Genetica Duminică, Apr 10 2016 

In ultimul timp genetica ia amploare in studiul problemelor medicale.

Se pleaca de la raspunsul particular al unui organism atit la agresiunile provenite din mediul inconjurator cit si la medicatia administrata. De aceea, a inceput sa se vorbeasca despre medicina adaptata la individ (tintita), dupa medicina personalizata.

Adaptarea la individ se face prin cunoasterea modului in care acesta resctioneaza la cele doua categorii de factori enumerate mai sus. Si se poate face NUMAI prin intelegerea diferentei metabolice definite prin: genetica si epigenetica.

Genetica presupune un sir de evenimente care pornesc de la informatia stocata in gene, activarea genelor (care este un proces epigenetic), genele activate genereaza un ARN mesager care trece in citoplasma unde este citit de catre ribozomi care, impreuna cu microa ARN-urile din citoplasma citesc mesajul si il transforma in text proteic (lanturile de aminoacizi care, ulterior prin combinatii complexe si foldare genereaza proteinele mature).

Investigarea acestor procese la un individ oarecare necesita tehnici extreme de precise care sa identifice ce gene sint activate intr-un anumit moment. In acest scop se foloseste identificarea ARN-urilor implicate in acest proces.

Avind in vedere ca totul se refera la finite vii reale la care mai multe celule sint in mai multe etape de activitate, totul pare sa fie foarte dificil.

In acest moment exista urmatoarelel tehnici

  1. Gene Set Enrichment Analysis (GSEA)
  2. Pathway and gene set overdispersion analysis (PAGODA)

 

 

 

Posibile tratamente pentru EBOLA Joi, Aug 28 2014 

POSIBILE TRATEMENTE PENTRU ebola
In materialul de mai sus se spune ca OMS va avea o sedinta pe aceasta tema in perioada 4-6 septembrie la Geneva.
Antivirale
-favipiravir (Avigan) de la Japan’s Fujifilm Holdings Corp subsidiary Toyama Chemical care este un antigripal in studii clinice
– TKM-Ebola de la Tek­mira Canada
– El GBV006 de la Globavir Bios­ciences
– AVI-7537 de la Sarepta The­rapeutics
Vaccinuri
– VSV-EBOV din Canada (exista deja 1 000 000 de doze)
Desi cele mai multe dintre produse NU au suficienta perioada de testare clinica, se pare ca OMS va da unda verde folosirii lor in focarele de epidemie.
Informatii la zi despre evolutia epidemiei aici
Cum se procedeaza cu persoamele care au fost in contact cu bolnavii http://www.cdc.gov/vhf/ebola/pdf/contact-tracing.pdf
UpDate 06.09.2014
SI un posibil vaccin rusesc .
UpDate 11 oct 2014
Vaccin de la GlaxoSmith testat in Mali
Aici

Sepsisul micobacterian si MSOF-ul Sâmbătă, Iun 28 2014 

AUICEM 2011
Pg 531
S. Jog, B. Pawar, D. Patel

Materialul are un motto dragut pe care-l copiez
“Omul este o creatura alcatuita din nenumarate milioane de celule. Un microb are o singura celula. Cele doua craturi sint in conflict continuu pe parcursul anilor” A. B. Christie
Comentariu la motto
Microbii sint primii locuitori ai Terrei care au supravietuit de la inceputurile vietii pe planeta noastra. Intre germeni si toate macroorganismele s-a creat o legatura complexa, stabila si obligatorie a carei natura sintem departe de a o intelege.

Introducere

Infectia TBC este extrem de raspindita la nivel mondial. In 2009 se considera ca 1/3 din populatia Pamintului este afectata. Dintre cazurile detectate 5% sin MDR. Majoritatea cazurilor nu necesita internare in ICU dar dintre cele care se interneaza multe au evolutie fatala rapida.
Sepsisul micobaterian a fost descris pentru prima oara in secolul 19 catre sfirsit si a purtat mai mule nume: sepsis tuberculosa gravissima, sepsis tuberculosa acutissima. Starea NU se datoreaza agresiunii gemenelui ci depresiei imune a gazdei. In literatura nu au fost descrise multe cazuri iar boala este considerata o boala rara. (Pentru ca draga noastra de literatura IGNORA cel putin 2/3 din lumea reala. Va spun asata dupa 15 ani de ocngrese internationale in care exista NUMAI occidentul european si amerlocia. Nici nu va iamginati cita frustrare am adunat.)

Fiziopatologie
Rezolvarea unui sepsis depinde de mai multi factori

– mecanismele de aparare ale gazdei
– mediu inconjurator
– germenele implicat

ceea ce se aplica si la micobacterii la care sa mai aduga si citiva factori specifici.

