zile legata de evolutia suferintei renale.

Hipoalbuminemia factor de risc pentru AKI Luni, Iun 17 2013 

AUICEM 2011

Hipoalbuminemia factor de risc pentru AKI

Pg 223
M.Jioannidis, C.J. Wiedermann

Albumina
Proteina multifunctionala cu GM = 69kDa.
Are activitate coloidala si farmacologica.
Activitatea coloidala este esentiala pentru mentinerea apei in vase si interstitiu. Albumina este responsabila de 75-80% din presiunea colid-osmotica a plasmei.
Alte functii
– ligand pentru diferiti compusi endogeni si exogeni

o metaboliti
o lipide
o hormoni
o ioni metalici
o receptori specifici ai CE

Legarea in sine are multiple roluri

o transport
o sechestrare
o transcitoza

Legarea moleculelor exogene

– medicamente carora le modifica biodisponibilitatea si farmacocinetica
– activitate antioxidanta
– scavenger al ROS
– antiinflamator
– inhibarea apoptozei
– semnalizare celulara


Activitatea antioxidanta

Se realizeaza prin resturile reduse de tiol din cisteina care se gaseste in componenta albuminei. In mod fiziologic, in vivo, 77% din albumina este sub forma redusa. Albumina care sa gaseste in solutiile perfuzabile este redusa numai in proportie de 43%. Chiar si asa, administrarea de solutie de albumina creste semnificativ cpacitatea antioxidanta a singelui in comparatie cu solutia de NaCl sau placebo.
Albumina mai are efect antioxidant indirect prin legarea si inactivarea mediatorilor agresiunii oxidante, sau prin captarea si eliberarea de molecule antioxidante. Acest mecanism este independent de radicalii tiol continuti in molecula de albumina.
Un alt mecanism antioxidant indirect este modularea reactiei inflamatorii.

Inflamatia

In vitro s-a demonstrat efectul antiinflamator al albuminei prin blocarea legarii leucocitelor activate de CE. Coloizii artificiali (HES) au efect invers. Favorizeaza legarea respectivelor celule de CE iar in plus au efect pro-oxidant prin favorizarea legarii mieloperoxidazei neutrofil derivate de CE. Respectiva mieloperoxidaza este mediator al unor multipe reactii oxidative in care se consuma mult NO. Experientele au fost realizate pe CE de la nivelul aortei.
Model experimental pe rozatoare de soc hemoragic. Albumina reduce nivelul de MIP si creste nivelul de citokine anti-inflamatorii (IL-10) atit in plasma cit si in BAL. Concomitent se reduce nivelul H2O2.
Model de endotoxinemie pe soarece. Se reduce expresia mARN pt NOS II si expresia proteica la nivelul cordului. Imbunatateste parametrii disfunctiei miocardice in laborator.
Model porcin de soc hemoragic. Albumina nu a prezentat nici un semn de activitate pro-inflamatorie spre deosebire de HES care a crescut semnificativ stress-ul oxidativ si raspunsul pro-inflamator.

Microcirculatia
Albumina imbunatateste microcirculatia cel putin partial prin efectul sau anti-inflamator. Reduce pierderea transcapilara de lichid. Totusi, datele sint, inca, conflictuale, studii mai vechi ne-evidentiind diferente semnificative intre HES si albumina atit in organe izolate cit si modele de sepsis pe organisme intacte.

Hipoalbuminemia
Pacientii acuti cu chirurgie mare dezvolta frecvent si rapid (la detubare, CPB) hipoalbuminemie de la valori normale (3,8+/- 0,5g/dl) la valori reduse (2,6+/- 0,5 g/dl). Multa vreme hipalbuminemia a fost considerata indicatie de administrare exogena de albumina. Recent, multi autori sint sceptici in ceea ce priveste utilitatea corectarii hipoalbuminemiei. Ei argumenteaza ca hipoalbuminemia este mai degraba marker al statusului nutiritional si sindromului inflamator decit cauza a evolutiei proaste. In acest sens s-a realizat o meta-analiza pe 291 433 pacienti si 90 de studii care a infirmat presupunerile de mai sus, ne gasindu-se corealtii intre parametrii urmariti si starea de nutritie sau reactia inflamatorie. In schimb, reducerea cu 1g/dl a albuminemiei coreleaza cu cresterea mortalitatii, morbiditatii, duratei de sedere in ICU si in spital, cresterea consumului de resurse.
Un studiu prospectiv pe 688 de pacienti cu politrauma, sepsis, aspiratie, hipertransfuzie a demonstrat cresterea frecventei ARDS la pacientii cu albumina mai mare de 2,3g/dl. Un studiu randomizat pe 152 de pacienti cu interventii abdominale la care s-a practicat administrarea liberala de SR-lactat au identificat urmatoarele : cresterea complicatiilor, cresterea greutatii, intirzierea recuperarii, prelungirea sederii in spital. In asociere cu acestea, la nivelul grupului liberal s-a identificat o reducere mai mare a nivelului de albumina in PO. La un grup de copii cu hipertensiune portala si ascita s-a evidentiat o mai mare fercventa a suprainfectarii acesteia in contextul existentei unei hipoalbuminemii.
La un grup de studiu prospectiv randomizat, placebo, ALI cu albumina sub 6 (?), administrarea de albumina si furosemid au dus la o mai buna oxigenare in comparatie cu ramura cu diuretic fara albumina. Administrarea sistematica de albumina umana la mai putin de 3g/dl albumina imbunatteste senmificativ albuminemia si evolutia.

Hipoalbuminemia in AKI
Meta-analiza pe studii observationale. Suma de 17 studii cu 3.917 subiecti.
Orice scadere cu 1g/dl a albuminei duce la o crestere a frecventei AKI cu 134%. Dintre cei care dezvolta AKI, orice scadere cu 1g/dl a albuminemiei duce la o crestere a mortalitatii cu 147%.
Un studiu multicentric care a folosit administrarea de soultie 4% albumina in comparatie cu cristaloizii, nu a demonstrat o evoloutie semnificativ favoarablia la administrarea de albumina.
Nu se stie cu precizie cind si cum administrarea de albumina exogena imbunatateste evolutia renala si protejeaza rinichiul fata de AKI. Hipoalbuminemia a fost asociata cu rezistenta la diuretice, iar unele dintre studii au aratat imbunatatirea efectului diureticelor de ansa o data cu corectarea hipoalbuminemiei. Efectul a fost descris la ALI, sindromul nefrotic (adulti si copii).
Exsita trei studii randomizate (dintre care unul singur cu putere statistica adecva) care evalueaza efectul administrarii de albumina exogena asupra afectarii renale la pacienti cu peritonita bacteriana spontana. Folosirea albuminei reduce cu 70-79% afectarea renala fata de pacientii tratati cu HES sau numai cu cristaloizi.
Un studiu cu sindrom hepato-renal (HRS) la care s-a administrat albumina si terlipresina a gasit ca 77% dintre pacienti au avut o reducere a creatininei sub 1,5 fata de numai 25% dintre cei tratati numai cu terlipresina. Subiectii care au primit si albumina au avut o rata de supravietuire mai mare.
Dializa extracorporeala cu albumina care are ca scop clearence-ul extracorpereal al toxinelor (care sint legate de albumina) imbunatateste supravietuirea la pacientii cu hipoalbuminemie si HRS.
Exista dovezi asupra nefro-toxicitatii directe pe care o are bilirubina neconjugata.
Exista date care sugereaza capacitate albuminei de a imbunatati functia renala chiar si in prezenta unor suferinte renale preexistente cum este cazul glomerulo-sclerozei segmentare recurente.
Toate datele de mai sus sustin ideea necesitatii unor studii clinice controlate care sa aduca lumina asupra rolului jucat de albumina in mentinerea integritatii functionale a rinichiului.

