AUICEM 2011
Biomarkeri ai AKI in sindromul cardio-renal
A.K. Roy et all
Pg 251

Introducere

Asocierea dintre ICC (CHF) si ICA (AHF) cu AKI sau CKD este frecventa. La 20-45% dintre pacientii care se interneaza cu AHF se instaleaza si AKI cu impact important atit asupra evolutiei (morbiditate, mortalitate) imediate cit si tardive. De aceea se considera ca este important sa se dezvolte biomarkeri pentru depistarea precoce a suferinte renale avindu-se ca tinta imbunatatirea evolutiei acestor pacienti.
In ghidul de consens al ADQI (acute dialysis quality initiative informatii aici) sint descrise 5 sub-tipuri de sindrom cardiorenal.

Fiziopatologia sindromului cardio-renal.

Anomaliile hemodinamice influenteaza functia renala prin doua mecanisme: hipo-perfuzia renala din contextul sindromului de debit cardiac scazut, si staza reanla din fenomenele de crestere a PVC. Indiferent daca acestea se instaleaza brusc sau lent.
Aceste mecansime sint exacerbate de tulburari neurohormonale primare sau secundare si de inflamatie (prin activarea sistemului citokinic). Vasoconstrictia renala si sistemica este produsa de cresterea activitatii simpatice si adrenomedulare. Sint implicate aici activarea SRAA si alterarea sistemului de feedback tubulo-glomerular (semnalizare adenozinica prin receptorii A1). Toate acestea pot duce la modificari pe termen lung la nivelul cordului si a rinchilor traduse prin remodelare ventriculara si CKD.

Definitii curente pentru AKI
In mod obisnuit se foloseste criteriul creatiniei si filtartului glomerular.
Se stie ca daca filtatul glomerular nu scade cu mai mult de 25-50% nu se inregistreaza modificari ale creatininei serice. De asemenea, este nevoia sa treaca o perioada de timp importanta, de ordinul zilelor pina la manifestarea la nivelul creatininei serice.
Pe de alta parte, creatinina mai poate fi influentatade alti factori ca: masa musculara, virsta, sex, hidratare. Toate aceste duc la hiperestimarea gradului de suferinta renala mai ales la virstnicul cu casexie cardiaca, de ex.
La pacientul cardiac care dezvolta AKI este important sa se poata face diferenta intre azotemia pre-renala reversibila indusa de tratament agresiv (diuretic) si necroza tubulara acuta oculta. Utilizarae FENa si FEUree nu este suficienta.
In ultimii ani s-au propus doua seturi de criterii pentru o diagnosticare cu o mai mare acuratete a suferintei renale : RIFLE si AKIN. Ambele se bazeaza pe modificarea creatininei dar si a debitului urinar. Ele au fost validate pe un numar mare de pacienti dar putine dintre studii s-au orientat pe subcalasa de pacienti care au si suferinta cardiaca care primesc o mare varietate de medicatie: diuretice, IEC, inotrope, vasodilatatoare. Aceste medicamente influenteaza atit filtratul gomerular cit si debitul urinar si morbiditatea/ mortalitatea.
Studiile disponibile (ADHERE = acute deconpensated heatr failure national registy informatii aici) folosesc criterii ca TAS, creatinina serica, ureea serica pentru identificare riscului de deces in insuficienta cardiaca decompensata dar nu folosesc definitia actuala a AKI.

Biomarkeri ai necrozei mocitare si tensiunii din pertele cavitatilor cardiace.
Peptizii natiuretici ca BNP sint eliberati de cresterea tensiunii atit la nivelul atriilor cit si ventriculillor prin incarcare cu volum. Coreleaza cu markeri ecografici ca LVEWS. Ei actioneaza ca hormoni de contrareglare si moduleaza efectul SRAA si a celui simpatic, ducind la vasodilatatie, imbunatatirea excretiei de apa si sare, favorizeaza remodelarea ventriculara.
BNP-ul si forma sa inactiva NT-proBNP au fost studiati in extenso de o in mai multe trialuri si au fost introdusi in ghidurile practice de cardiolgie pentru identificarea IVS, a HTP si a IVD.

– un BNP mai mare de 144 pg/ml prevede cu o mare sensibilitate si specificitate disfunctia cardiaca
– combinatia NT-poBNP si cTnT identifica distensia camerala respectiv citoliza miocitara. Ei sint predictori puternici si specifici de deces, mai ales cind sint dozati la externare.
– subsetul de pacienti cu insuficienta cardica si suferinta renala in stadiu terminal (tipurile 2-5 de sindrom cardio-renal) necesita o reevaluare a valorilor BNP si NT-proBNP pentru ca la GFR mai mic de 60ml/ora concentratia acestor indicatori este modificata (scazuta) fata de normal.
– Studiile SURVIVE si REVIVE au avut ca scop identificarea beneficiilor aduse de levosimendan vs dobutamina in tratamentul insuficientei cardiace utilizindu-se peptizii natriuretici. Studiile TME-CHF si BATTLESCARRED s-au axat pe pacientul virstnic (> 75 ani) la care exista si alte modificari ca rigiditate a peretelui ventricular in diastola, alterarea functiei CE, alterarea raspunsului la terapia cardaica standard. Ideea este de identificare a comportamentului normal a peptizilor natriuretici la aceasta virsta.