    Predispozitia
    Virsta inaintata.
    HIV
    Stari cu alterare iatrogena a statusului imun
    Abuz de alcool
    Boli ale tesutului conjuctiv
    Insuficienta renala
    Diabetul zaharat
    Sarcina

Factori bacterieni
1. TNF-alfa
Inhibitorii de alfa TNF au dus la cresterea frecventei TBC-ului cu diferite localizari. (Am avut peritonita TBC in situatia in care se supravegheaza cel mai adesea forma pulmonara).
2. Catalase-peroxidasa
3. Lipoarabinomanan (LAM)
Ambele sint implicate in rezistenta organismului la stresul oxidativ.

Imunologie

Invazia cu micobacterium declanseaza un raspuns imun mediat celular. Macrofagele activate prezinta antigenul celulelor CD4+ T helper si CD8+ T supressor care, la rindul lor, elibereaza citokine si duc in ultima instanta la formarea reactiei locale granulomatoase cuefect de protectie in fata raspindirii gemenelui in organism. In anumite situatii predominenta citokinelor produse de Th-2 (IL-4, IL-5, IL-10) cu efect inhibitor cresc riscul de diseminare prin inhibarea granulogenezei locale.

Evenimente clinice

Cel mai adesea se ajunge la infectie sistemica cu BK prin evolutia unei infectii locale si diseminarea acesteia, arareori se poate ajunge prin infectare iatrogena. Manifestarile clinice sint variate si nespecifice. Diagnosticul este adesea intirziat.
S-a raprotat sepsis cu BK dupa ESWL, inlocuire de valva de tip “homograft”. In aceste situatii evolutiile pot fi progresive si grave de la inceput.

Implicarea pulmonara
Semmne de suferinta pulmonara clasica in 50% din cazuri.

Semne gastro-intestinale
Durere abdominala difuza sau localizata in cvadranul drept superior. Greata, varsaturi, diaree. Hepatomegalie mai des decit splenomegalie.
Functia hepatica este alterata in mod obisnuit. Icterul si ascita sint neobisnuite.

SNC
In 15-20% dintre cazuri exista meningita sau tuberculom.

Alte sisteme
Sitemul osos, articulatii, ochi. Prindere in 42% dintre cazurile care s-au soldat cu decese. Descoperiri la autopsie.
Insuficienta cortico-suprarenala patenta este rara: 1% din cazuri.

Diagnostic

Laborator
Anemie normocroma normocitara. Leucocite normale sau leucopenie. Trombocitpoenie uneori.
Pancitopenia, cind exista, sugereaza inlocuire a maduvii hematopoetice sau reactie hemofagocitara.
VSH crescut.
Hiposodemie izolata este frecventa.
Nici una dintre modificarile de mai sus nu sint specifice.

TBC latent
IFN-gamma este eliberat de limfocitele T. Exsita mai multe variante de teste rapide care, NU sint specifice pentru TBC.

Imagistica
Este utila in diagnosticarea paceintilor simptomatici cu risc de TB. Simptomatologia imagistica este diversa: caverne, infiltrate sau fibroze ale lobului superior, adenopatie limfatica intratoracica, revarsat pelural, pneumotorace. Miliara clasica apare destul de tirziu dupa citeva sapatmini de depresie imunitara. Rx toracic standard estem ai putin sensibil decti CT-ul in evidentierea leziunilor specifice. Totusi, CT-ul nu este o investigatie specifica.

Evaluarea microbiologica
Acid fast bacilum smear (frotiu)
Se face din sputa spontana, indusa, BAL, lavaj gastric, scaun, lichide pericardice sau peritoneale, LCR, urina, singe, madica osoasa, biopsie gg limfatic, biopsie hepatica, biopsie transbronsica.
Sesibilitate de 30-80%
Probabilitatea de pozitivare creste cu creterea numarului locurilor explorate.
LCR se exploreaza numai si numai cind exista manifestari neurologice
Daca Rx pulmonar nu sugereaza afectare pulmonara, bronhoscopia poate fi mai putin folositoare
Bronhoscopia cu BAL nu aduce informatii in plus
Concentrarea probei inainte de intinderea frotiului poate fi benefica
Coloratii

– Zehl-Neelsen care este calsica si mai putin sensibila decit urmatoarea
– Fluorochrome dye

Ambele coloratii nu fac diferenta dintre micobateriile tuberculoase sau non-tuberculoase. Diferenta o fac testele cu amplificarea cantitatii de acizi nucelici.

Culturi
Metoda reperezinta standardul de aur al diagnosticului definitv.
Hemoculturile cuplate cu tehnici de contrifugare de tip “lysis centrifugation technique” sint rapide si non-invazive.

Medii de cultura

– Lowenstein-Jansen

Este mediul traditional.
Necesita 4-6 saptamini pentru detectarea cresterii
– Medii noi care detecteaza cressterea in 2-4 saptamini
Ele se cupleaza cu metode radiometrice automate de detectare.

