Reparatia dupa VILI
VILI experimental este destul de clar. VILI clinic este mai putin clar. Modelel experimentale de VILI ajuta sa se inteleaga fenomenele clinice, desi extrapolarea la clinica umana a datelor din modelele experimentale este destul de dificila.
Sint putine studii care s-au axat pe refacerea dupa VILI.

1. Primul a fost publicat in 2008 de catre Nin si col. Au fost folostit saoreci Sprague-Dawley cu VM agresiva timp de 1 h dupa care s-a restabilit ventilatia spontana. Studiile histologice au aratat congestie capilara, edem interstitial, necroza a pneumoritelor de tip I, formare de membrane hialine dupa 24 de ore. In 72 de ore, fenomenele au revenit la normal. Markerii inflamtori au aratat o evolutie asemanatoare. Raspunsul microvascular aortic si pulmonar la acetilcolina si NA era alterat dar a revenit la normal dupa 168 respectiv 72 de ore. Studiul a demonstrat ca fenomenele sint rapid reversibile.
2. Gonzales – Lopez si altii au folosit soareci CD1. Un grup a fost ventilat 90 min cu presiune inalta iar un altul acelasi timp, dupa care s-a folosit o ventilatie protectiva. S-a urmarit un scor histologic, edemul pulmonar, permeabilitatea alveoloara, TNF-alfa. Compararea fazei de reparatie a aratat ca supravietuitorii aveau o mai mare rata de proliferare a pneumocitelor, si o mai mare infiltrare leucocitara, o mai mica permeabilitate alveolara, ca si un continut mai mic in colagen decit nesupravietuitorii. MMP-2 era, de asemenea, mai crescut la supravietuitori.

Luate impreuna aceste studii sugereaza ca o reactie inflamatori adecvata si remedealrea tisulara sint estentiale pentru refacerea tisulara pulmonara.

Rolul inflamatiei in leziunea tisulara si reparatie

Reactia inflamatorie este obligatorie pentru raspunsul adecvat la o agresiune celulara dar poate leza tesutul in care are loc. Inflamatia duce initial la o alterare a homeostaziei tisulare, cu sacrificarea partiala a tesutului (celule MEC) si a functiei acestuia. Scopul este raspunsul rapid la agresiune.
Un exemplu bun este faza de recrutare initiala a celulelor imune in ALI. Primele care ajung in alveola din orentul circulator sint neutrofilele. Ele raspund la citokinele care se elibereaza local in primele minute de la agresiunea celulara. Ele migreaza rapid prin celulele endoteliale ale capilarelor. Inainte de a ajunge in alveole trebuie sa traverseze membrala bazala care este o zona a matricei extracelulare inat organizata. Ea contine 4 familii de glcico-proteine (laminina, coalgen tip IV, nidogen si heparan sulfati). Membrana bazala are capacitatea de a lega si elibera citokine si factori chemotactici. Singura modalitate a leucocitelor de a penetra aceasta membrana este degradarea ei proteolotica. Degradarea aceasta duce la o mai avansata alterare a structurii pulmonare. O data ajunse in alveole, neutrofilele elibereaza o seria larga de alarmine, ROS, leukotriene, proteaze, alte molecule proinflamatorii.
Rolul proteazelor in special al MMPs in fiziopatologia ALI este controversat. Procesarea MEC elibereaza citeva molecule biologic active. Ex. colagenul tip I degradat genereaza un tripeptid acetilat cu activitate chemotactica similara cu IL-8. MMPs proceseaza multi mediatori imuni ca citokine si chemokine (http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine) pro si antiinfalamtorii ca IL-1-beta, TGF-beta, LIX (LPZ CX chemokine), MIP-1afa inactivator. Acestora le modifica functionalitatea si biodisponibilitatea. MMPs sint elementul cheie al etapelor tardive ale inflamatiei datoritita abilitatii lor de a degrada fibrele de colagen si a regla mediatorii inflamatiei. In aceasta etapa eliminarea tesutului distrus si regenerarea altuia sint fenomene cruciale. Intr-un model expetimental de leziune hepatica, s-a demonstrat ca neutripenia este elementul cheie al dezvoltarii fibrozei (stiut fiind ca neutrofilele sint o sursa importanta de MMPs). O dependenta asemenatoare intre refacerea pulmonara inflamatie si colagen nu a fost, inca, demonstrata dar este justificarea pentru cercetari amanuntite in domeniu.
Studii pe modele experimantale cu deficit de cite o MMP au artat ca fiecare isi are rolul ei in procesele reparatorii atit favorabil, cit si nefavorabil.
Pe scurt, aceasta familie de proteaze are rol in

