ISICEM 2014 Joi, Mar 27 2014 

Socul septic
Starea vasoplegica din socul septic se caracterizeaza prin lipsa de raspuns vascular la vasopresoare. Una dintre cauze este activarea SRAA si cresterea concentratiei de vasopresoare endogene (CA).
O alta cauza este producerea crescuta de NO prin NOS si iNOS. S-a incercat tratamentul cu inhibitori de NO cum este L- NAME hydocloride
Un alt mecanism implica receptorii purinergici care actioneaza pe canalele de K si sint implicati atit in procesele fiziologice cit si in cele fiziopatologice.
Un al mecanism impica ionul superoxid si ceilalti ROS dar si deficitul de vasopresina.
Indicatii terapeutice

    – NA, vasopresina si analogi
    – HHC
    – hipotermia

ERITORAN
Este un inhibitor de TLR4 care are ca efect protectia fata de cardiomiopatia septica. In conditii experimentale dar nu si in studii clince.

ISICEM 2014 Joi, Mar 27 2014 

Sepsisul continua sa fie in centrul atentiei.
In primul rind pentru ca nu este inca inteles decit partial. CIne face sepsis grav si soc septic si de ce sint intrebari la care nu se poate raspunde in acest moment.
De aceea s-a recurs si la abordarea genica.
Adica se pot identifica persoanele care prezinta riscul de mai sus prin metode genetice?
Studiul GWAS si-a propus sa identifice SNP-urile care se asociaza cu evolutia catre sepsiul sever si socul septic. S-a constat ca SNP-urile singure NU s-au asociat ci numai grupuri diferite de gene. Si nu de la inceput ci numai atunci cind s-a luat ca parametru mortalitatea la 28 de zile. Atunci a aparut ca logIL-6 poate fi un indicator util.
Acesta este numai incpeutul. Viitorul va spune mai multe.
Biomarkerii in ARDS
Este o alta problema serioasa. Care dintre moleculele numeroase care apar in ARDS pot de informatii despre riscul de dzvoltare a sindromului si evolutia lui.
S-au luat in discutie vWf, SP-D, IL 6 si IL 8, TNF alfa… Se urmareste sa se vada daca exsita diferenta la nivel de mbiomarkeri intre cele doua tipuri de ARDS: primar si secundar.
Pentru moment nu exista, inca, nici un raspuns cert.
Scorul LIPS (Lung Injury Prediction Score)
Are doua componente
Predisposing conditions

    Sepsis 1.5
    Shock 1.5
    Trauma 0.5
    Pneumonia 0.5
    Aspiration 1.5
    Pancreatitis 1.5
    Elective surgery 1.5
    Emergency surgery 2

Risk modifiers

    Alcohol 1
    Smoking 0.5
    Hypoalbuminemia 2
    Diabetes mellitus* -1.5
    Chemotherapy 2
    Oxygen suppl. 1
    Tachypnea 1

Daca factorii sint prezenti se atribuie punctele din dreptul lor.
CD4 sub 400 reprezinta ris de evolutie severa asepsisului.
La adresa aceasta se gasesc multe informatii interesante printre care si desrierea scoului LIPS.