Teste diagnostice rapide
Adenosine deaminase levels (ADA)
Este un test rapid si ieftin care este util mai ales in zonele sarace si cu frecventa crescuta a bolii.
Valori mai mari de 40UI in lichidele pleural si peritoneal sint indicii paroape sigure de bola la nivelele respective.
Daca se foloseste varianta ADA2 aceasta este si mai sensibila (ADA mai pot fi crescute si in situatii ca empiem si boli reumatice).
Rolul ADA in diagnosticul meningitei nu este stabilit.

Determinarea INF gamma

Are sebsibilitate de 90% si specificitate de 97%. Poate face diferneta dintre revarsatele tuberculoase si non-tuberculoase.

Testul de amplificare al acidului nucleic
Poate da rezultate in citeva ore.
Sint aprobate doua variante
– enhanced MTD (enhanced M. tuberculosis direct test)
– enhanced amplicor M.tuberculosis test 2 (AMTD2)
sint aplicabile atit in situatiile cu frotiu respirator pozitiv cit si incele cu frotiu negativ
Sehsibilitatea este de 95% la pacientii cu frotiu pozitv dar numai de 50% la cei cu frotiu negativ.
Cele doua teste dint aprobate de FDA numai pentru probe respiratorii dar sint autori care considera ca sint utile si in alte situatii.
Rezultatele daca se folosesc lichide pritoneale sau pleurale sint nesatisfacatoare pentru ca acolo procesul este mai complex existind cai de inhibare a procesului FP.
Pe LCR pare sa fie faorte bun, dar experienta este minima.
La pts cu frotiu negativ testele sin destul de putin utile pentru ca pot fi ele insele fals negative.

Histologie
Atunci cind este posibile este foarte utila.

Testele de susceptibilitate la droguri (sensibilitatea)
Se fac pentru fiecare germene izolat din fiecare loc de manifestare.
Se fac pentru : izoniazida, rifampicina, etambutol

– metoda “agar proportion”

necesita o luna dupa identificarea germenelui
pina la obtinerea rezultatului se merge empiric

– liquid radiometric methods

se reduce timpul de asteptare la 15-20 de zile
Totusi, in situatia in care creste frecventa MDR-TB perioada de asteptare este prea mare si este necesar ca ea sa fie redusa. Mai jos se enumera metode mai rapide care au ca scop identificarea sensibilitatii germenului

– observatia microscopica
Se combina observatia microscopica cu determinarea susceptibilitatii la droguri. De realizeaza culturi paralele ale germenelui in medii fara si cu tuberculostatic. Masuratorile se fac automat. Sensibilitatea este de 98% fata de metodologia standard iar timpul mediu de asteptare este de circa 7 zile.
– masurarea bazata pe evaluarea fagocitarii
Se foloseste pentru depsitarea sensibilitatii la rifampicina. A fost facilitata de aparitia tehnicii “line probe assay”. Necesita, inca, acumularea de experienta.
– testul “line probe assay”
Este un test molecular automat de diagnosticare a rezistentei la rifampicina. Se foloseste PCR in timp real pentru depistarea genei rpoB care da rezistenta la rifampicina. Rezultatul este obtinut din sputa netratata in pina la 2 ore.
– evaluarea moleculara
Este o tehnica care foloseste molecule marcate fluorescent care se hibrideaza cu o tinta care codeaza rezistenta la tuberculostatice. Rezistenta la rifampicina este data de mutatia unui singur lcous iar rezistanta la rifampicina poate fi considerata ca marker al MDR-TB (caci in circa 90% din cazuri rezitenta la Rifampicina este in tandem cu rezistenta la IZN).
Toate testele de mai sus sint utile numai in cazul moleculelor de prima linia cu si pentru cele de lina doua.

Tratament
Sepsisul TBC este fatal daca nu este diagnosticat si tratat. Cu tratament supravietuirea este de 40-50%. Mortalitatea creste o data cu initirzierea diagnosticului.

Terapia tuberculostatica
Societati care au standardizat prin publicarea de ghiduri, terapia tuberculostatica

    – ATS = american thoracic society
    – CDC = conters for disease control and prevention
    – IDSA = infectios diseases society of america

(Dupa cite se vede, NUMAI societati amerlociene, caci autorii NU s-au obosit sa caute si prin alte lumi, dar, este bine si asa… Doar ca trebuie avut in vedere cind se incearca punerea in practica a informatiilor in alte lumi. Caci, nu toata lumea este alcatuita din albi si citiva de alte culor.
A nu se intelege aiurea ca am ceva de tip rasist. Numai ca populatiile globului sint diferite din taote punctele de vede, iar raspunsul la terapie este diferit in fucntie de biologia fiecarei populatii. Nu tot ce merge la amerloci merge si la altii.
Un exempul: rapunsul antiemetic la Osetron, pentru populatia romana, este rezonabil la 4 mg pe doza… ceea ce nu este coresct pentru altii. Asa s-a ajuns sa se dozeze osetronul adus in R la 4mg/fiola…)

Se incepe cu un tratament de 2 luni ghidat empiric dupa care urmeaza inca 4-7 luni. In faza initiala se folosesc 4 molecule, zise de lina I.
Moleculelel de linia I