– Reglarea influxului de leucocite catre zonele pulmonare lezate
– Reglarea clearenc-ului leucocitar din zonele respective
– Reglarea procesului inflamator insusi
– Indepartarea depozitelor de colagen

Din punct de vedere terapeutic se poate tenta blocarea activitatii MMPs in stadiile initiale ale ALI sperindu-se sa se limiteze distrugerea membranelor bazale si sa se limiteze prin aceasta leziunea alveolara. Dar aceasta abordare isi are si partea sa negativa: prin manipularea procesului in acest sens se poate deregla componenta de aparare di ce reparatorie a inflamatiei.

Semne de reparatie tisulara la pacienti
Este de dorit sa exsite markeri ai acestui fenomen. Pentru moment, markerii disponibili nu pot face discriminarea intre procesele de reparatie si cele de distructie tisulara.
Nivelele de colagen

– Colagenul este o componenta precoce a FP ALI.
– Nivele crescute (peste 1,75U/Ml) de procolagen in ALI (lichidul alveolar) au fost legare de risc crescut de deces (Chesnutt et all)
– La pacientii cu ARDS care au fibroblasti in lichidul alveolar si nivel crescut de procolagen tip I impreuna cu un raspuns proinflamator scazut tradus prin scaderea leucocitelor si a IL-8, prognosticul pare sa fie bun, asocierea de markeri sugerind virarea proceselor de la proces destructiv la proces reparator.

Valoarea prognostica a MMP-9

– De asemenea, rezultatelel sint conflictuale
– Cantitati crescute de MMP-9 in BSL au fost legate de prognostic prost.
– In modelele experimentale de ALI MMP-9 s-a aratat a avea rol protector, rol care a fost gasit si n clinica umana.

Factorii de crestere

– Nivele scazute de HGF si KGF au fsot gasite la supravietuitori, desi sint promotori ai proliferarii celulare, deiferentierii celulare, repararii alveolare
Masurarea unui singur parametru pare sa fie insuficenta. O predictie buna poate sa fie data de un set complex de parametri. Cercetarile sint in desfasurare.

Strategii terapeutice dirijate catre repararea tisular pulmonara
Dupa identificarea cailor fiziopatologice ale ALI s-a incercat interventia terapeutica prin trunchierea raspunsului inflamator. Din nefericire, nici una dintre strategiile propuse nu si-a gasit locul in clinica umana. In ultimul timp, mai multe studii s-au axat pe refacerea tisulara folosindu-se mai multe abordari

– Materiale bicompartimentale
– Celule stem endogene si factori de crestere celulara
– Mediatori care sa stimuleze sau sa blocheze animite clase de MMPs
scopul fiind acela de a favoriza proliferarea celulara, migrarea si diferentierea celulara.

In cele mai multe cazuri, studiile sint la nivel in vitro.

– 1 Vimentin

(http://en.wikipedia.org/wiki/Vimentin) pentru imbunatatirea repararii leziunilor
Vimentin is a type III intermediate filament (IF) protein that is expressed in mesenchymal cells. IF proteins are found in all metazoan cells[1] as well as bacteria.[2] IF, along with tubulin-based microtubules and actin-based microfilaments, comprise the cytoskeleton. All IF proteins are expressed in a highly developmentally-regulated fashion; vimentin is the major cytoskeletal component of mesenchymal cells. Because of this, vimentin is often used as a marker of mesenchymally-derived cells or cells undergoing an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) during both normal development and metastatic progression.

– 2 Connexins

(http://en.wikipedia.org/wiki/Connexin)
Connexins, or gap junction proteins, are a family of structurally related transmembrane proteins that assemble to form vertebrate gap junctions (an entirely different family of proteins, the innexins, form gap junctions in invertebrates).[1] Each gap junction is composed of two hemichannels, or connexons, which are themselves each constructed out of six connexin molecules. Gap junctions are essential for many physiological processes, such as the coordinated depolarization of cardiac muscle, proper embryonic development, and the conducted response in microvasculature. For this reason, mutations in connexin-encoding genes can lead to functional and developmental abnormalities.