Semnal M varianta ”hard rock” Joi, Mar 27 2014 

Mondial Miercuri, Mar 26 2014 

ISICEM 2014 Miercuri, Mar 26 2014 

Optimizarea microcirculatiei
Optimizarea hemodinamica are ca scop imbunatatirea schimburilor de tot felul la nivel tisular. Este evident. Concentrarea pe macrohemodinamica a ultimilor zeci de ani a dus la ideea ca este timpul sa ne ocupam de microhemodinamica. Corectarea la nivel macro-hemo, nu este automat urmata de corectarea micro-hemo. In afara de asta, diferitele teritorii tisulare se comporta diferit intr-o situatie data. Ceea ce, este, de asemenea, elementar, ca sa nu zic la mintea cocosului.
Cea mai mare problema este ca microcirculatie NU este usor de investigat.
In acest moment exista doar citeva modalitati de investigare si majoritatea NU sint la indemina oricui.
– lactatul tisular si raportul piruvat/lactat care se obtine prin microdializa. Tehnica de care am auzit de cel putin 25 de ani, dar inca nu se foloseste nicaieri in mod sistematic
– tonometria gastrica care porneste de la ideea ca comportamentul microcircular gastric da informatii de spre microcirculatia sistemica iar tonometria gastrica spun despre microcirculatia gastrica
– NIRS (Near-infrared spectroscopy) care se poate practica la mai multe nivele (exista inclusiv dispozitive pentru circulatia intracraniana) si in plus da informatii despre disfunctia de celula endoteliala
– capilaroscopie periferica (pat ungual, lobul urechii) sau centrala (sublingual sau splanhne- invaziv) directa su cu iluminare laterala cu lumina polarizata (OPS/SDF imaging) care permite vizualizarea curgerii prin patul capilar.
Nici una dintre tehnici nu este disponibila sistematic mai pe nicaieri, dar totul merge inainte.
SDF
Imaginile de mai sus sint ilustrative in ceea ce priveste capacitatea de a obtine informatii asupra deficitului circulator tisular prin intermdiul OPS/SDF, tehnica care se practica cel putin experimental in destule locuri.
Acestei abordari i-au fost rezervate mai multe sesiuni anul acesta la B. Printre cei care promoveaza ideile este JL Vincent, batrinul profesor pasionat de cercetare si de noutati.
Posibilitati terapeutice adresate direct microcirculatiei

    – vitamina C
    – BH4 (tetrahidrobiopterin)

ISICEM 2014 Luni, Mar 24 2014 

Sepsisul tardiv merge cu imunosupresie asemanatoare cu cea din boala maligna. Imunoterapia moderna este benefica prin refacerea statusul imunitar fiziologic. Este vorba de inhibitorii de PDL-1 si IL7.
PDL-1 este Programmed cell death 1 ligand 1 cu receptor specific pe celulele T CD8+.
IL-7 este ocitokina care are rol in maturarea celulelor stem hematopoietice in lymphoid progenitor cells.
Administrarea celor doi imunomodulatori in sepsis a dus la reducerea titrurilor de TNF alfa si INF gamma.

Tot in sepsis, incarcarea lichidiana excesiva duce la cresterea infalamtiei ai alterararea metabolismului celular prin alterarea functiei mitocondriale.
O tehnica care are ca scop masurarea volumului plasmatic.
Se administreaza doi dextrani marcati cu doua molecule de marimi diferite. Una se filtreaza ranal, cea care ramine permite evaluarea volumului plasmatic. Cunoasterea volumului plasmatic permite o mai buna conducere a terapiei lichidiena.

Refacerea hemodinamicii la nivel de macro are ca scop imbunatatirea oxigenarii tisulare. Lichidele folosite in acest scop nu au totdeauna aceste efect.
In mod obisnuit o parte din plasma este legata de peretele vascular prin aderarea ei de glicocalix. HES-ul altereaza glicocalixul si compozitia plasmei ajungindu-se la cresterea permeabilitatii capilare.

Respiratory variations of aortic VTI: a new index of hypovolemia and fluid responsiveness este vorba de un index care poate face diferenta dintre normo si hipohemodinamica.

Diluarea mare a proteinelor prin port de lichide neplasmatice duce si la dilutia hemoglobinei si dezechilibre hidroelctrolitice.
HES modifica actiunea PMN cu efect proinflamator, la fel si cristaloizii. Albumina si gelatinele mai putin.
Solutiile de albumina difera ca pH in fucntie de tara de producera : Franta 6,5; germania 7.

Acidul hialuronic este o componenta a glicocalixului care se altereaza in sepsis, ischemie, hipovolemie. Exista studii care au avut ca scop folosirea solutiilor de acid hialuronic ca volum-expander dar rezultatele NU sint satisfacatoare.

DRPD este un extras din aloe vera care de asemenea a fost studiat pentru calitatile sale de refacere a glicocalixului dar cu rezultate nesatisfacatoare.

Coloizi noi

    – albumina umana sintetica
    – albumina umana modificata
    – polimeri
    – acid hialuronic
    – DRPD – extract din aloe vera

Solutiile de hemoglobina au fost abandaonate din cauza efectelor secundare grave pe care le dau.