– izoniazida (IZN, INH)
– rifampicina (Rf, RIF)
– pyrazinamida (PZA)
– etambutolul (ETB, EMB)

In cazurile susceptibile se folosesc in continuare timp de 4-7 luni IZN si Rf.
Pentru miliara TBC, imunodeprimati si prinderi osoase durata este mai mare. Pentru meningita TBC durata este de 12 luni.
IZN, Rf, PZA sint hepatotoxice importante.
Pacientii fara suferinta hepatica anterioara se poate incepe tratamentul initial cu cele 4 meolcule de prima linie.
Cresterea de 3 ori a transaminazelor + simptome impune intreruperea tratamentului.
Pacientul asimpromatic necesita cresterea de 5 ori a transaminazelor pentru intreruperea tratamentului
In situatia in care a fsot necesar sa se intrerupa medicatia, se vor administra

    – un aminoglicozid
    – si inca doi agenti orali ca etambutol si o fluoqinolona.

care se vor mantine pina la scadera la 2 x N a transaminazelor. Nu se asteapta niciodata normalizarea lor.
Pacientii cu suferinta hepatica anterioara
Se recomanda streptomicina, etambutol, o fluoqinolona si un drog de linia II-a pentru 18-24 de luni.
Pacientii cu suferinta renala anterioara
Se recomanda initial prelungirea perioadelor intre administrarea dozelor de ETB, PZA, dar si a altor molecule, mai degraba decit reducerea acestora.
La pacientii hemodializati se recomanda administrarea intregii mediactii imediat dupa sedinta de dializa de trei ori pe saptamina.
ICU
Se va administra pyridoxina (Vit B6) impreuna cu IZN pentru prevenirea afectarii nervoase (neuropatie).
IZN poate induce citopenie.
RF este un activator al cit P450 ceea ce implica reajustarea intregii terapii medicamentoase.
ETB poate inducea nevrite ireversibile.

Drog-rezistant TB

Suspiciunea de rezistenta este ridicata de date demografice si anamnestice (tratament anterior pentru aceeasi boala).
Certitudinea este obtinuta prin tehnicile moleculare rapide mentionate mai sus.
Schimbarea medicatiei este esentiala.
Moxifloxacina este indicata pentru intoleranta la IZN sau rezistenta la IZN.
MDR-TB inseamna rezistenta la rifampicina in tandem cu IZN. Se faca identificarea sensibilitatii la fiecare drog de cite ori este posibil.
(Schemele de tratament recomandate sint cam complicate si lipsite de logica pentru mine. Cred ca cel mai bine este sa se ia legatura cu pneumologii locali care ar trebui sa stie mai multe si mai bine.
Este, insa, de retinut ca, in acest moment, NU dispunem in mod curent in R de nici un fel de tuberculostatic major injectabil. Exista doar forme injectabile ale unora dintre cele minore sau de line a doua: ciprofloxacina, kanamicina, levofloxacina, amikacina, linezolid, amoxicilina/acid clavulanic).

XDR-TB se defineste ca rezistenta atit la IZN si Rf cit si la cel putin unul dintre tuberculostaticele de line a II-a si a II-a
Se recomanda asocieri care sa cuprinda
a. linia a II-a

– capreomycina
– etionamida
– cycloserina
– terizidona

b. linia a III-a

– amoxicilina/acid clavulanic
– claritromicina
– linezolid
– clofazamina

Uneori este necasar sa se adminstreze cite 6 substante pina apare sensibilitatea cind se retin numai drogurile la care sensibilitatea este certa. Durata terapiei se va prelungi la pina la 18 luni dupa negativarea sputei.

Noi droguri tuberculostatice

Moxifloxacina si gatifloxacina studii de faza III
Dyarilquinolona, TMC207 care actioneaza prin inhibarea sintazei micobacterine si sint in studii de faza II
Nitroimidazoli (PA824, OPD67683) care sint in studii experimentale pe animale.
Terapie adjuvanta
Corticosteroizi pot fi utili
Drotercogin alfa studii extrem de limitate
Imunoterapie studii extrem de limitate
Chirurgie experienta de lunga durata. Necesita chirurgi antrenati in problema.
Suplimente micronutrientice studii putine si contradictorii.

Terapia antifungica in ICU: germenele, substanta si organismul (the bug, the drog, the mug) Luni, Mar 3 2014 

AUICEM 2011
Pg. 516
J.M.Pereira

Introducere
Frecventa infectiilor fungice a crescut mai ales prin cresterea numarului gazdelor imunodeprimate.
Candida este cel mai frecvent germene. Dintre pacientii cu boala candidozica multi fac forma sistemica.
Infectia candidozica este responsabila de cel putin 10% dintre infectiile dobindite in ICU.
In afara de Candida mai sint intilnite si

    – Aspergillus (Aspergillus fumigatus)
    – Zygomycetes (Mucor si Rhizopulos)
    – Fusarium

Localizarile sint multiple in ICU intinindu-se adesea cea pulmonara mai ales aspergiloza.
Factori de risc : tratament corticoid, BPOC, insuficienta hepatica cronica.
Infectiile micotice invazive se asociaza cu morbiditate si mortalitate mare. Ceea ce duce la ideea ca tratamentul este esential.