Resuscitarea cardiopulmonara. Minima intrerupere a compresiei toracice. Luni, Iun 17 2013 

AUICEM 2011
Resuscitarea cardiopulmonara. Minima intrerupere a compresiei toracice.
J.G. Wigginton et all
Pg 220

Scopul principal al resuscitarii este mentinerea unui flux coronarian si a unei presiuni coronariene adecvate. Neintreruperea manevrelor de compresie toracica este considerata esentiala in acest moment. Prezenta gasping-ului este un senm de psobila evolutie favorabila prin imbunatatirea spontana a ventilatiei si schmiburilor gazoase.

Compresia toracica aproape continua
Initial se recomanda ca MCE sa fie rapid si puternic (“push hard deep and fast”). In prezent se insista asupra altor aspecte.
Principalul scop al resuscitarii cardio-plumonare este asigurarea unui flux sanguin coronarian (si cerebral) adecvat ceea ce presupune si o presiune de perfuzie, cel putin coronariana, adecvata. Studii in domeniu care au urmarit evolutia presiunii coronariene in timpul MCE si intreruperii acestuia au pus in evidenta ca orice intrerupere este urmata de o scadere drastica a acesteia iar revenirea la o presiune adecvata necesita mai multe secunde pina la un minut (ceea ce este enorm pentru conditiile despre care discutam). De aceea este de dorit ca MCE sa se intrerupa cit mai rar si cit mai putin ca durata.
Mai departe, cu cit reanimatorul este mai rapid si face gesturi mai ample, oboseste mai repede si nu poate sustine o durata adecvat a gesturilor de resuscitare.
In oprirea cardiaca prin FV este important sa se faca cit mai precoce (primele minute dupa instalarea FV) MCE si continuu. In aceste prime minute dupa instalarea FV mai exista un tonus vascular periferic rezidual iar oxigenarea arteeriala este satisfacatoare.

Desturarea in oxigen a hemoglobinei
Dupa oprirea cardiaca, la adult, datorita stagnarii circulatorii, extractia tisulara de oxigen creste, paralel cu instalrea unei cianoze periferice putrenice mai ales la nivlul capului si toracelui (unde culoarea este gri-cianotica). Cu toate acestea, pentru citeva minute, singele arterial este saturat relativ satisfacator. Interesant este ca la nivelul cordului si creierului oxigenarea este relativ adecavta pentru primele 4-5 minute dupa eveniment.
Trebuie avut in vedere ca afirmatia de mai sus este valabila pentru opririle cardiace de cauza cardiaca si nu pentru cele care survin in contextul unei opriri respiratorii anterioare.
Se sugereaza ca MCE sa nu se opreasca in primele minute chiar nici in timpul manevrelor de IOT sau ventilatie pe masca.
Imbunatatirea oxigenarii, ventilatiei si circulatiei prin NE-ventilare
O problema de baza este aceea a desaturarii in O2 a singelui care ajunge la creier ca si eliminarea neadecvata de CO2 din tesuturi.
Folosirea ventilatiei gura la gura sau gura la nas duce la

– maldistributie a gazelor insuflate
– risc crescut de insuflare a stomacului care, la rindul sau, poate duce la regurgitare si aspiratie de continut gastric
– ventilatia cu aer prost oxigenat si cu continut realtiv mare de CO2
– ventilatia este cu presiune intratoracica pozitiva ceea ce duce la reducera intoarcerii venoase si, secundar a CO.

Intreruperea MCE pentru a se ventila in acest mod duce, deci, atit la presiuni de perfuzie coronariana neadecvate cit si la modificari ventilatorii si de CO2 nedorite. Numai MCE continuu in primele citeva minute dupa oprirea cardica poate imbunatatir atit functia cardiaca cit si pe cea ventilatorie.

Gaspingul si imbunatatirea MCE continuu si invers
Gasping = un fenomen prezent la mamiferea care apare in cazul opririi cardiace sau socului hemoragic grav. Este definit ca un efort inspirator brusc, amplu si tanzitor. Unii il considera “respiratie agonica” dar, spre deosobire de aceasta, el este un element de prognostic bun. Sansele de resuscitare sint mai mari daca gaspingul este prezent.
El nu apare la toti pacinetii si nici daca oprirea cardiaca este de scurta durata.
El este un semn clar de functionare a sistemului de comnada si control al activitatii respiratorii (la nivelul MS, Tr. cerbral, nervi periferici) cit si musculaturii respiratorii.
Ventilatia gura la gura sau gura la nas am vazut ca nu este cea ma potrivita in conditiile resuscitarii. Chiar si ventilatia cu dispozitive cum sint masaca si IOT, are deficientele vnetilatiei cu presiune pozitiva in contextul unui CO deficitar. De aceea s-a investigat rezultatul ventilator al compreisie toracice. In timpul manevrei de compresie se evacueaza din torace o cantitate oarecare de aer. In timpul relaxarii toracelui se inhaleaza aer. Ca urmare se realizeaza o ventilatie pulmonara care este suficienta pentru a se realiza un grad oarecare (insuficient) de schimburi gazoase. Gaspingul, daca este prezent, imbunatateste mult mecanica ventilatorie si schimburile si imbunatateste sansele de supravietuire. In afara de imbunatatierea ventilatiei, gaspingul imbunatateste si fluxul sanguin la nivelul arterelor mari de la baza gitului.
Prin neventilarea pacientului, afirma autorii acestui articol, se imbunatateste paradoxal oxigenarea, ventilatia si circulatia pe parcursul manevrelor de resuscitare.

Noi tehnologii care au ca scop intreruperea de durata minima a CPR

Ridicarea miinilor pentru defibrilare pare sa nu mai fie indicata. Folosirea unor manusi obisnuite de cauciuc pare sa fie sigura pentru prevenirea electorcutarii reanimatorului.
In prezent s-au creat dispozitive care identifica automat momentul optim pentru defibrilare si decalnseaza automat defibrilatorul (AED = automated external defibrillation). De asemenea, un consortiu americano-canadian a creat un dispozitiv care inregistreaza si analizeaza intreaga activitate de resuscitare ceea ce a permis evaluarea modului de resuscitare si a perioadelor de intrerupere a compresiilor toracice. Dispozitivele permit o mai buna antrenare a echipelor de salvatori si o mai buna supravietuire a resuscitatilor.
Este esential ca intreaga echipa sa fie antrenata in a nu se intrerupe compresiile toracice. Daca este nevoie sa se schimbe resuscitatorul gestul sa fie bine pregatit din timp de catre conducatorul echipei de resuscitare.

Resuscitarea pediatrica
Oprirea cardiaca la copil este, adesea de alta cauza decit la adult. Ventialtia prin modalitati traditionale este administrata cel mai adesea. Totusi, ai la copil se ridica problema neintreruperii compresiei toracice care nu este, inca, limpezita.

Mitocondria cardiaca in insuficienta cardiaca: oul sau gaina? Luni, Iun 17 2013 

AUICEM 2011
Mitocondria cardiaca in insuficienta cardiaca: oul sau gaina?
S. Scolletta
Pg 209

Introducere
Terapiile curente ale insuficeintei cardiace au ca scop fie suprimarea activitaii neuro-hormonale cu sau fara tratarea incarcarii volemice si simptomatologiei hemodinamice.
Din prima clasa de substante fac parte: IEC, antagonistii receptorilor angiotensinici, antagonistii receptorilor beta simpatici, agonistii receptorilor aldosteronici. Din a doua clasa fac parte : diureticele, digoxina si inotropele. Datele acumulate in mai multe decenii arata ca supresia hormonala severa nu aduce beneficii nete in comparatie cu terapie mai modesta. Se considera ca este necesara o abordare complet diferita de cele anterioare. O varianta ar fi modularea metabolismului mitorcondrial si a statusului oxidativ.