Levetiracetam Luni, Mar 24 2014 

Un anticonvulsivant care este neam cu piracetamul. Interesant, nu?
Piracetamul este un stimulant al cortexului. Si nu pera are ce cauta in epilepsie. Neamul asta al lui, este drogul de rezerva cu indicatie ferma pentru starile de mal convulsivant refractar la alte medicatii.
O noua definitie a Stausului epileptic: durata de 5 (cinci minute) fata de 30 (treizeci) anterior. Dupa care nu se revine la starea de vigilenta. Daca se face EEG, cica se vede convulsia pe EEG. Zicm evident, amerlocii la congresul ISICEM 2014.
Despre ELVETIRACETAM, aici.
Mecanismul exact prin care actioneaza in convulsii, este NECUNOSCUT.

ISICEM 2014 Duminică, Mar 23 2014 

HES-ul la colt.
Doza maxima cumulativa dupa unii, 20 ml/kg, dupa altii 30.
HES se acumuleaza in TOATE tesuturile organismului. 86% din primitori au prurit cronic la 2-3 saptamini. Toate tesuturile sint afectate. Cel mai ilustrat fenomen a fost nefrita osmotica prin HES.
Concluzia? Foarte mare precautie cind se foloseste hisdoxietil amidonul sub orice prezentare este el.
Unii il contraindica total in resuscitarea septicului si la renalul cronic.

Levosimendanul (cunoscut ca ino-dilater) indicat in ameliorarea functiei diafragmului indusa de orice. Imbunatatirea fucntiei miocitului NU se realizeaza selectiv la nivel cardiac.

Un tratament inovator in ARDS
Celulele stem mezenchimale (CSM, MCS)pe cale locala si cale generala. Pe cale generala exista trei variante : 1 mil, 5 mil, 1o mil per kg. Studii clinice de faza I si II.
Celulel stem nu au markeri, pot provei de la unul sau mai multi donator, se separa, se concentreaza apoi se cultiva. Se pot recolta sin singele circulant sau din maduva osoasa. In aceasta ultima eventualitate se numesc bone medulla derived mononuclear cells sau BMDMC.
Actiunea lor pare sa fie diferita in functie de tipul de ARDS (primar sau secundar).
Putine celule se grefeaza, exista documentatie optica. Mecanismul pare sa fie mai ales paracrin, prin inglobarea in celulele epiteliului respirator e unor granule din CSM.
Experimental s-a vazut ca CSM au proprietati defeirte in fucntie de originea lor de la animal sanatos sau bolnav.
Polo Pelosi un mare profesor italian este de parere ca mai este cale lunga pina la folosirea sistematica in clinica a cestora.
O doctorita din Ungaria a atentionat asistenta supra efectelor secundare serioase care pot apare prin administrarea sistemica a acestor celule. Legate de antigencictatea lor.

Variatia presiunii pulsului, PPV, este semn al responsivitatii la incarcarea lichidiana NUMAI daca exista sincronizare cu ventilatorul. Daca nu, nu. Stie toata lumea ca PPV se poate masura numai in VM.
PPV nu functioneaza in

    – aritmii cardiace
    – torace deschis
    – de loc, dupa unii
    – inpresiunea intraabdominala crescuta
    – la VC mici

In concluzie, PVV poate fi utli in

    – soc hipovolemic
    – respiratie mecanica
    – AV regulat
    – cu VC mediu

      – nu prea mic ca supraevalueaza
      – un prea mare ca subevalueaza

O alternativa este ecografia cardiaca de urgenta.

ISICEM – un club din ce in ce mai exclusivist si arogant – 2014 Sâmbătă, Mar 22 2014 