Antifungice vechi

    – fluoconazol
    – poliene

Antifungice noi

    – azoli de generatia a dous (voriconazol, posaconazol)
    – echinocandine (capsofungin, anidulafungin, micafungin)

Alegerea moleculei se face in fucntie de trei factori

    germenele (the “bug”)
    molecula insasi (the “drug”)
    pacientul (the “mug”)

The “bug”
Spectrul antifungic

Aspegillus species
As. flavus

    – amfotericina B +/-
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

As. fumigatus

    – amfotericina B +
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

As. niger

    – amfotericina B +
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

As. terreus

    – amfotericina B –
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Candida species
Ca. albicans

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Ca. glabrata

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +/-
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Ca. krusei

    – amfotericina B +
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Ca. lusitanae

    – amfotericina B –
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Ca. parapsilosis

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +/-
    – capsofungin +/-
    – micafungin +/-

Ca tropicalis

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +
    – capsofungin +
    – micafungin +

Crirptoccous neoformans

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Coccidioides species

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +/-
    – capsofungin +/-
    – micafungin +/-

Blastomyces

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +/-
    – capsofungin +/-
    – micafungin +/-

Histoplasma species

    – amfotericina B +
    – fluoconazol +
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin +/-
    – capsofungin +/-
    – micafungin +/-

Fusarium species

    – amfotericina B +/-
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Scedosporium apiospermium

    – amfotericina B +/-
    – fluoconazol –
    – voriconazol +
    – posoconazol +
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Scedosporium prolificans

    – amfotericina B –
    – fluoconazol –
    – voriconazol +/-
    – posoconazol +/-
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Zygomycetes

    – amfotericina B +/-
    – fluoconazol –
    – voriconazol –
    – posoconazol +
    – anidulafungin –
    – capsofungin –
    – micafungin –

Fluoconazolul
Fungistatic
Spectru :

    – Specii de candida
    – Cryptococcus neofromans
    – Coccidioides immitis
    – Histoplasma capsulatum
    – Paracoccidiodis brasiliensis
    – Sporothrix shenckii
    – Blasomyces dermatisitis

Ineficient pe

    – Specii de aspergilius
    – Specii de mucor
    – Uneori pe candida glabrata
    – Candida krusei

Folosirea fluoconazolului in doze mici si de lunga durata a dus la aparitia de rezistente chiar si la anumite suse de Candidas albicans. Mai ales la HIV cu AIDS.

Itraconazolul
Fungistatic
Spectru

    – Aspergillus species
    – Unele Candida albicans rezistenete la fluoconazol. Cu conditia ca rezistenta sa nu fie severa.
    – Unele Candida krusei si glabrata cu conitia sa nu fie rezistente la fluoconazol.

Voriconazol
Fungistatic
Spectru

    – Candida albicans rezistenta la fluoconazol
    – Candida krusei
    – Candida glabrata

Ultimile doua pot avea rezistenta incrucisata cu fluoconazolul.
Specific este sensibilitatea scazuta la voriconazol daca varietatile de candida sint rezistente si la fluoconazol si la itraconazol

    – Aspergillus
    – Cryptococcus neofromans
    – Scedosporium, unele
    – Fusarium , unele
    – Trichosporon
    – Blastomyces dermatiditis
    – Coccidioides immitis
    – Histoplasma capsulatum
    – Mucor
    – Rhizopus

Ravuconazol
Spectru larg

    – Aspergillus
    – Candida la fel ca voriconazolul mai putin C. glabrata unde este mai putin activ decit acesta
    – Cryptococcus neoformans
    – Trichosporum

Posaconazol
Spectru larg

    – Aspergillus mai acitv de mai multe ori decit itraconazolul
    – Candida inclusiv susele rezsitente la fluoconazol
    – Cryptococcus neoformans
    – Trichosporum
    – Zygomycetes
    – Dermatophites

Amfotericina B este fungistatic si fungicidic in functie de concentratie si susceptibilittea fungului dar cu cel mai larg sepctru dintre antifungici.
Fungicid fata de

    – Candida
    – Aspegillus
    – Blastomyces dermatidis
    – Cryptococcus neoformans
    – Coccidioides immitis
    – Histoplasma capsulatum
    – Paracoccidioidis brasiliensis
    – Sporothrix schenckii

Instalarea rezistentei ese rara la Amfotricina B dar destul de frecvente suse de gemeni pot sa nu fie de la inceput sensibili la ea. Molecula a fost folosita destul de des in infectiile fungice sistemice, cu reaultate destul de bune, sensibilitaea majoritatii gemenilor interesati situindu-se in jurul a 50-69% dintre situatii.
Nu este inicat sa se dea d’emble molecula fara identificare germenelui si cunoasterea sensibilitatii.