Metabolismul energetic al cordului
Cordul consuma cea mai mare cantitate din energie din organism. De asemenea este cel mai mare consumator de oxigen: 8-15 ml O2/100g tesut in repaus cu posibilitatea de a creste pina la 70ml la efort. In fiecare zi inima bate de 100 000 de ori si pompeaza circa 10 tone de singe, consuma circa 6kg de ATP adica de 20-30 de ori propria greutate.
Mitocondriomul cardiac este caracterizat prin 3 subunitati

1. substratul
Presupune preluarea din spatiul extracelular a nutrientilor principali

– acizi grasi
– glucoza
si metabolizarea acestora prin mecanisme adecvate (betaoxidare pentru AG si glicoliza pentru glucoza). Din aceste procese rezulta AcCo A.
In afara de nutrientii de mai sus, cordul utilizeaza si : aminoacizi, lactat, corpi cetonici.
– Ac-CoA care intra in ciclul Krebs produce NADH si bioxid de carbon.

– 2. fosforilarea oxidativa care produce ATP o molecula mare care ramine cantonata la nivelul spatiului intramitocondrial.
Procesul are loc in interiorul mitocondrie. Este realizat la nivelul lantului respirator mitocondrial pe cele IV complexe respiratorii unde se trasfra electornii de pe NADH gnerindu-se NAD si apa si realizindu-se un gradinet electorchimic protonic in interiorul mitocondriei. Acest gradient duce la activarea Fo-F1 ATP sintazei si fosforialrea ADP la ATP. In legatura fosforica nou creata se inmagazineaza energia eliberata din procesul anterior descris.
– 3. Utilizarea energiei inmagazinate in ATP
ATP este o melecula marea care nu poate parasi interiorul mitocondriei. Energia inmagazinata in ATP este transferata extramitocondrial prin intermediul “navetai energerice a cratin kinazei.”

Naveta energetica a creatin-kinazei
Creatin-kinaza mitocondriala catalizeaza formarea de fosfocreatina prin cedarea de catre ATP a unei molecule de PO4 catre creatina (rezulta cratin-fosfatul) si transforamrea acestuia in ADP. ADP-ul rezultat reintra in procesul anterior de fosforialre oxidativa se reface molecula de ATP.
Molecula de fosfocreatina este mai mica si difuzeaza liber si rapid prin membrana mitocondriala catre citoplasma unde intilneste miofilamentele. La nivelul miofilamentelor creatin-kinaza locala (miofilamentara) reface local molecula de ATP din ADP-ul local si fosfocreatina migrata din mitocondrie. ATP-ul rezultat este folosit in procesul de contractie musculara.
Sistemul creatin-kinazei are si rolul de a mentine nivelele de ATP in limite normale.
Cind nevoile energetice ale cordului depasesc disponibilul energetic nivelele de creatinfosfat scad, nivelele de ATP se menitin in limitele necesare dar nivelele de ADP liber cresc.
Nivele crescute de ADP inhiba functia multor enzime intracelulare esentiale in procesul de contractie : piruvatdehidrogenaza, ATP-aza sarcomerica, ATP-aza actomiozinica, Na-K ATP-aza. Acestea sint esentiale pentru cuplarea excitatiei cu contractia. Decuplarea acestui mecanism duce la insuficienta cardiaca prin deficit de contractie. Asa se face ca exsita situatii in care nivelele de ATP sint normale, dar exista nivele crescute ADP si creatinfosfat.
Raportul creatinfosfat/ATP tisular este un foarte bun indicator al metabolismului energetic al miocardului. O valoare mai mica de 1,6 este predictor bun de mortalitate la pacientii cu cardiomiopatie dilatativa. Principala metoda de masurare a acestor molecule in vivo este spectroscopia 31P-MR (phosphorus-31 magnetic resonace).

Alterarea utilizarii substratului la nivelul miocardului
Cordul poate utiliza o gama larga de nutrienti pentru producerea energiei necesare functionarii.
Principalii sint acizii grasi si gucoza, dar foloseste si aminoacizi, lactat si corpi cetonici.
Metabolismul energetic miocardic este foarte diferit la adult fata de perioada fetala si nou-nascut.
In conditii normale de adult, 60-90% din AcCoA care intra in ciclul Krebs miocardic provine din beta-oxidarea AGL si 10-40% din oxidarea piruvatului provenit la rindul sau din glicoliza. Prin urmare, glicoliza contribuie cu numai 5% la generarea de ATP pe cind metabolizarea AGL genereaza 95% din ATP-ul utilizat de cord.
Pentru generarea unei unitati de ATP, folosirea caii beta-oxidarii necesita cu 12% mai mult oxigen decit generarea aceleasi cantitati de ATP pe calea glicolizei. Ca urmare, in conditii de hipoxie miocardica, miocitul are capacitatea de a vira catre utilizarea cu prepondernta a glucozei. In acest mod se poate reduce cu pina la 40% consumul de oxigen micardic. De asemnea, in stadiile precoce de insuficienta cardiaca, chiar si in absenta bolii coronariene, exista o crestere a folosirii glucozei in detrimentul folosirii AGL. Fenomenul este denumit “reversion to fetal metabolic phenotyp” si persupune re-expresia unor gene care functioneaza in perioada fetala si genereaza o anumta forma de miozina.
In conditii normale fetale mai putin de 30% din productia de ATP miocardic provine din betaoxidare. In perioada respectiva exista, asa cum rezulta de mai sus, un patern specific din punct de vedere al expresiei genice si de proteinogeneza.
La nastere, metabolismul se modifica rapid si drastic cu cresterea de 10 ori a beta-oxidarii. Paralel cu reducerea glicolizei.
Fenomenul este legat de modificarea functiei si activitatii unor receptori nucelari specifici

– PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors)
– PGC-1 (PPAR-coactivator-1)
– ERRs (PPAR specific response elemnts)
care mediaza schimbarea (shifft) tipului demetabolism energetic enuntat anterior.

Metabolismul din insuficineta cardiaca difera in functie de stadiul aceteia.
In stadii precoce exista o revenire la forma fetala de metabolism cu cresterea proportiei glicolizei in dauna beta oxidarii.
In stadiile tardive exista o reducere atit a betaoxidarii cit si cea a glicolize.
In stadiile finale ale insuficientei cardiace TOATE enzimele metabolice sint represate. Mai mult, cardiomiocitul este rezistent la insulina.
Interpretarea acestor fenomene este si mai greu de facut pentru ca in stadiile tardive de evolutie a insuficientei cardiace exista citeva modificari majore la nivel de mediu pericelular si plasmatic : cresterea concetratiei de AGL plasmatici, a glicemiei si a insulinemiei. Autorii considera ca este greu de dscernut intre modificarile primare si cele secumdare.
Sindromul de debit cardiac scazut (low output) duce la un status hiperadrenergic compensator. Cresterea concentratiei catecolilor plasmatici are ca urmare hiperfosforilarea RE si cresterea concentratiei de AGL la nivelul plasmei. Cresterea oxidarii AGL inhiba PDH (piruvat dehidrogenaza) astfel se reduce atit preluarea intracelulara a glucozei cit si utilizarea ei. Procesul este demonstrat experimental.
Reducerea glicolizei duce la reducerea cantitatii de ATP generat care are ca urmare reducerea functiei pompei de Na care mentine potentialul de membrana. Alterarea potentialului de membrana este urmata de alterarea contactilitatii miocitului.


Modularea utilizarii substartului : potentialul terapeutic al terapiei insuficientei cardiace

Se poate tinti catre utilizarea substarului ca scop terapeutic in insuficienta cardiaca umana?
Se pleaca de la ideea ca folosirea glucozei este mai economica in termeni de consum de oxigen decit folosirea AGL. Se merge mai departe la ideea reducerii utilizarii caii beta-oxidarii in IC.
Reducerea beta-oxidarii se poate face pe mai multe cai:

– 1.inhibarea AGL circulanti

Se poate face prin inhibarea lipolizei (ACIPIMOX) si prin aceasta se imbunatateste activitatea complexului PDH si se favorizeaza trecerea piruvatului in AcCoA

– 2.inhibarea captarii miocitice de AGL

Molecule : PERHEXILINA, OXFENICINA, ETOMORIX
Rolul lor este de a inhiba CPT-1 (carnitine palmitoytransferaza I) care este o enzima cheia in captarea mitocondriala de AGL.