Imi pare rau, era congresul care-mi placea cel mai mult. Dar s-a dus.
De vreo trei patru ani, acest congres care, de fapt este al lui J.L Vincent NU mai este coordonat de el. Niste altii, n-are important cine, sint in fruntea bucatelor acum. Rezultatul, un club din ce in ce mai exclusivist orientat nu atit pe cunoastere cit pe negustorie… In fruntea negustorilor cine altcineva decit amerlocii…
Aproape 7 000 de participanti din TOATA lumea.
Cine-si da cu presupusul?
Amerlocii… Aroganti, debedei si obtuzi. Principiul de baza, NOI SINTEM BURICUL PAMINTULUI. Nimic nu se poate face altfel decit zicem noi… Voi, aia care faceti altfel nu sinteti decit niste prosti.
La care as raspunde ”Prosit, da multi, maria ta !”
Altfel spus, dintre conferentiari (vreo 300) doar 2 (doi) nu apatin G7 (un ungur si un rus).
Si cum s-au comportat 3/4 dintre lectori? Marea lor majritate vorbitori nativi de engleza?
Mitraliind cuvinte unele pe jumatate pronuntate, altele inlocuite cu prescurtari evidnete daca stiai totul si le foloseai zi de zi, dar, dupa cum toata lumea stie, in marea majoritate a celorlate tari ale lumii, NU se vorbeste engleza (cu trei variante: UK, Australia + NZ si Canada) sau amerloaca (asta e unica ca si amerlocii) zi de zi. O singura data imi amintesc o scena, care ar fi trebuit sa se repete cel putin o in fiecare zi a comgreselor. Era o sedinta condusa de marele profesor italian Luciano Gattinoni (cu cercetari originale in ARDS, EAB si altele si un foarte bun vorbitor de engleza clasica) in care o duducuta mitralia cum va spusei mai sus. A oprit-o si i-a spus: Doamna, in sala asta sint doctori din toate tarile lumii care NU vorbesc zilinc engleza. Au venit aici sa afle de la noi informatii utile lor. Ne-au platit pentru asta. Dati dovada de respect si vorbiti o limba compehensibila.
Doamna s-a oprit si a vorbit omeneste.
Un alt obicei timpit este acela al vorbitului de jos si fara prezentare. Ca si cum fiecare dintre elitisti ar fi trebuit recunoscut dupa glas de fiecare dintre participanti.
Una peste alta nivelul mi s-a parut inferior celui pe care-l stiam si orientarea practicionista extrem de deranjanta.
As mai aduga un calcul meschin
350 euroi x 6 500 umiliti = 2 275 000 euroi. Ce mama ma-sii au fost instare sa faca cu atita banet?

Amintire Duminică, Mar 16 2014 

Cenaclul Flacara, amintire.
https://www.youtube.com/watch?v=HnQqccjtm1I

Efectele sistemice ale ropivacainei Duminică, Mar 9 2014 

Ropivacaina

Central nervous system toxicity

Central nervous system toxicity is a graded response with symptoms and signs of escalating severity. Initially symptoms such as visual or hearing disturbances, perioral numbness, dizziness, light-headedness, tingling and paraesthesia are seen. Dysarthria, muscular rigidity and muscular twitching are more serious and may precede the onset of generalised convulsions. These signs must not be mistaken for neurotic behaviour. Unconsciousness and grand mal convulsions may follow, which may last from a few seconds to several minutes. Hypoxia and hypercarbia occur rapidly during convulsions due to the increased muscular activity, together with the interference with respiration. In severe cases even apnoea may occur. The respiratory and metabolic acidosis increases and extends the toxic effects of local anaesthetics.

Recovery follows the redistribution of the local anaesthetic drug from the central nervous system and subsequent metabolism and excretion. Recovery may be rapid unless large amounts of the drug have been injected.

Cardiovascular system toxicity

Cardiovascular toxicity indicates a more severe situation. Hypotension, bradycardia, arrhythmia and even cardiac arrest may occur as a result of high systemic concentrations of local anaesthetics. In volunteers the intravenous infusion of ropivacaine resulted in signs of depression of conductivity and contractility.

Cardiovascular toxic effects are generally preceded by signs of toxicity in the central nervous system, unless the patient is receiving a general anaesthetic or is heavily sedated with drugs such as benzodiazepines or barbiturates.

Doza maxima in ALR injectare unica: 2.5‑3.0 mg/kg (70 kg: 210 mg)

Healthy volunteers exposed to intravenous infusions tolerated ropivacaine well at low doses and with expected CNS symptoms at the maximum tolerated dose. The clinical experience with this drug indicates a good margin of safety when adequately used in recommended doses.