Echinocandinele (capsofungin, micafungin, anidulafungin, si inca doua care au fost retrase din cuze diverse)
Spectrul este limitat la

    – Candida
    – Aspegillus
    – Pneumocystis jiroveci

Nu sint active clinic pentru

    – Zygomycetes
    – Cryptococcus neofromans
    – Fusarium
    – Trifhosporon

Activitate modesta pentru

    – Coccidoides immitis
    – Blastomyces dermatiditis
    – Scerdosporium
    – Paecilomyces cariotii
    – Histoplasma capsulatum

Concentratiilee necesare de echinocandine sint mai mici decit cele de amfotericina B si de fluoconazol.
Exsita mutatii care duc la rezistenta fata de echinocandine, dar ele sint destul de rare.
In plus, aceasta calsa mai are si un efect postantifungic.
Candidozele invzive
Toate antifungicele au efect echivalent. Studii noi sugereaza ca echinocandinele s-ar putea sa fie superioare ca terapie de prima intentie. Astfel, ramin polienele (amfotericina B, nistatinul, natamicina) ca terapie de rezerva.
Pentru aspegilozele pulmonare invazive cea mai buna optiune este voriconazolul.

O prezentare interesanta a antifungicelor in functie de structura actiune si cale de administrare

The drug
Farmacocinetica diferitior compusi
AMB deo

    – Biodisponibilitate (%) 95
    – penetrarea in LCR (%) 0-4
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara 3-20
    – metabolism hepatic
    – eliminare in situu
    – toxicitate (%) 70-90
    – hepatic ++
    – renal +++
    – hematologic +
    – probleme legate de PEV +++
    – anomalii alectrolitice +++

L-AMB

    – Biodisponibilitate (%) 95
    – penetrarea in LCR (%) <5
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara 4,5
    – metabolism necunoscut
    – eliminare necunoscut
    – toxicitate (%) 15-30
    – hepatic ++
    – renal ++
    – hematologic +
    – probleme legate de PEV ++
    – anomalii alectrolitice ++

ABLC

    – Biodisponibilitate (%) 95
    – penetrarea in LCR (%) <5
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara <5
    – metabolism necunoscut
    – eliminare necunoscut
    – toxicitate (%) 20-40
    – hepatic ++
    – renal +++
    – hematologic +
    – probleme legate de PEV +++
    – anomalii alectrolitice ++

ABCD

    – Biodisponibilitate (%) 95
    – penetrarea in LCR (%) <5
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara 95
    – penetrarea in LCR (%) <5
    – penetrarea in corpul vitors (%) 0-38
    – penetrarea urinara 4,5
    – metabolism necunoscut
    – eliminare necunoscut
    – toxicitate (%) 15-30
    – hepatic ++
    – renal ++
    – hematologic +
    – probleme legate de PEV ++
    – anomalii alectrolitice ++

A se consulta si urmatoarele adrese
https://geomarz.wordpress.com/2013/12/17/cum-sa-ne-comportam-fata-de-candidoza-invaziva-la-pacientul-crirically-ill/
https://geomarz.wordpress.com/2013/12/06/recunoasterea-precoce-a-candidozei-invazive-in-icu/

Noi optiuni terapeutice impotriva G (-) Luni, Mar 3 2014 

AUCEM 2011
Pg 501
Bassetti M

MDR = multidrug resistant

Se refera la germenii patogeni. Probleme speciale se pun la infectiile nosocomiale.
Grupul MDR cel mai important este definit de ESKAPE care cuprinde cele mai frecvente microorganisme MDR.
Dupa autorii de mai sus, singura zona in care problema nu este acuta ar fi Australia.

Grupul ESKAPE

    – Enterococcus faecium
    – Stapylococcus aureus
    – Klebsiella pneumoniae
    – Acinetobacter baumannii
    – Pseudomonas aeruginosa
    – Entetobacter spp

Oferta acutala destinata acestora este extrem de limitata. Se redescopera niste molecule neglijate in ultimul timp cum sint polimixinele si fosomicina.

Mecanisme ale rezitentei

1. Producerea de betalactamaze.
Betalactamazele au fost clasificate in 4 catagorii
– clasa A

– penicilinaze mediate plasmidic
– exprimate constitutiv
– sint inhibate de inhibitorii betalactamazici
– variante represive sint TEM, si SHV
– unii include aici si clasa ESBL

– clasa B

– metalorpteinaze (MBL)
– spectru larg
– penicilinaze si cefalosporinaze, carbapenemaze
– clasa C
– cefalosporinaze sint encodate cromozomial
– se mai numesc si AmpC betalactamaze rezistente la inhibitorii betalacatamazici

– clasa D

– substratul preferat este oxacilina
– se mai numesc si oxicilinaze

Recent a fost identificata o noua clasa de MBL denumita NDM-1 (new Dehki MBL) la Klebsiela si Esherichia. Aceasta confera rezisrenta la: fluoroquinolone, aminoglicozide, carbapenemi. Germenii sint susceptibili numai la colistin si tigecyline.