– 3.inhibarea beta-oxidarii

Molecule: trimetazidina
Aceasta cale foloseste inhibarea enzimei 3-KAT (long chain 3-ketoacyl CoA thiolase).
3-KAT este o enzima cruciala in calea beta-oxidarii.

– 4. activarea complexului PDH

Molecule : DICHLOROACETAT
Rolul dicloroacetatului este de a creste conversia piruvatului in AcCo A.
Din nefericire, utilizarea cestor modulatori metabolici nu si-a dovedit eficienta in clinca umana, mai multe studii clinice esuind.
Una dintre molecule (trimetazidina) continua sa se foloseasca pe scara larga in cardiologia din R, totusi.

Stresul oxidativ si dezechilibrele fosorilarii oxidative : rolul cheie al mitocondriei
Suferinta mitoconcdriala genereaza un deficit de alimentare cu ATP a miocitelor prin deficit de fosforilare oxidativa.
Mitocondriomul din insuficienta cardiaca s-a dovedit a prezenta modificari fizice ca

– dimensiune mai mica
– membrane discontinui
– pierdere de matrice mitocondriala

si functionale

– deficit al lantului de transfer electronic
– reducere a capacatatii ATP sintazei
– cresterea generarii de ROS

ROS
Enumerare ROS

– radicalul superoxid
– peroxidul de hidrogen
– radicalul hidroxil
– oxigenul liber
– proxinitritul

Productia mitocondriala de ROS este controlata de

– catecolamine
– cresetea tonusului simpatic cardiac
– cresterea nevoii bazale de oxigen
– HIF (hypoxia inducible factor sau senzorii celulari de oxigen)
– stimulare crescuta a sistemului angiotansinic prin AGT II
– stimulare crescuta TNF alfa


Legatura dintre ROS si disfunctia miocardica

– cresterea productiei de ROS induce disfunctie la nivelul lantului respirator. Ca urmare apare un dezechilibru in tutnoverul de ATP cu disfunctie contractila micardica.
– ROS stimuleaza productia de proteine non-mitocondriale, de alti factori de transcriptie si a citokinelor inflamatorii
– ROS poate induce disfunctie la nivelul pompelor de cationi ATP-azo dependente (Na-K, Ca) ceea ce duce la supraincarcarea mitocondriala cu Ca. Supraincarcarea cu Ca duce la deschiederea “permeability transition pore” mitocondriali. Deschiderea respectivilor pori genereaza depolarizare mirocondriala si disfunctie a acesteia. Ca urmare se antameaza moartea ceullara atit pe cale apoptocica cit si necrotica.
– ROS activeaza metaloproteazele matriciale ceea ce duce la pierderea de coalgen din MEC cu dezorganizarea secundara a alinierii miofilamentelor. Dezorganizarea stucturala mentionata mai sus este urmata de dilatatia ventriculara stinga si remodelare maladaptativa a acestuia.

In conditii fiziologice exista un echilibru intre producerea si distrugerea ROS.
ROS enumerati mai sus sint distursi de enzimele de tip “scavenger”

– Superoxidismutaza (SOD)
– Catalaza
– GSH peroxidaza (GSHPx)
– GSH reductaza
– GSSG

dar si de alti antioxidanti neenzimatici.

Fenomenul de ischemie reperfuzie

– ROS este jucatorul principal
– Se poate genera leziune reversibila “myocardial stunning” sau irevesibila “myocardial infarciton” in fucntie de durata ischemiei.

Dezechilibrul generat in timpul perioadei de stunning este denumit “flow-contractility mismaatch”.
In fazele initiale de reperfuzie dupa o perioada suficient de scurta de ischemie se corecteaza progresiv urmatoarele

– acidoza celulara
– disfunctia mitocondriala
– supraincarcarea mitocondriala cu Ca
– deficitul de sensibilitate la Ca a proteinelor contractile

Administrarea experimentala de antioxidanti inainte cu 15 minute de ocluzie coronariana la ciine a dus la prevenirea aparitiei miocardului stunnat.
ROS joaca un rol important in dimensiunea infarctuli miocardic. Suprexpresia SOD la soarecii cu modificari genetice in acest sens favorizeaza dimensiuni reduse de IMA. Utilizarea in acest scop a adimistrarii de SOD NU a avut urmarile scontate la diferite modele experimentale la diferite animale. Acest lucru sugereaza ca ROS este numai unul dintre factorii care influenteaza dimensiunea IMA iar SOD nu este suficienta pentru controlul acesteia.

Un alt lucru important este remodelarea miocardica dupa IMA. In aceasta situatie ROS intervine pe mai multe cai

– activarea matrix metallopreteinazei
– apoptoza miocitelor cu reducerea numarului acestora

De aceea se considera ca modularea genica cu supraexpresia GSHPx POATE modifica remodelarea miocardica dupa IMA.
Un alt rol al ROS, in cantitati fiziologice de data aceasta, este acela de protectie celulara prin activarea cailor de semnalizare care care duc la activarea expresiei enzimelor antioxidante. Prin acest mecanism ROS joaca un rol important in preconditionarea ischemica locala si la distanta.

Studii care au ca tema stresul oxidativ. Capcane si chichite.

Sudiile disponibile in acest moment au dus la rezultate contradictorii. Motivele acestor contradictii pot fi urmatoarele

– modalitati diferite de organizare a studiilor
– diferite tinte de cardioprotectie stabilite (end-points)
– variatii ale tipurilor genetice la animalele de expretienta
– difernta dintre specii la nivelul raspunsului la fenomenul de ischemie/reperfuzie
– agentii folositi nu interfera numai cu unul dintre componentele sistemului antioxidant
– investigare in vivo a activitatii ROS este un lucru foarte dificil, moleculele fiind extrem de instabile si cu dutara scurta de viata (ROS nu se masoara direct ci indirect prin indicele de peroxidare a lipidelor si produsii finali stabili ai atacului ROS)
– studiul in conditii de clinica umana este si mai dificil

Modele umane ale fenomenului de ischemie/repefuzie

Ischemie/reperfuzie umana spontana

– angina instabila
– tromboliza coronara spontana
– spasm coronarian tranzitoriu

Ischemie/reperfuzie umana indusa

– angioplastie transluminala percutana
– by-pas aorto-coronarian (CABG)
– by-pas cardio-pulmonar (CPB)
– transplantul cardiac (HTX)

Succesiunea evenimentelor metabolice din timpul CPB

– 1. perfuzie normala inainte de calmpare aortei
– 2. oprirea cordului si ischemia globala a acestuia

Deficit global de O2.
Blocarea oxidarii mitocondriale a NADH
Reducerea producerii mitocondtiale de ATP
Clivarea fosfatilor energetici in nucelotide si baze
Depletia de protectori naturali fata de ROS
Primii care au identificat producerea de GSSG (glutation oxidat) in aceasta situatie in sinusul coronar uman a fost echipa condusa de Ferrari.

– 3. reperfuzia dupa declampare

In aceasta perioada a fost studiat raportul GSH/GSSG (glutation redus pe glutation oxidat). Acest raport da informatii despre statutul oxidoreductor celular. Modificarea lui reflecta capacitatea de aparare a celulei fata de agresiunea ROS. Cu cit valoarea raportului este mai mare, cu atit posibilitatea de aparare celulara fata de ROS este mai mare. Raportul coreleaza cu performanta cardiaca dupa transplantul cardiac. De asemenea coreleaza cu valorile NT-proBNP care reflecta severitatea stress-ului miocardic si a disfunctiei cardiace.
S-au facut masuratori la nivelul singelui coronarian si la nivelul tesutului miocardic.