Metabolism
Hepatic, P450.
Ropivacaine is extensively metabolised, predominantly by aromatic hydroxylation. In total, 86% of the dose is excreted in the urine after intravenous administration, of which only about 1% relates to unchanged drug. The major metabolite is 3-hydroxy-ropivacaine, about 37% of which is excreted in the urine, mainly conjugated. Urinary excretion of 4-hydroxy-ropivacaine, the N-dealkylated metabolite (PPX) and the 4-hydroxy-dealkylated accounts for 1–3%. Conjugated and unconjugated 3-hydroxy-ropivacaine shows only detectable concentrations in plasma.

Un nou peisaj martian Vineri, Mar 7 2014 

peisaj martian nou
Din zona Mojave Crater

Terapia antifungica in ICU: germenele, substanta si organismul (the bug, the drog, the mug) Luni, Mar 3 2014 

AUICEM 2011
Pg. 516
J.M.Pereira

Introducere
Frecventa infectiilor fungice a crescut mai ales prin cresterea numarului gazdelor imunodeprimate.
Candida este cel mai frecvent germene. Dintre pacientii cu boala candidozica multi fac forma sistemica.
Infectia candidozica este responsabila de cel putin 10% dintre infectiile dobindite in ICU.
In afara de Candida mai sint intilnite si

    – Aspergillus (Aspergillus fumigatus)
    – Zygomycetes (Mucor si Rhizopulos)
    – Fusarium

Localizarile sint multiple in ICU intinindu-se adesea cea pulmonara mai ales aspergiloza.
Factori de risc : tratament corticoid, BPOC, insuficienta hepatica cronica.
Infectiile micotice invazive se asociaza cu morbiditate si mortalitate mare. Ceea ce duce la ideea ca tratamentul este esential.

Antifungice vechi

    – fluoconazol
    – poliene

Antifungice noi

    – azoli de generatia a dous (voriconazol, posaconazol)
    – echinocandine (capsofungin, anidulafungin, micafungin)

Alegerea moleculei se face in fucntie de trei factori

    germenele (the “bug”)
    molecula insasi (the “drug”)
    pacientul (the “mug”)

The “bug”
Spectrul antifungic

Aspegillus species
As. flavus

    – amfotericina B +/-
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

As. fumigatus

    – amfotericina B +
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

As. niger

    – amfotericina B +
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

As. terreus

    – amfotericina B –
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Candida species
Ca. albicans

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Ca. glabrata

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +/-
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Ca. krusei

    – amfotericina B +
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Ca. lusitanae

    – amfotericina B –
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Ca. parapsilosis

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +/-
    – capsofungin +/-
    – micafungin +/-

Ca tropicalis

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Crirptoccous neoformans

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Coccidioides species

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +/-
    – capsofungin +/-
    – micafungin +/-

Blastomyces

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +/-
    – capsofungin +/-
    – micafungin +/-

Histoplasma species

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +/-
    – capsofungin +/-
    – micafungin +/-

Fusarium species

    – amfotericina B +/-
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Scedosporium apiospermium

    – amfotericina B +/-
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Scedosporium prolificans

    – amfotericina B –
    – fluoconazol –
    – voriconazol +/-
    – posoconazol +/-
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Zygomycetes

    – amfotericina B +/-
    – fluoconazol –
    – voriconazol –
    – posoconazol +
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Fluoconazolul
Fungistatic
Spectru :

    – Specii de candida
    – Cryptococcus neofromans
    – Coccidioides immitis
    – Histoplasma capsulatum
    – Paracoccidiodis brasiliensis
    – Sporothrix shenckii
    – Blasomyces dermatisitis

Ineficient pe

    – Specii de aspergilius
    – Specii de mucor
    – Uneori pe candida glabrata
    – Candida krusei

Folosirea fluoconazolului in doze mici si de lunga durata a dus la aparitia de rezistente chiar si la anumite suse de Candidas albicans. Mai ales la HIV cu AIDS.

Itraconazolul
Fungistatic
Spectru

    – Aspergillus species
    – Unele Candida albicans rezistenete la fluoconazol. Cu conditia ca rezistenta sa nu fie severa.
    – Unele Candida krusei si glabrata cu conitia sa nu fie rezistente la fluoconazol.