– 3 Adrenomedulnia

(http://en.wikipedia.org/wiki/Adrenomedullin)
Adrenomedullin is a peptide associated with pheochromocytoma- a tumour arising from adrenal medulla. It was discovered in 1993.[1]
Adrenomedullin (AM) is a ubiquitously expressed peptide initially isolated from phaechromyctoma in 1993 (Kitamura et al., 1998). Since its first report, studies examining the effects of adrenomedullin have mushroomed, highlighting its role in a number of diseases. Recently a second peptide AM2 has been recognised, exhibiting similar functions (Fujisawa et al., 2004).

– 4 Factori de transcriptie

: FoxM1, Runx3

– 5 Poloxamer 188

(http://en.wikipedia.org/wiki/Poloxamer)
Poloxamers are nonionic triblock copolymers composed of a central hydrophobic chain of polyoxypropylene (poly(propylene oxide)) flanked by two hydrophilic chains of polyoxyethylene (poly(ethylene oxide)). The word „poloxamer” was coined by the inventor, Irving Schmolka, who received the patent for these materials in 1973.[1] Poloxamers are also known by the trade names Synperonics, Pluronics [2] and Kolliphor.[3]
Because the lengths of the polymer blocks can be customized, many different poloxamers exist that have slightly different properties. For the generic term „poloxamer”, these copolymers are commonly named with the letter „P” (for poloxamer) followed by three digits, the first two digits x 100 give the approximate molecular mass of the polyoxypropylene core, and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., P407 = Poloxamer with a polyoxypropylene molecular mass of 4,000 g/mol and a 70% polyoxyethylene content) . For the Pluronic tradename, coding of these copolymers starts with a letter to define its physical form at room temperature (L = liquid, P = paste, F = flake (solid)) followed by two or three digits, The first digit (two digits in a three-digit number) in the numerical designation, multiplied by 300, indicates the approximate molecular weight of the hydrophobe; and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., L61 = Pluronic with a polyoxypropylene molecular mass of 1,800 g/mol and a 10% polyoxyethylene content). In the example given, poloxamer 181 (P181) = Pluronic L61.

Molecule care repara membranele celulare la nivelul celulelor deja exsitente.

Sustinerea repopularii cu celule epiteliale.

– Celule stem

care s-a demonstrat (experimental la animale) ca atenueaza distrugerile tisulare si fibroza la plaminul agresat cu endotoxine dar si la VILI experimental. Modalitatea prin care celulele stem circulante inbunatatesc evolutia locala pulmonara este la nivel de ipoteza, presupunindu-se ca se elibereaza factori de cretere si se suprima activitatea citokinelor pro-inflamatorii.

– Factori de crestere endogeni

pentru sustinerea cresterii celulare a celuleor stem endogene.
EGF, KGF, HGF care sint cu totii factori mitogeni pentru pneumocitele de tip II si actioneaza sinergic in medierea maturarii acestora si cresterea sintezei de surfactant.
EGF efect benefic in modelele experimnetale de ALI. Inhibarea receptorilor sai duce la alterarea reparatiei epiteliilor aeriene.
KGF este legat de up-reglarea citokinelor anti-inflamatorii si modularea migrarii celulare.
HGF atenueaza inflamatia, are efect antifibrotic.
VEGF favorizeaza repararea endoteliului lezat si prin aceasta poate fi de ajutor in evacuarea lixhidului intra-alveolar. Dar si la nivel de model experimental animal efectul dorit nu a fost observat.
Manipularea remodelarii tisulare prin favorizarea re-epitelizarii si evitarea fibrozei

– Steroizi

Folositi de multa vreme, rezultatele sint conflictuale. Par sa tina de momentul administrarii. Explicatia pare sa rezide in importanta procesului inflamator si etapa lui de evolutie.
Nu exsita studii tintite in acest sens.

– MMPs

Inhibitori neselectivi ai MMPs sint disponibili. Dar ei nu sint utili.
Blocarea selelctiva sau stimularea selectiva poate fi o abordare mai potrivita. Un studiu care a folosit agonisti de beta-2 (salbutamol) a avut rezultate incerte. A se vedea studiile BALTI-1 si BALTI-2 ale caror date sint conflictuale.
Blocarea MMP-8 pare sa fie promitatoare.

Anunțuri