Succesiunea eveimentelor metabolice din timpul transplantului cardiac

– 1. prezervare functiei in situu la donorul de organe inainte de calmparea aortica
– 2. transportul organului (oprire cardiaca si ischemie globala)
– 3. implantarea la primitor (reperfuzie) dupa declamparea aortica
– Pe tot parcursul acestor etape se continua consumul lent de ATP. La reaparitia fluxului sanguin al receptorului prin sistemul coronarian se manifesta sindromul de reperfuzie.

– Sint studii care au evaluat efectul agentilor antioxidanti (ascorbat, vit E, glutation, allopurinol, compusi tiolici, compusi noi obtinuti prin bioinginerie si agonisti SOD cu molecula mica) atit in transplantul cardiac cit si CPB. Din nefericire, studiile furnizeaza data contradictorii.

Droguri si agenti care au efect antioxidant sau deschid canalele de K-ATP dependente si prezinta preconditionare farmacologica (chimica)
Antioxidanti

– exogeni (compusi continind tiol)

– probucol
– allopurinol
– hidralazina
– propofol

– endogeni

– SOD, catalaza, GSHPx
– CoQ, alfa-tocoferol, acid ascorbic, betacaroten, tezosentan

Molecule care deschid canalele de K-ATPdepnedente

– anestezice si narcotice

o anestezicele inhalatorii
o opioizii, ketamina, tiopental

– agenti non-anestezici

o blocanti beta adrenergici
o IEC
o Antagonisti ai canalelor de Ca
o Levosimendan
o Statine
o Ciclosporina A
o Adenozina
o Bradikinina
o NE
o Cantitati mici de ROS sau TNF-alfa

Leziunea de ischemie/reperfuzie si stressul oxidativ: rolul canalelor de K-ATP dependente in potentialul terapeutic al cardiopatiei ischemice

Cea mai eficienta modalitate de protectie fata de ischemie/reperfuzie si stressul ischemic este preconditionarea ischemica care se defineste ca fenomenul local declansat de repetate episoade de ischemie/reperfuzie de durat si amploare reduse. Acestea declanseaza un proces de crestere a rezistentei miocardice la un episod major de ischemie.
(Nn. important de retinut. In primul rind, fenomenul de preconditionare ischemica NU este specific numai miocardului, el fiind identificat si la nivel cerebragl cel putin. Al doilea lucru important, este ca preconditionarea ischemica poate sa se realizeze si la distanta, adica scurte perioade de ischemie/reperfuzie la nivel muscular, de exemplu, genereaza rezistenta la iscemia majora la nivelul cordului, si nu numai, dupa parerea mea. Si o a treia observatie, acelasi fenomen poate sa fie declansat de administrarea unor substante ca unele dintre anestezicele inhalatorii de ex, sevorane.)
In preconditionarea ischemica prin ischemii subliminale miocardice repetate un rol curical il joaca canalele de K-ATP dependente de la nivelul membranei celulare. Acestea se deschid la reducerea nivelului de ATP si permit efluxul de K catre extracelular cu hiperpolarizarea membranei celulare. Ca urmare se ajunge la reducerea duratei potentialului de actiune prin care se reduce probailitatea de deschidere a canalelor de Ca voltaj-dependente. Rezulta reducerea concnetratiei citoplasmatice de Ca ceea ce duce la crutarea ATP si reducerea tonusului vascular miocardic. Cresterea K extracelular faciliteaza coronarodilatatia si creste fluxul sanguin catre zonele ischemice miocardice.
S-a crezut initial ca numai canalele membranei celulare sint cele care controleaza procesul descris mai sus. Ulterior s-a demonstrat ca cel mai mare rol il au canlalele de K-ATP dependente de la nivelul membranei mitocondriale. Deschiderea acestora la nivelul mirocondriei optimizeaza producerea de energie mitocondriala scad incarcarea mitocondriei cu Ca si previn deschidera porilor motocondriali de permeabilitate tranzitorie.
Receptori implicati in decalnsarea fenomenului

– receptorii adenozinici A1 si A3
– receptorii bradikininici 2
– receptorul opioid delta
– receptorul catecolic alfa 1

Mediatori ai fenomenului

– proteinele G
– PLC
– PKC

care actioneaza asa cum s-a descris mai sus pe respectivele canale de K de la nivelul mb. Mtc.
Blocarea canalelor de K-ATP dependente cu sulfoniluree (blocant specific pentru acestea) este urmata de neinstalarea fenomenului de preconditionare ischemica. (Deci, atentie la diabeticul de tip II cu ADO din clasa sulfonilureei)
Preconditionarea ischemica chimica, despre care am vorbit mai sus, spun autorii, ca, desi s-a studiat extensiv in ultimii ani, nu este destul de sustinuta de datele experimentale.

Cum sa se imbunatateasca oxigenarea inainte de IOT la pacientul la risc. Duminică, Iun 16 2013 

Cum sa se imbunatateasca oxigenarea inainte de IOT la pacientul la risc.

B. Jung
Pg. 228

Preoxigenarea
Oxigenarea celulara
Preoxigenarea are ca scop marirea rezervelor de O2 in timpul apneei care precede IOT. Rezervele de O2 sint definite de DO2 arterial.
DO2 (O2/ml) = 10 x CO(l/min) x 1,33 x Hb(g/l) x SaO2 + (0,003x PaO2)
Cresterea transportorului de O2 nu este considerta preoxigenare.
Oxigenarea 100 a Hb creste DO2 de la 850 ml la 950 ml.
Plaminii, insa, pot stoca o mai mare cantitate de oxigen in functie de CRF si PAO2.

CRF
Volumul de aer ramas in plamin dupa expir pasiv, 3-4 l la adult. Cutia toracica se stabilizeaza cind miscarea de expir a plminului relizata datorita elasticitatii pulmonare este contrabalansata de tractiunea catre exterior datorata rigiditatii epretelui toracic si diafragm. Daca elasticitatea pulmonara este afectata prin pierderea fibrelor elastice (virsta, boala pulmonara acuta sau cronica) CRF creste. Invers, daca in tesutul pulmonar se acumuleaza alte fibre de alta natura cum se intimpla in fibroza pulmonara, CRF scade.
Procedurile chirurgicale, anestezia (prin reducerea tonusului muscular), IOT VM sint asociate cu anumite grade de afectare a CRF. Pozitia de suspin scade CRF (cu 0,8 pina la un litru).Deplasarea in sus a diafragmului prin continut abdominal crescut, obezitate au acelasi efect.

Volumul de inchidere
La sfirsitul expirului fortat, mai exita aer in plamin : volumul pulmonar rezidual. El se datoreaza urmatoarelor doua mecanisme: exsitenta peretelui toracic care se creaza o presiune care se opune colabarii tesutului pumonar si faptului ca inainte de colabarea alveolara caile respiratorii distale se inchid. Volumul la care incep sa se inchida caile aeriene distale se numeste volum (capacitate) de inchidere. Ea este ceva mi mica decit CRF-ul. Diferenta dintre capacitatea de inchidere si volumul rezidual se numeste volumul de inchidere.

volume pulmonare
Capacitate de inchidere = Volumul pulmonar la care incepe inchiderea cailor aeriene distale
Volumul rezidual = volumul de la sfirsitul expirului fortat
Capacitate pulmonara reziduala functionala = veolumul de la sfirstiul unui expir normal
Capacitatea de inchidere este ceva mai mica decit CRF
Volumul de inchidere = diferenta dintre capacitatea de inchidere si volumul rezidual