Voriconazol
Fungistatic
Spectru

    – Candida albicans rezistenta la fluoconazol
    – Candida krusei
    – Candida glabrata

Ultimile doua pot avea rezistenta incrucisata cu fluoconazolul.
Specific este sensibilitatea scazuta la voriconazol daca varietatile de candida sint rezistente si la fluoconazol si la itraconazol

    – Aspergillus
    – Cryptococcus neofromans
    – Scedosporium, unele
    – Fusarium , unele
    – Trichosporon
    – Blastomyces dermatiditis
    – Coccidioides immitis
    – Histoplasma capsulatum
    – Mucor
    – Rhizopus

Ravuconazol
Spectru larg

    – Aspergillus
    – Candida la fel ca voriconazolul mai putin C. glabrata unde este mai putin activ decit acesta
    – Cryptococcus neoformans
    – Trichosporum

Posaconazol
Spectru larg

    – Aspergillus mai acitv de mai multe ori decit itraconazolul
    – Candida inclusiv susele rezsitente la fluoconazol
    – Cryptococcus neoformans
    – Trichosporum
    – Zygomycetes
    – Dermatophites

Amfotericina B este fungistatic si fungicidic in functie de concentratie si susceptibilittea fungului dar cu cel mai larg sepctru dintre antifungici.
Fungicid fata de

    – Candida
    – Aspegillus
    – Blastomyces dermatidis
    – Cryptococcus neoformans
    – Coccidioides immitis
    – Histoplasma capsulatum
    – Paracoccidioidis brasiliensis
    – Sporothrix schenckii

Instalarea rezistentei ese rara la Amfotricina B dar destul de frecvente suse de gemeni pot sa nu fie de la inceput sensibili la ea. Molecula a fost folosita destul de des in infectiile fungice sistemice, cu reaultate destul de bune, sensibilitaea majoritatii gemenilor interesati situindu-se in jurul a 50-69% dintre situatii.
Nu este inicat sa se dea d’emble molecula fara identificare germenelui si cunoasterea sensibilitatii.

Echinocandinele (capsofungin, micafungin, anidulafungin, si inca doua care au fost retrase din cuze diverse)
Spectrul este limitat la

    – Candida
    – Aspegillus
    – Pneumocystis jiroveci

Nu sint active clinic pentru

    – Zygomycetes
    – Cryptococcus neofromans
    – Fusarium
    – Trifhosporon

Activitate modesta pentru

    – Coccidoides immitis
    – Blastomyces dermatiditis
    – Scerdosporium
    – Paecilomyces cariotii
    – Histoplasma capsulatum

Concentratiilee necesare de echinocandine sint mai mici decit cele de amfotericina B si de fluoconazol.
Exsita mutatii care duc la rezistenta fata de echinocandine, dar ele sint destul de rare.
In plus, aceasta calsa mai are si un efect postantifungic.
Candidozele invzive
Toate antifungicele au efect echivalent. Studii noi sugereaza ca echinocandinele s-ar putea sa fie superioare ca terapie de prima intentie. Astfel, ramin polienele (amfotericina B, nistatinul, natamicina) ca terapie de rezerva.
Pentru aspegilozele pulmonare invazive cea mai buna optiune este voriconazolul.

O prezentare interesanta a antifungicelor in functie de structura actiune si cale de administrare

The drug
Farmacocinetica diferitior compusi
AMB deo

    – Biodisponibilitate (%) 95
    – penetrarea in LCR (%) 0-4
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara 3-20
    – metabolism hepatic
    – eliminare in situu
    – toxicitate (%) 70-90
    – hepatic ++
    – renal +++
    – hematologic +
    – probleme legate de PEV +++
    – anomalii alectrolitice +++

L-AMB

    – Biodisponibilitate (%) 95
    – penetrarea in LCR (%) <5
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara 4,5
    – metabolism necunoscut
    – eliminare necunoscut
    – toxicitate (%) 15-30
    – hepatic ++
    – renal ++
    – hematologic +
    – probleme legate de PEV ++
    – anomalii alectrolitice ++

ABLC

    – Biodisponibilitate (%) 95
    – penetrarea in LCR (%) <5
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara <5
    – metabolism necunoscut
    – eliminare necunoscut
    – toxicitate (%) 20-40
    – hepatic ++
    – renal +++
    – hematologic +
    – probleme legate de PEV +++
    – anomalii alectrolitice ++

