ICM 2014 octombrie

C. Bernsteimer, C.G. Antoniades, j. Wendon

IHA sau, in egleza ,ALF are mortalitate de 40%.

Tratament standard: n-acetil cisteina si transplant hepatic.

Este o suferinta multisistemica, fara o suferinta hepatica anterioara.

  • – cu debut acut
  • – icter
  • – cresterea transaminazelor
  • – coagulopatie
  • – encefalopatie hepatica

FP

  • SIRS + MSOF (MOSD)  ceea ce duce la moarte hepatocelulara masiva.
  • Secundar poate apare infectie severa pe fond de CARS.

Modele experimentale – toxicitatea acetaminofen (paracetamol) cel mai adesea pe soareci!

Moarte hepatocitara duce la

  • – activarea sistemului imun innascut
  • – producerea de citokine proinflamatorii (TNF alfa, IL 6)
  • – recrutarea leucocitara

Toate aceste fenomene duc la propagarea leziunii hepatocitare.

  • La nivel hepatic

Initierea procesului este realizat de DAMPS (damage associeted molecular patterns) care actioneaza pe TLRs de la nivelul celulelor Kupfer (macrofagele proprii ale ficatului). DAMPs sint HMGB-1 si DNA cu origine in celulele suferinde.

Concomitent se recruteaza Mo circulante (Mfg circulante) si prolifereaza celulele Kupfer locale.

Prima etapa descrisa este etpa de INITIERE (cu eliberare de citokine proinflamatorii) a procesuli care este urmata de etapa de PROPAGARE a inflamatiei locale hepatice. Urmeaza faza de REZOLUTIE care este declansata de comutarea (swithc-ul) procesului inflamator catreunul antiinflamator prin activarea unor citokine inca neidentificate.

  • La nivel sistemic

Eliberarea citokinelorpro-inflamatorii  in circulatia sitemica procesul inflamator se generalizeaza si se instaleaza initial SIRS urmat in timp de CARS (cind monocitele circulante sint prediminent anti-inflamatorii).

Persistenta CARS are prognostic prost favorizind infectii secundare si, adesea, recurente.

ALterarea functiei BBB mediata de SIRS si CARS duce la activarea microgliilor cu fenomene inflamatorii cerebrale ceea ce se traduce in aparitia encefalopatiei hepatice.

Noutati in FP descrisa mai sus

1. HISTONELE

  • – functioneaza ca DAMPs
  • – administrarea experimentala de histone duce la agravarea leziunilor histologice hepatice
  • – eliminarea loir tot experimentala din circulatie amelioreaza evolutia IHA

2. SLPI = secretory leukocyte prtease inhibitor

  • – un mediator local cu proprietati antiinflamatorii in IHA prin acetaminofen (paracetamol)
  • – este exprimat in macrofage si epiteliile biliare din zonele de necroza hepatica la pts cu IHA indusa de acetaminofen.
  • – concentratia SLPOI creste in TOATA masa tesutului hepatic si in plasma
  • – IN vitro SLPI induce lanivelul Mo : CD 163, alterarea raportului TNF/IL6 inhibarea NF-kB.

Blocarea in vitro a SPLI duce la reversarea paternului anti-inflamator al Mo.

Circularizarea mediatorilor locali par sa fie mecanisme importante in decalnsarea si evolutia IHA. Acceptarea acestei ipoteze a dus la doua idei

  • 1. Continuarea studiului lor
  • 2. Folosirea Pasma-exchange in tratarea IHA.

3. A1AT = alfa 1 antitripsina

Inhibitor proteazic cu proprietati imunimodilatoare.

Efecte

  • – protector in modelul murin de IHA
  • – prelungeste supravietuirea in toate modelel nurine de IHA

Mecanisme

  • – 1. reducerea apoptozei prin blocarea cascadei casapzelor la nivel de caspaza 3 si 8 (pe calea intrinseca a apoptozei)
  • – 2. reducerea nivelelor cieculante de TNF alfa

Tratament

NAC = N-acetil cisteina

  • – indicata in toate tipurile de IHA (induse sau nu acetaminofen)
  • – administrarea prelungita (peste 3 zile) argaveaza leziunile hepatocitare si incetineste regenerarea
  • – la om, administrarea trebuie ghidata  cu grija

Corticoizii

  • – nu reduc mortalitatea
  • – favorizeaza imbunatatirea functiei CV si hepatice
  • – pot fi utili in faza de initiere/progresie a IHA

Obs.

Pacientul cu IHA(C) nu metabolizeaza corticoizii si de aceea concentratiile plasmatice de cortizol nu coreleaza cu cele de ACTH.