Zonele pulmonare dependente de gravitatie.
La individul normal in ortostatism presiunea pleurala la nivelul virfului pulmonar este de -10cm H2O iar la baza pulmonara este de -2cm H2O. Daca individul se afla in decubit, in zona suparioara presiunea pulmonara este mai negativa decit in ce inferioara. In ventrocubit, presiunile se inverseaza in raport cu peretele toracic dar se mantin asemnator cu cele descrise mai sut in raport cu sus si jos. De aceea, pozitionarea pacientului in ventrocubit duce la deschiderea zonelor pulmonare dorsale iar ventilatia in ventrocubit este una dintre manevrele de recrutare a plaminului colabat.
In alta ordine de idei, cind se realizeaza un expir fortat, presiunea pleurala devine pozitiva iar asupra parencimului pulmonar se exercita o presiune care duce la evacuarea aerului din acesta. Aerul nu se evacueaza in totalitate petnru ca se ajunge la inchiderea cailor aeriene mici si, prin aceasta la volumul de inchidere. Acesta la rindul sau nu este constant ci variaza cu o serie de stari patologice.
El creste in

– reducerea lug recoil si a tractiunii parenchimatoase

– emfizem
– virsta
– edem

– reducerea capacitatii de rezistenta a cailor aeriene mici

– astm
– bronsita

– gradient presional pleural exagerat

– obezitate
– sarcina

Presiunea alveolara de oxigen (PAO2)
PAO2 depinde de presiunea partiala a oxigenului inspirat presiunea alveolara a CO2 si de coeficientul respirator. Coeficientul respirator este defint ca raportul dintre bioxidul de carbon eliminat si volumul de oxigen consumat in aceeasi unitate de timp. Valoarea lui este in jur 0,8.
PAO2 = PiO2 – PACO2/R
Pe scurt, in timpul inductiei anestezice, exsita citiva factori care contribuie la dezvoltarea hipoxiei: hipventilatia, reducerea volumelor pulmonare (oxigenul este rezorbit la nivelul spatiului alveolar la fel si N2 ceea ce duce la reducerea volumelor respiratorii), cresterea rezistentei cailor respiratorii. Maximizarea rezervelor de oxigen inainte de inductie intirzie debutul hipoxemiei.
Nn. La aceasta se adauga si faptul ca in sistemul circulator exista o rezerva de O2 care se epuizeaza in circa 5 minute. De aceea, groaza incepatorilor in fata IOT este bine sa fie temperata. Un pacienta care se ventileaza bine pe masca si care a fost bine preoxigenat iti da timpul sa gindesti la pasii pe care ii ai de facut.

Care pacienti sint la risc?
In ICU indicatia principala pentru IOT este insuficienta respiratorie. In aceasta situatie riscul de hipoxie si colaps pulmonar este major. Exisita induficienta ventilatorie (probleme mecanice) si repsiratorie (probleme in difuziunea gazelor).
La IOT pt anestezie pacientii la risc sint urmatorii: sarcina, obezitatea, epilepsia, bolile cerebrovasculare BIC, anemiile…cei considerati dificil de intubat.

Preoxigenarea: Cum se face?
In RS.
3-8 capacitati vitale sau 3 minute VC.
Masca sa se potriveasca. Fuxul de alimentare sa fie mare. Pierderile sa fie minime si sa se evidentieze intr-un mod oarecare.
NB. In ceea ce ma priveste de 35 de ani nu folosesc masti etanse, tin masca la distanta de fata pina insul adoarme, pe urma o pun pe fata si il ajut sa respire initial spontan si apoi numai manual. Totdeauna folosesc oxigen pur cu flux de cel putin 6 litri.
Atentie la denitrogenare care duce la reducerea volumului pulmonar atunci cind pacientul este tinut in apnee prea multa vreme. Ca urmare a absorbtiei oxigenului albeolar, acestea se colabeaza. Si aparea atelectazia.
La pacientii din ICU problema se pune purin diferit pentru ca ei sint deja afectai pulmonar. Peste afectiunile lor legate de condensare si de alterare de permeabilitate de bariera se adauga si cele legate de apneea necesara IOT. Deci, durata de preoxigenare este necesar sa fie mai mare desi nu se stie cu precizie cit. Unii zic minimum 4 min.

Pozitia
Este importanta pentru a se limita reducerea CRF. Pozitia seimisezinda sau ce cu antitrendelemburg de 25 grade ar fi cea mai buna. Se permite prelugirea timpului de hipoxie mai ales la pacientul obez. Nu exista prea multe studii incest domeniu. Pozitia inalta torecelui sai antitrendelnburg nu ar fi benefica pentru gravide din cauza agravarii presiunii pe VCI.
La pacientul critic nu exista studii.

Presiunea pozitiva
PEEP cu flux mare a fost evaluata la obez. Scopul a fost acela de a creste CRF-ul.

Manevre peri IOT
Pre-IOT
1. Prezenta a doi operatori
2. Incarcare cu lichide (500ml cristaloizi sau 250ml macromolecule) in absenta edemului cardiogen
3. Preparare pentru sedare de lunga durata
4. Preoxigenarea cu NIV 3 min in caz de insuficienta respiratorie (FiO2 1, PEEP 5, presiune de suport 5-15 cm H2O pentru a se obtine un VC de 6-8ml/kg de greutate ideala)

Per-IOT
5. Secventa rapida de IOT
– etomidat 0,2-o,3 mg/kg sau ketamina 1,5-3 mk/kg
– succinilcolina 1-1,5 mg/kg (atentie la alergie, hiperpotasemie, acidoza severa, boala neuromusculara acuta sau cronica, ars de mai mult de 48 de ore sau traumatism mdeular)
– rocuorniu 0,6mg/kg in cazul contraindicatiilor de mai sus
6. Manevra Sellick

Post-IOT
7. Confirmarea imediata a pozitiei sondei prin capnografie
8. NA daca TAD ramine mai mica decit 35 mmHg
9. Inceperea sedarii de lunga durata
10. Initierea ventilatiei protective (VC 6-8. PEEP sub 5, frecvemta intre 10-20, FiO2 1 cu presiune de platou sub 30)
11. Manevre de recrutare CPAP 40 timp de 40 sec, FiO2 1 daca nu exista colaps CV.
12. Mentinerea presiunii din balonas 25-30cm H2O

Dispneea la pacientul cu VM Duminică, Iun 16 2013 

Dispneea la pacientul cu VM
A. Demoule et all
Pg 219

Scopul acestui material este sa se furnizeze informatii legate de prevalenta si factorii de risc pentru dispnee la VM in ICU

Fiziologie
Este vorba de disconfort respirator care poate avea doua mecanisme: efort excesiv si sete de aer.
Efort excesiv
Receptori musculari, cortexul motor cerebral care este activat in timpul efortului respirator voluntar.
Creste lucrul mecanic respirator (WOB) prin cresterea efortului muscular sau stimulare corticala crescuta din cauza oboselei musculare.
Cresterea impedantei musculare (impedanta mecanica este opozitia unui sistem fata de miscare) poate rezulta fie din reducerea compliantei fie din cresterea rezistentei. O complianta a sistemului respirator mai mica de 40ml.cmH2O este generatoare, in mod obisnuit, de dispnee. Cauze obisnuite de reducere a compliantei sint

– cauze parenchimatoase

o Fibroza pulmonara
o Edem pulmonar

– Cauze pleurale

o Revarsat pleural mare

– Cauze de perete

o Obezitate

Cresterea rezistentei

– Obstructie cai aeriene cu valori mai mari de 10cmH2O/l/sec
In VM poate exista un dezechilibru intre nevoile pacientului si ventilatia furnizata de aparat ceea ce duce la efort inspirator excesiv. De asemenea, daca nivelul de trigger este setat prea sus, paceintul este obligat sa realizeze efort inspirator mare. O alta cauza este PEEP-ul intrinsec (dynamic hyperinflatiom) care duce, de asemeni, la lucru mecanic excesiv. Pacientul trebuie sa genereze un efort inspirator suplimnetar pentru a depasi diferenta dintre PEEP-ul generat de ventilaror si PEEP-ul intirnsec inainte de a reusi sa decalnseze triggerul.