ABCD

    – Biodisponibilitate (%) 95
    – penetrarea in LCR (%) <5
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara 95
    – penetrarea in LCR (%) <5
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara 4,5
    – metabolism necunoscut
    – eliminare necunoscut
    – toxicitate (%) 15-30
    – hepatic ++
    – renal ++
    – hematologic +
    – probleme legate de PEV ++
    – anomalii alectrolitice ++

A se consulta si urmatoarele adrese
https://geomarz.wordpress.com/2013/12/17/cum-sa-ne-comportam-fata-de-candidoza-invaziva-la-pacientul-crirically-ill/
https://geomarz.wordpress.com/2013/12/06/recunoasterea-precoce-a-candidozei-invazive-in-icu/

Noi optiuni terapeutice impotriva G (-) Luni, Mar 3 2014 

AUCEM 2011
Pg 501
Bassetti M

MDR = multidrug resistant

Se refera la germenii patogeni. Probleme speciale se pun la infectiile nosocomiale.
Grupul MDR cel mai important este definit de ESKAPE care cuprinde cele mai frecvente microorganisme MDR.
Dupa autorii de mai sus, singura zona in care problema nu este acuta ar fi Australia.

Grupul ESKAPE

    – Enterococcus faecium
    – Stapylococcus aureus
    – Klebsiella pneumoniae
    – Acinetobacter baumannii
    – Pseudomonas aeruginosa
    – Entetobacter spp

Oferta acutala destinata acestora este extrem de limitata. Se redescopera niste molecule neglijate in ultimul timp cum sint polimixinele si fosomicina.

Mecanisme ale rezitentei

1. Producerea de betalactamaze.
Betalactamazele au fost clasificate in 4 catagorii
– clasa A

– penicilinaze mediate plasmidic
– exprimate constitutiv
– sint inhibate de inhibitorii betalactamazici
– variante represive sint TEM, si SHV
– unii include aici si clasa ESBL

– clasa B

– metalorpteinaze (MBL)
– spectru larg
– penicilinaze si cefalosporinaze, carbapenemaze
– clasa C
– cefalosporinaze sint encodate cromozomial
– se mai numesc si AmpC betalactamaze rezistente la inhibitorii betalacatamazici

– clasa D

– substratul preferat este oxacilina
– se mai numesc si oxicilinaze

Recent a fost identificata o noua clasa de MBL denumita NDM-1 (new Dehki MBL) la Klebsiela si Esherichia. Aceasta confera rezisrenta la: fluoroquinolone, aminoglicozide, carbapenemi. Germenii sint susceptibili numai la colistin si tigecyline.

2. Alterarea structurii proteice a membranei celulare
Tinta actiunii colistinului este membrana celulara a bacteriei. Se poate ajunge la rezistenta prin modificarea structurii moleculare a acesteia ceea ce se intimpla in mod frecvent. De aceea, colistinul nu poate fi util pe termen lung.

3. Modificarea actiunii unor pompe de eflux
Multi dintre geneni au psibilitatea de a folosi niste mecanisme descrise ca pompe de eflux pentru inlaturare moleculelor neprietenoase din interiorul lor. El au fost identificate la : Colibacil, E.Cloacae, K. pneumoniae, A. clcoaceticus, A. baumannii


Bacteriile gram negative rezistente si nevoile de dezvoltare a moleculelor

Din cauza cresterii sistematice a rezistentei la antibiotice s-au identificat tinte de dezvoltare a unor molecule pentru germenii din grupa ESKAPE mai ales pentru Colibacil, Klebsielle, Enterobacter, Psaeudomonas aeruginosa si Acinetobacter.

