AUCEM 2011
Pg 501
Bassetti M

MDR = multidrug resistant

Se refera la germenii patogeni. Probleme speciale se pun la infectiile nosocomiale.
Grupul MDR cel mai important este definit de ESKAPE care cuprinde cele mai frecvente microorganisme MDR.
Dupa autorii de mai sus, singura zona in care problema nu este acuta ar fi Australia.

Grupul ESKAPE

    – Enterococcus faecium
    – Stapylococcus aureus
    – Klebsiella pneumoniae
    – Acinetobacter baumannii
    – Pseudomonas aeruginosa
    – Entetobacter spp

Oferta acutala destinata acestora este extrem de limitata. Se redescopera niste molecule neglijate in ultimul timp cum sint polimixinele si fosomicina.

Mecanisme ale rezitentei

1. Producerea de betalactamaze.
Betalactamazele au fost clasificate in 4 catagorii
– clasa A

– penicilinaze mediate plasmidic
– exprimate constitutiv
– sint inhibate de inhibitorii betalactamazici
– variante represive sint TEM, si SHV
– unii include aici si clasa ESBL

– clasa B

– metalorpteinaze (MBL)
– spectru larg
– penicilinaze si cefalosporinaze, carbapenemaze
– clasa C
– cefalosporinaze sint encodate cromozomial
– se mai numesc si AmpC betalactamaze rezistente la inhibitorii betalacatamazici

– clasa D

– substratul preferat este oxacilina
– se mai numesc si oxicilinaze

Recent a fost identificata o noua clasa de MBL denumita NDM-1 (new Dehki MBL) la Klebsiela si Esherichia. Aceasta confera rezisrenta la: fluoroquinolone, aminoglicozide, carbapenemi. Germenii sint susceptibili numai la colistin si tigecyline.

2. Alterarea structurii proteice a membranei celulare
Tinta actiunii colistinului este membrana celulara a bacteriei. Se poate ajunge la rezistenta prin modificarea structurii moleculare a acesteia ceea ce se intimpla in mod frecvent. De aceea, colistinul nu poate fi util pe termen lung.

3. Modificarea actiunii unor pompe de eflux
Multi dintre geneni au psibilitatea de a folosi niste mecanisme descrise ca pompe de eflux pentru inlaturare moleculelor neprietenoase din interiorul lor. El au fost identificate la : Colibacil, E.Cloacae, K. pneumoniae, A. clcoaceticus, A. baumannii


Bacteriile gram negative rezistente si nevoile de dezvoltare a moleculelor

Din cauza cresterii sistematice a rezistentei la antibiotice s-au identificat tinte de dezvoltare a unor molecule pentru germenii din grupa ESKAPE mai ales pentru Colibacil, Klebsielle, Enterobacter, Psaeudomonas aeruginosa si Acinetobacter.

Enterobacteriaceele
Cea mai mare problema este rezistenta prin producerea de ESBL (betalactamaze), cefalosporinaze innducibile, carbapenemaze. Carbapenemazele sint o problema si pentru Klebsiella pneumoniae.
Infectiile cu germeni rezistenti la betalactamaze din grupele mentionate (Enterobacteriacee si Klebsilea pneumoniae) sint din ce in ce mai frecvente si mai grave. Una dintre cauzele acestui fenomen este intirzierea initierii unui tratament antibiotic adecvat. Infectiile cu Enterobacter, mai ales cele sistemice merg cu mortalitate si morbiditate crescute. Din nefericire, moleculele atit cele existnte cit si cel noi (doripenemul care a fost recent aprobat) nu ofera prea mari avantaje in fata gemenilor rezistenti (prin producerea de beta-lactamaze). Mai mult, au aparut Enterobacteriacee rezistente la carbapenemaze. De aceea s-au reintrodus moleclule mai vehi ca tigecylina, polimixinele (colimicina). In prezent NU exista molecule in dezvoltare pentru aceasta problema.
P. aeruginosa.
Situatia este asemanatoare. Infectiile cu germeni rezistenti sint in crestere: betalactami, qinolone, aminoglicozide, carbapenemi chiar si la polimixine. Pacientii la risc sint cei din ICU (mai ales cei cu VM) si cei cu fibroza chistica. In prezent NU exista variante utile de tratament care sa se adreseze acestora.
Acintobacter.
Siutatia este asemanatoare. Nu exista nici o molecula in dezvoltare.

Inhibitori de betalactamaze vechi si noi si activitatea specifica a diferitelor clase de betalactamaze
Inhibitori cu structura beta-lactamica
Acidul clavulanic

    – Clasa A ++
    – Clasa B –
    – Clasa C +
    – Clasa D +
    – Aprobat de FDA

Tazobactam

    – Clasa A ++
    – Clasa B –
    – Clasa C +
    – Clasa D +
    – Aprobat de FDA

Sulbactam

    – Clasa A ++
    – Clasa B –
    – Clasa C +
    – Clasa D +
    – Aprobat de FDA

BLI-489

    – Clasa A ++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D ++
    – Etapa de studii preclinice

Ro 48-1220

    – Clasa A +++
    – Clasa B Activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D Activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

4-fenil ciclic fosfat

    – Clasa A +++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

Peniciln sulfone C3-metilen-modificate

    – Clasa A activitate necunoscuta
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

BAL 30376

    – Clasa A activitate necunoscuta
    – Clasa B +
    – Calsa C ++
    – Clasa D activitate encunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

LK – 157

    – Clasa A ++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C activitate necunoscuta
    – Clasa D activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

Oxapenemi

    – Clasa A ++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D ++
    – Etapa de studii preclinice

Inhibitori fara structura betalcatamica
NXL 104

    – Clasa A +++
    – Clasa B +
    – Clasa C ++
    – Clasa D ++
    – Studii de faza II

ME 1071

    – Clasa A Activitate necunoscuta
    – Clasa B ++
    – Clasa C activitate necunoscuta
    – Clasa D activitate encunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

Carbapenemi noi, starea lor
Ertrapenem

    – FDA aprobat
    – Doza 1g / zi
    – Cale de administrare iv
    – T/2 4 ore
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP –

Doripenem

    – FDA aprobat
    – Doza 500 mg la 8 ore
    – Cale de administrare iv
    – T/2 o ora
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP +

Biapenem

    – FDA Faza II
    – Doza 300 mg la 12 ore
    – Cale de administrare iv
    – T/2 1,03 ore
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP +

Panipenem/betamipron

    – FDA aprobat pt Japonia, China si Corea
    – Doza 0,5/0,5 la 12 ore
    – Cale de administrare IV
    – T/21,10-0,7
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP +

Tebipenem

    – FDA Fazqa II
    – Doza 4-6mg/kg de doua ori pe zi
    – Cale de administrare oral
    – T/2 necunoscut
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA –
    – VRE necunoscut
    – PRP +

Tomopenem

    – FDA Faza II
    – Doza 700 mg
    – Cale de administrare IV
    – T/2 1,7
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA +
    – VRE
    – PRP

Razupenem

    – FDA Faza II
    – Doza Necunoscuta
    – Cale de administrare IV
    – T/2 Necunoscut
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA +
    – VRE +
    – PRP

Trinems

    – FDA Necunoscut
    – Doza Necunoscut
    – Cale de administrare IV
    – T/2 Necunoscut
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA Necunoscut
    – VRE +/-
    – PRP –

PRP = pneumococi penicilino-rezistenti
VRE = enterococi vancomicino-rezistenti