Setea de aer
Senztie subiectiva. Este rezultatul stimularii chemoceptorilor arteriali si ai altor senzori responsabili de respiratie. Este data de o crestere a PaCO2 sau scadere a PaO2. Hipercapnia severa da senzatia de sete de aer extrem de neplacuta la pacientul paralizat si vigil. S-a emis ipoteza ca setea de aer este transmisa ctre cortexul cerebral prin descarcari de la nivelul centrului resporator din trunchi. Setea de aer nu este produsa de contractia musculaturii resporatorii. Totusi, stimularea kecanoceptorilor de la nivelul sistemului respirator au efect megativ asupra senzatiei de sete de aer si adispneei.
Cresterea impedantei elastice sau rezistentei poate contribui la generarea senzatiei de sete de aie la pacinetii ventilati mecanic prin reducerea ventilatiei si modificarea statusului gazelor sanguine.
Prevalenta dispenei in ICU.
Problema se pune la pacientul ventilat. Pare sa fie destul de mare. Se asociaza cu anxietate si si durere. Este generata de setarea neadecvata a ventilatorului. Este inca, insuficient studiata. Singura modalitate de identificare a ei este solicitarea parerii pacientului. Ceea ce nu se poate face decit la pcientul treaz. Necesita o mai mare atentie din toate punctele de vedere.

Febra vegetativa Duminică, Iun 9 2013 

Nu am auzit de asa ceva. Si nu cred sa fi auzit careva din domeniul medical.

Democratia de peste balta in actiune Duminică, Iun 9 2013 

Cititi si va bucurati. Democratie in adevaratul inteles al cuvintului.
”Meanwhile, legislation currently being considered in Virginia, North Carolina and other states would provide monetary compensation for the survivors of progressive efforts to improve the gene pool by forcibly sterilizing some 65,000 mostly poor, minority or disabled Americans. Some of those government-sponsored sterilization programs, which first became common in the 1920s, were still in place as recently as the 1970s.”
Iata sursa.
Si, mai departe
Meanwhile, as hordes of immigrants streamed into America through Ellis Island, eugenicists played on anti-foreigner biases by using culturally biased IQ tests to „prove” that many of these newcomers were intellectually inferior morons, even though most failed the tests because they did not yet understand the English language.

Decadal Oscillation of the Pacific Kind Duminică, Iun 9 2013 

DOP este un fenomen climatic ciclic neinteles decit pertial. Interesant, insa. Dupa cum se vede si din postul de la adresa anterioara.
Ars, longa, vita, braevis, din nefericire.

Reparatie tisulara dupa ALI: mecanisme moleculare si posibilitati terapeutice -2 Sâmbătă, Iun 8 2013 

Reparatia dupa VILI
VILI experimental este destul de clar. VILI clinic este mai putin clar. Modelel experimentale de VILI ajuta sa se inteleaga fenomenele clinice, desi extrapolarea la clinica umana a datelor din modelele experimentale este destul de dificila.
Sint putine studii care s-au axat pe refacerea dupa VILI.

1. Primul a fost publicat in 2008 de catre Nin si col. Au fost folostit saoreci Sprague-Dawley cu VM agresiva timp de 1 h dupa care s-a restabilit ventilatia spontana. Studiile histologice au aratat congestie capilara, edem interstitial, necroza a pneumoritelor de tip I, formare de membrane hialine dupa 24 de ore. In 72 de ore, fenomenele au revenit la normal. Markerii inflamtori au aratat o evolutie asemanatoare. Raspunsul microvascular aortic si pulmonar la acetilcolina si NA era alterat dar a revenit la normal dupa 168 respectiv 72 de ore. Studiul a demonstrat ca fenomenele sint rapid reversibile.
2. Gonzales – Lopez si altii au folosit soareci CD1. Un grup a fost ventilat 90 min cu presiune inalta iar un altul acelasi timp, dupa care s-a folosit o ventilatie protectiva. S-a urmarit un scor histologic, edemul pulmonar, permeabilitatea alveoloara, TNF-alfa. Compararea fazei de reparatie a aratat ca supravietuitorii aveau o mai mare rata de proliferare a pneumocitelor, si o mai mare infiltrare leucocitara, o mai mica permeabilitate alveolara, ca si un continut mai mic in colagen decit nesupravietuitorii. MMP-2 era, de asemenea, mai crescut la supravietuitori.

Luate impreuna aceste studii sugereaza ca o reactie inflamatori adecvata si remedealrea tisulara sint estentiale pentru refacerea tisulara pulmonara.

Rolul inflamatiei in leziunea tisulara si reparatie

Reactia inflamatorie este obligatorie pentru raspunsul adecvat la o agresiune celulara dar poate leza tesutul in care are loc. Inflamatia duce initial la o alterare a homeostaziei tisulare, cu sacrificarea partiala a tesutului (celule MEC) si a functiei acestuia. Scopul este raspunsul rapid la agresiune.
Un exemplu bun este faza de recrutare initiala a celulelor imune in ALI. Primele care ajung in alveola din orentul circulator sint neutrofilele. Ele raspund la citokinele care se elibereaza local in primele minute de la agresiunea celulara. Ele migreaza rapid prin celulele endoteliale ale capilarelor. Inainte de a ajunge in alveole trebuie sa traverseze membrala bazala care este o zona a matricei extracelulare inat organizata. Ea contine 4 familii de glcico-proteine (laminina, coalgen tip IV, nidogen si heparan sulfati). Membrana bazala are capacitatea de a lega si elibera citokine si factori chemotactici. Singura modalitate a leucocitelor de a penetra aceasta membrana este degradarea ei proteolotica. Degradarea aceasta duce la o mai avansata alterare a structurii pulmonare. O data ajunse in alveole, neutrofilele elibereaza o seria larga de alarmine, ROS, leukotriene, proteaze, alte molecule proinflamatorii.
Rolul proteazelor in special al MMPs in fiziopatologia ALI este controversat. Procesarea MEC elibereaza citeva molecule biologic active. Ex. colagenul tip I degradat genereaza un tripeptid acetilat cu activitate chemotactica similara cu IL-8. MMPs proceseaza multi mediatori imuni ca citokine si chemokine (http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine) pro si antiinfalamtorii ca IL-1-beta, TGF-beta, LIX (LPZ CX chemokine), MIP-1afa inactivator. Acestora le modifica functionalitatea si biodisponibilitatea. MMPs sint elementul cheie al etapelor tardive ale inflamatiei datoritita abilitatii lor de a degrada fibrele de colagen si a regla mediatorii inflamatiei. In aceasta etapa eliminarea tesutului distrus si regenerarea altuia sint fenomene cruciale. Intr-un model expetimental de leziune hepatica, s-a demonstrat ca neutripenia este elementul cheie al dezvoltarii fibrozei (stiut fiind ca neutrofilele sint o sursa importanta de MMPs). O dependenta asemenatoare intre refacerea pulmonara inflamatie si colagen nu a fost, inca, demonstrata dar este justificarea pentru cercetari amanuntite in domeniu.
Studii pe modele experimantale cu deficit de cite o MMP au artat ca fiecare isi are rolul ei in procesele reparatorii atit favorabil, cit si nefavorabil.
Pe scurt, aceasta familie de proteaze are rol in

– Reglarea influxului de leucocite catre zonele pulmonare lezate
– Reglarea clearenc-ului leucocitar din zonele respective
– Reglarea procesului inflamator insusi
– Indepartarea depozitelor de colagen

Din punct de vedere terapeutic se poate tenta blocarea activitatii MMPs in stadiile initiale ale ALI sperindu-se sa se limiteze distrugerea membranelor bazale si sa se limiteze prin aceasta leziunea alveolara. Dar aceasta abordare isi are si partea sa negativa: prin manipularea procesului in acest sens se poate deregla componenta de aparare di ce reparatorie a inflamatiei.