Enterobacteriaceele
Cea mai mare problema este rezistenta prin producerea de ESBL (betalactamaze), cefalosporinaze innducibile, carbapenemaze. Carbapenemazele sint o problema si pentru Klebsiella pneumoniae.
Infectiile cu germeni rezistenti la betalactamaze din grupele mentionate (Enterobacteriacee si Klebsilea pneumoniae) sint din ce in ce mai frecvente si mai grave. Una dintre cauzele acestui fenomen este intirzierea initierii unui tratament antibiotic adecvat. Infectiile cu Enterobacter, mai ales cele sistemice merg cu mortalitate si morbiditate crescute. Din nefericire, moleculele atit cele existnte cit si cel noi (doripenemul care a fost recent aprobat) nu ofera prea mari avantaje in fata gemenilor rezistenti (prin producerea de beta-lactamaze). Mai mult, au aparut Enterobacteriacee rezistente la carbapenemaze. De aceea s-au reintrodus moleclule mai vehi ca tigecylina, polimixinele (colimicina). In prezent NU exista molecule in dezvoltare pentru aceasta problema.
P. aeruginosa.
Situatia este asemanatoare. Infectiile cu germeni rezistenti sint in crestere: betalactami, qinolone, aminoglicozide, carbapenemi chiar si la polimixine. Pacientii la risc sint cei din ICU (mai ales cei cu VM) si cei cu fibroza chistica. In prezent NU exista variante utile de tratament care sa se adreseze acestora.
Acintobacter.
Siutatia este asemanatoare. Nu exista nici o molecula in dezvoltare.

Inhibitori de betalactamaze vechi si noi si activitatea specifica a diferitelor clase de betalactamaze
Inhibitori cu structura beta-lactamica
Acidul clavulanic

    – Clasa A ++
    – Clasa B –
    – Clasa C +
    – Clasa D +
    – Aprobat de FDA

Tazobactam

    – Clasa A ++
    – Clasa B –
    – Clasa C +
    – Clasa D +
    – Aprobat de FDA

Sulbactam

    – Clasa A ++
    – Clasa B –
    – Clasa C +
    – Clasa D +
    – Aprobat de FDA

BLI-489

    – Clasa A ++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D ++
    – Etapa de studii preclinice

Ro 48-1220

    – Clasa A +++
    – Clasa B Activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D Activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

4-fenil ciclic fosfat

    – Clasa A +++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

Peniciln sulfone C3-metilen-modificate

    – Clasa A activitate necunoscuta
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

BAL 30376

    – Clasa A activitate necunoscuta
    – Clasa B +
    – Calsa C ++
    – Clasa D activitate encunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

LK – 157

    – Clasa A ++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C activitate necunoscuta
    – Clasa D activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

Oxapenemi

    – Clasa A ++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D ++
    – Etapa de studii preclinice

Inhibitori fara structura betalcatamica
NXL 104

    – Clasa A +++
    – Clasa B +
    – Clasa C ++
    – Clasa D ++
    – Studii de faza II

ME 1071

    – Clasa A Activitate necunoscuta
    – Clasa B ++
    – Clasa C activitate necunoscuta
    – Clasa D activitate encunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

Carbapenemi noi, starea lor
Ertrapenem

    – FDA aprobat
    – Doza 1g / zi
    – Cale de administrare iv
    – T/2 4 ore
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP –

Doripenem

    – FDA aprobat
    – Doza 500 mg la 8 ore
    – Cale de administrare iv
    – T/2 o ora
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP +

Biapenem

    – FDA Faza II
    – Doza 300 mg la 12 ore
    – Cale de administrare iv
    – T/2 1,03 ore
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP +

Panipenem/betamipron

    – FDA aprobat pt Japonia, China si Corea
    – Doza 0,5/0,5 la 12 ore
    – Cale de administrare IV
    – T/21,10-0,7
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP +

Tebipenem

    – FDA Fazqa II
    – Doza 4-6mg/kg de doua ori pe zi
    – Cale de administrare oral
    – T/2 necunoscut
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA –
    – VRE necunoscut
    – PRP +

Tomopenem

    – FDA Faza II
    – Doza 700 mg
    – Cale de administrare IV
    – T/2 1,7
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA +
    – VRE
    – PRP

Razupenem

    – FDA Faza II
    – Doza Necunoscuta
    – Cale de administrare IV
    – T/2 Necunoscut
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA +
    – VRE +
    – PRP

Trinems

    – FDA Necunoscut
    – Doza Necunoscut
    – Cale de administrare IV
    – T/2 Necunoscut
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA Necunoscut
    – VRE +/-
    – PRP –

PRP = pneumococi penicilino-rezistenti
VRE = enterococi vancomicino-rezistenti