Cystatina C
Este un polipeptid de 13kDa care are ca functie inhibarea proteazei cisteinice. Este produs de toate celulele nucleate din corpul uman. Este eliberat in plasma cu ritm constant, filtrat glomerular resorbit tubular si degradat aproape in totalitate la nivelul TCP. Din cauza aceasta, in conditii normale, nu este masurabil in urina. Valoarea serica este un indicator al GFR. Exsita studii care sugereaza ca factori extra renali ca : inflamatia, neoplaziile, steroizii, boala tiroidiana, pot influenta nivelul seric de Cystatina C dar nu se stie cit si cum.
Cystatina C a fost cel mai studiat marker de insuficienta renala in asocierea cu insuficienta cardiaca.
Din studiile mentionata mai sus s-a aflata ca

– asocierea cu Cystaina C crescuta este urmata de prognostic cardiovascular defavorabil
– nu exsita date demografice suficiente pentru identificarea valorilor normale de Cystaina C urinara si serica in insuficienta cardiaca.
– Un studiu multi-centric (480 cazuri, virsta 74,8 ani media NT-proBNP 3916) a demonstrat ca Cystatina C este un bun predictor de mortalitate de orice cauza in insuficienta cardiaca decompensata acut. 20% dintre pacienti aveau la prezentara suferinta renala (creatinna serica > 120micromoli/l sau 1,3mg/dl) . La pacientii cu markerul mai mare de 1,3 mg/l mortalitatea la 12 luni a fost mai mare de 3 ori la pacientii cu creatina crescuta. La pacientii cu Cl-Cr normal si cystaina C crescuta mortalitatea a fost de 50% vs 3% la pacienti care aveau atit Cl-Cr cit si Cystaina C normale.

NGAL (lipocalina-2)
Este o glicoproteina de 25kDa identificata ca un marker precoce de ischemie renala in model experimental murin.
Este legata covalent de MMP-9 in asocierea cu neutrofilele si joaca un rol important in imunitatea innascuta in apararea fata de germenii patogeni bacterieni. Are rol de naveta pentru Fe si siderophori.
Gena NGAL si proteinea NGAL sint up-reglata ca raspuns la injuria tubulara renala avind ca scop cresterea proliferaraii celulelor epiteliului tubular.
NGAL a fost studiat ca un marker de AKI in situatii ca:

– chirurgie cardiaca
– angiografie coronariana la mediile de contrast
– in urgenta
– adenocarcinoame
– toxicitatea renala cispaltinei
– gradul de severitate a suferintei coronariene

S-a precizat rolul important pe care il joaca familia lipocalinelor in proliferarea si diferantierea celulara.
La copilul cu boala cardiaca congenitala operata s-a vazut ca o crestere a Cystainei C peste 50micrograma/l in primele 2-4 ore dupa pompa identifica cu 100% sensibilitate si 98% specificitate IRA (AKI) definita ca o crestere cu 50 a creatininei serice care apare la 1-2 zile in PO.
La adult, specificitatea si sensibilitatea este afectata de comorbiditati care nu exista la copil. Autori care au urmarit semnificatia valorilor NGAL la adult au constat ca cu cit clasa AKI este mai mare, cu atit variatia NGAL este mai importanta. Aceasta observatie duce la ideea ca trebuie sa se ia in consideratie ca variatii mici de cretinina pot semnaliza o agravare a functie renale.
Alte studii sugereaza ca o valoare mai mare de 150ng/l pentru NGAL trebuie sa atentioneze asupra unei posibile suferinte reanle.
In concluzie, NGAL este unul dintre cei mai sensibili markeri de suferinta renala precoce caare trbuie sa fie exploatat adecvat.

Kidney injury molecule-1 (KIM-1)
Este o glicoproteina localizata in epiteliul TCP la nivelul membranei celulare.
Stinteza sa este indusa mai ales ca raspuns la fenomenul de ischemie-repefuzie.
Ea a fost identificata in stadiile 1-3 ale AKI alturi de NGAL, Cistaina C, alfa-glutation S transferaza (GST). Identificarea ei inainte de interventia chirurgicala poate sugera o suferinta subclinica la nivelul tubulilor renale care sa se agraveze in timpul interventiei.
De asemenea, a mai fost identificata si in boli maligne ale rinichiului cum este carcinomul renal.

Glutation transferaza alfa si pi (alfa-GST, pi-GST)

Proteinele GST sint markeri constitutivi normali ai epiteliilor tubulare. Sint implicate in modularea leziunii prin ROS la acest nivel.
Greutate moleculara mare 47-51 kDa.
Varianta alfa este localizata in TCP iar pi in TCD. Ele pot discrimina intre diferitele localizari ale suferintei tubulare.

Albumina urinara
Studiile SOLVD, SAVE, CHARM au defnint

– microalbuminemia prin raportul albumina/creatinina urnara (UCAR) ca 2,5-25 mg/mM pt femei si 3,5-25 mg/mM la barbati
– macroalbuminemia prin raportul de mai sus mai mare de 25

S-a dovedit ca raportul de mai sus este un predictor independent de mortalitate si morbiditate cardiaca, disfunctie de VS.
Studile de mai sus atraga atentia asupra relatiei complexe bidirectionale intre rinichi si cord si au aratat ca albuminemia este un predictor independent de evoluti proasta in comparatie cu creatinina si GFR.