Semne de reparatie tisulara la pacienti
Este de dorit sa exsite markeri ai acestui fenomen. Pentru moment, markerii disponibili nu pot face discriminarea intre procesele de reparatie si cele de distructie tisulara.
Nivelele de colagen

– Colagenul este o componenta precoce a FP ALI.
– Nivele crescute (peste 1,75U/Ml) de procolagen in ALI (lichidul alveolar) au fost legare de risc crescut de deces (Chesnutt et all)
– La pacientii cu ARDS care au fibroblasti in lichidul alveolar si nivel crescut de procolagen tip I impreuna cu un raspuns proinflamator scazut tradus prin scaderea leucocitelor si a IL-8, prognosticul pare sa fie bun, asocierea de markeri sugerind virarea proceselor de la proces destructiv la proces reparator.

Valoarea prognostica a MMP-9

– De asemenea, rezultatelel sint conflictuale
– Cantitati crescute de MMP-9 in BSL au fost legate de prognostic prost.
– In modelele experimentale de ALI MMP-9 s-a aratat a avea rol protector, rol care a fost gasit si n clinica umana.

Factorii de crestere

– Nivele scazute de HGF si KGF au fsot gasite la supravietuitori, desi sint promotori ai proliferarii celulare, deiferentierii celulare, repararii alveolare
Masurarea unui singur parametru pare sa fie insuficenta. O predictie buna poate sa fie data de un set complex de parametri. Cercetarile sint in desfasurare.

Strategii terapeutice dirijate catre repararea tisular pulmonara
Dupa identificarea cailor fiziopatologice ale ALI s-a incercat interventia terapeutica prin trunchierea raspunsului inflamator. Din nefericire, nici una dintre strategiile propuse nu si-a gasit locul in clinica umana. In ultimul timp, mai multe studii s-au axat pe refacerea tisulara folosindu-se mai multe abordari

– Materiale bicompartimentale
– Celule stem endogene si factori de crestere celulara
– Mediatori care sa stimuleze sau sa blocheze animite clase de MMPs
scopul fiind acela de a favoriza proliferarea celulara, migrarea si diferentierea celulara.

In cele mai multe cazuri, studiile sint la nivel in vitro.

– 1 Vimentin

(http://en.wikipedia.org/wiki/Vimentin) pentru imbunatatirea repararii leziunilor
Vimentin is a type III intermediate filament (IF) protein that is expressed in mesenchymal cells. IF proteins are found in all metazoan cells[1] as well as bacteria.[2] IF, along with tubulin-based microtubules and actin-based microfilaments, comprise the cytoskeleton. All IF proteins are expressed in a highly developmentally-regulated fashion; vimentin is the major cytoskeletal component of mesenchymal cells. Because of this, vimentin is often used as a marker of mesenchymally-derived cells or cells undergoing an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) during both normal development and metastatic progression.

– 2 Connexins

(http://en.wikipedia.org/wiki/Connexin)
Connexins, or gap junction proteins, are a family of structurally related transmembrane proteins that assemble to form vertebrate gap junctions (an entirely different family of proteins, the innexins, form gap junctions in invertebrates).[1] Each gap junction is composed of two hemichannels, or connexons, which are themselves each constructed out of six connexin molecules. Gap junctions are essential for many physiological processes, such as the coordinated depolarization of cardiac muscle, proper embryonic development, and the conducted response in microvasculature. For this reason, mutations in connexin-encoding genes can lead to functional and developmental abnormalities.

– 3 Adrenomedulnia

(http://en.wikipedia.org/wiki/Adrenomedullin)
Adrenomedullin is a peptide associated with pheochromocytoma- a tumour arising from adrenal medulla. It was discovered in 1993.[1]
Adrenomedullin (AM) is a ubiquitously expressed peptide initially isolated from phaechromyctoma in 1993 (Kitamura et al., 1998). Since its first report, studies examining the effects of adrenomedullin have mushroomed, highlighting its role in a number of diseases. Recently a second peptide AM2 has been recognised, exhibiting similar functions (Fujisawa et al., 2004).

– 4 Factori de transcriptie

: FoxM1, Runx3

– 5 Poloxamer 188

(http://en.wikipedia.org/wiki/Poloxamer)
Poloxamers are nonionic triblock copolymers composed of a central hydrophobic chain of polyoxypropylene (poly(propylene oxide)) flanked by two hydrophilic chains of polyoxyethylene (poly(ethylene oxide)). The word „poloxamer” was coined by the inventor, Irving Schmolka, who received the patent for these materials in 1973.[1] Poloxamers are also known by the trade names Synperonics, Pluronics [2] and Kolliphor.[3]
Because the lengths of the polymer blocks can be customized, many different poloxamers exist that have slightly different properties. For the generic term „poloxamer”, these copolymers are commonly named with the letter „P” (for poloxamer) followed by three digits, the first two digits x 100 give the approximate molecular mass of the polyoxypropylene core, and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., P407 = Poloxamer with a polyoxypropylene molecular mass of 4,000 g/mol and a 70% polyoxyethylene content) . For the Pluronic tradename, coding of these copolymers starts with a letter to define its physical form at room temperature (L = liquid, P = paste, F = flake (solid)) followed by two or three digits, The first digit (two digits in a three-digit number) in the numerical designation, multiplied by 300, indicates the approximate molecular weight of the hydrophobe; and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., L61 = Pluronic with a polyoxypropylene molecular mass of 1,800 g/mol and a 10% polyoxyethylene content). In the example given, poloxamer 181 (P181) = Pluronic L61.

Molecule care repara membranele celulare la nivelul celulelor deja exsitente.

Sustinerea repopularii cu celule epiteliale.

– Celule stem

care s-a demonstrat (experimental la animale) ca atenueaza distrugerile tisulare si fibroza la plaminul agresat cu endotoxine dar si la VILI experimental. Modalitatea prin care celulele stem circulante inbunatatesc evolutia locala pulmonara este la nivel de ipoteza, presupunindu-se ca se elibereaza factori de cretere si se suprima activitatea citokinelor pro-inflamatorii.

– Factori de crestere endogeni

pentru sustinerea cresterii celulare a celuleor stem endogene.
EGF, KGF, HGF care sint cu totii factori mitogeni pentru pneumocitele de tip II si actioneaza sinergic in medierea maturarii acestora si cresterea sintezei de surfactant.
EGF efect benefic in modelele experimnetale de ALI. Inhibarea receptorilor sai duce la alterarea reparatiei epiteliilor aeriene.
KGF este legat de up-reglarea citokinelor anti-inflamatorii si modularea migrarii celulare.
HGF atenueaza inflamatia, are efect antifibrotic.
VEGF favorizeaza repararea endoteliului lezat si prin aceasta poate fi de ajutor in evacuarea lixhidului intra-alveolar. Dar si la nivel de model experimental animal efectul dorit nu a fost observat.
Manipularea remodelarii tisulare prin favorizarea re-epitelizarii si evitarea fibrozei

– Steroizi

Folositi de multa vreme, rezultatele sint conflictuale. Par sa tina de momentul administrarii. Explicatia pare sa rezide in importanta procesului inflamator si etapa lui de evolutie.
Nu exsita studii tintite in acest sens.

– MMPs

Inhibitori neselectivi ai MMPs sint disponibili. Dar ei nu sint utili.
Blocarea selelctiva sau stimularea selectiva poate fi o abordare mai potrivita. Un studiu care a folosit agonisti de beta-2 (salbutamol) a avut rezultate incerte. A se vedea studiile BALTI-1 si BALTI-2 ale caror date sint conflictuale.
Blocarea MMP-8 pare sa fie promitatoare.

Enzima Q10 Sâmbătă, Iun 1 2013 

Primul drog care imbunatateste evolutia insuficientei cardiace dupa IEC si blocantii beta. Este enzima Q 10 care ar trebuia sa intre in tratamentul standard al cardiopatiei. Statinele, o data cu inhibarea producerii de colesterol inhiba si producerea de enzima Q 10. Un studiu dublu orb multi-centric a demonstrat reducerea la jumatate a mortalitatii.
Doar sa nu se spere prea mult de la enzima cu pricina cum a fost cu scavengerii de ROS. De care nu mai vorbeste nimeni acum dupa ce vreo doua decade au fost in voga.