2. Alterarea structurii proteice a membranei celulare
Tinta actiunii colistinului este membrana celulara a bacteriei. Se poate ajunge la rezistenta prin modificarea structurii moleculare a acesteia ceea ce se intimpla in mod frecvent. De aceea, colistinul nu poate fi util pe termen lung.

3. Modificarea actiunii unor pompe de eflux
Multi dintre geneni au psibilitatea de a folosi niste mecanisme descrise ca pompe de eflux pentru inlaturare moleculelor neprietenoase din interiorul lor. El au fost identificate la : Colibacil, E.Cloacae, K. pneumoniae, A. clcoaceticus, A. baumannii


Bacteriile gram negative rezistente si nevoile de dezvoltare a moleculelor

Din cauza cresterii sistematice a rezistentei la antibiotice s-au identificat tinte de dezvoltare a unor molecule pentru germenii din grupa ESKAPE mai ales pentru Colibacil, Klebsielle, Enterobacter, Psaeudomonas aeruginosa si Acinetobacter.

Enterobacteriaceele
Cea mai mare problema este rezistenta prin producerea de ESBL (betalactamaze), cefalosporinaze innducibile, carbapenemaze. Carbapenemazele sint o problema si pentru Klebsiella pneumoniae.
Infectiile cu germeni rezistenti la betalactamaze din grupele mentionate (Enterobacteriacee si Klebsilea pneumoniae) sint din ce in ce mai frecvente si mai grave. Una dintre cauzele acestui fenomen este intirzierea initierii unui tratament antibiotic adecvat. Infectiile cu Enterobacter, mai ales cele sistemice merg cu mortalitate si morbiditate crescute. Din nefericire, moleculele atit cele existnte cit si cel noi (doripenemul care a fost recent aprobat) nu ofera prea mari avantaje in fata gemenilor rezistenti (prin producerea de beta-lactamaze). Mai mult, au aparut Enterobacteriacee rezistente la carbapenemaze. De aceea s-au reintrodus moleclule mai vehi ca tigecylina, polimixinele (colimicina). In prezent NU exista molecule in dezvoltare pentru aceasta problema.
P. aeruginosa.
Situatia este asemanatoare. Infectiile cu germeni rezistenti sint in crestere: betalactami, qinolone, aminoglicozide, carbapenemi chiar si la polimixine. Pacientii la risc sint cei din ICU (mai ales cei cu VM) si cei cu fibroza chistica. In prezent NU exista variante utile de tratament care sa se adreseze acestora.
Acintobacter.
Siutatia este asemanatoare. Nu exista nici o molecula in dezvoltare.

Inhibitori de betalactamaze vechi si noi si activitatea specifica a diferitelor clase de betalactamaze
Inhibitori cu structura beta-lactamica
Acidul clavulanic

    – Clasa A ++
    – Clasa B –
    – Clasa C +
    – Clasa D +
    – Aprobat de FDA

Tazobactam

    – Clasa A ++
    – Clasa B –
    – Clasa C +
    – Clasa D +
    – Aprobat de FDA

Sulbactam

    – Clasa A ++
    – Clasa B –
    – Clasa C +
    – Clasa D +
    – Aprobat de FDA

BLI-489

    – Clasa A ++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D ++
    – Etapa de studii preclinice

Ro 48-1220

    – Clasa A +++
    – Clasa B Activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D Activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

4-fenil ciclic fosfat

    – Clasa A +++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

Peniciln sulfone C3-metilen-modificate

    – Clasa A activitate necunoscuta
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

BAL 30376

    – Clasa A activitate necunoscuta
    – Clasa B +
    – Calsa C ++
    – Clasa D activitate encunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

LK – 157

    – Clasa A ++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C activitate necunoscuta
    – Clasa D activitate necunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

Oxapenemi

    – Clasa A ++
    – Clasa B activitate necunoscuta
    – Clasa C ++
    – Clasa D ++
    – Etapa de studii preclinice

Inhibitori fara structura betalcatamica
NXL 104

    – Clasa A +++
    – Clasa B +
    – Clasa C ++
    – Clasa D ++
    – Studii de faza II

ME 1071

    – Clasa A Activitate necunoscuta
    – Clasa B ++
    – Clasa C activitate necunoscuta
    – Clasa D activitate encunoscuta
    – Etapa de studii preclinice

Carbapenemi noi, starea lor
Ertrapenem

    – FDA aprobat
    – Doza 1g / zi
    – Cale de administrare iv
    – T/2 4 ore
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP –

Doripenem

    – FDA aprobat
    – Doza 500 mg la 8 ore
    – Cale de administrare iv
    – T/2 o ora
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP +

Biapenem

    – FDA Faza II
    – Doza 300 mg la 12 ore
    – Cale de administrare iv
    – T/2 1,03 ore
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP +

Panipenem/betamipron

    – FDA aprobat pt Japonia, China si Corea
    – Doza 0,5/0,5 la 12 ore
    – Cale de administrare IV
    – T/21,10-0,7
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA –
    – VRE –
    – PRP +

Tebipenem

    – FDA Fazqa II
    – Doza 4-6mg/kg de doua ori pe zi
    – Cale de administrare oral
    – T/2 necunoscut
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA –
    – VRE necunoscut
    – PRP +

Tomopenem

    – FDA Faza II
    – Doza 700 mg
    – Cale de administrare IV
    – T/2 1,7
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA +
    – VRE
    – PRP

Razupenem

    – FDA Faza II
    – Doza Necunoscuta
    – Cale de administrare IV
    – T/2 Necunoscut
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa +
    – MRSA +
    – VRE +
    – PRP

Trinems

    – FDA Necunoscut
    – Doza Necunoscut
    – Cale de administrare IV
    – T/2 Necunoscut
    – Germeni sensibili

    – P aeruginosa –
    – MRSA Necunoscut
    – VRE +/-
    – PRP –

PRP = pneumococi penicilino-rezistenti
VRE = enterococi vancomicino-rezistenti

Cum sa ne comportam fata de candidoza invaziva la pacientul Crirically Ill Marți, Dec 17 2013 

AUCEM 2012
pg 324
J.Grancho-Montero et all

A se vedea si alt post cu aceesi tema

Intorducere
In ultimile decenii fungii au devenit cei mai importanti germeni oportunistici implicati in infectiile nosocomiale la pacientii spitalizati. Cea mai frecvent implicata este Candida care face parte din flora obisnuita a tegumentului, mucoaselor, tractului gasrto-intestinal, genital si sitemului urinar. Formele de manifestere a infectiilor sint cit se poate de variate, de la infectii locale la toate aceste nivele pina la infectii sitemice.
Forme de infectii grave
– candidemia
– cndidozele invzive
– peritonite
Candida este adesea izolata din diferite locuri mai ales in zonele nesterile ale organismului. Izolarea unui germene dintr-o zona de obicei nesterila dintre cele mentionate mai sus, nu justifica administrarea de medicatie specifica.

Diagnosticul candidozei invazive
Candidemia trebuie totdeauna tratata.
Candidozele non-candidemice sint o problema serioasa mai ales pentru recunoasterea bolii. Diagnosticul necesita o identificare histologica a germenlui intr-un organ profund la nivelul miroabceselor in zone de supuratie si cu reactie granulomatoasa. In aceste conditii folosirea metodelor agresive de diagnostic este greu de imaginat sistematic in ICU.
Candia este izilata mai ales din peritonitele secundare si tertiare.

Microbilologie
Candida, in ordinea frecventei indentificarii

– albicans 50% din cazuri
– parapsilosis mai frecventa la copii
– tropicalis a doua ca frecventa in ICU
– glabrata a treia ca frecventa in ICU
15-20% dintre toate izolarile, desi frecventa ei pare sa fie in mod real pe la 30% mai ales la virstnici
pare sa fie rezistenta la fluoconazol sau, cel putin sa necesite doze mai mari
– krusei
la gazdele imunocompromise, de obicei, dar si la localizarile peritoneala ale infectiei
rezistenta la fluoconazol
– lusitaniae
– guilliermondii
– dubliniensis

Folosirea profilaxiei cu fluoconazol este discutabila si prin aceea ca se pot selecta tulpini de candida albicans rezistente ca si variante de candida non-albcans.

Compotamentul fata de pacientul cu boala invaziva
Candidemia
Terapie empirica
Se incepe imediat. Dielema exista cind germenle a fost izolat dintr-o proba recoltata pe cateter intravascular iar pacientul este afebril. Se pot suspecta doua genuri de contaminare : tegunemtara sau de la nivelul conectoarelor cateterului. Avind in vedere toxicitatea redusa a agentilor antifungici si gravitatea infectiei fungice sitemice, atunci cind este identificata o hemocultura pozitiva NU este intelept sa nu se inceapa un tratament.
In ceea ce priveste alegerea tipului de antifungic, se pot folosi atit fluoconazol cit si o varianta de echinocandin. Fluoconazolul este de dorit sa se foloseasca mai ales cind infectia fungica nu este severa si daca pacientul nu a primit recent azoli.
Ghidurile recente si opiniile expertilor recomanda folosirea echinocandin-elor in pacientul instabil hemodinamic sau la cel cu istorie recenta de folosire a fluoconazolului. Pentru ca „instabilitatea hemodinamica” nu este un termen foarte clar, se vor folosi echinocandine oridecite ori avem un sepsis sever fara o insuficienta de organ.
Echinocandine disponibile

– capsofungin
– micafungin (100-150 mg/zi)
– anidulafungin

Mecanism de actiune prin intermediul beta-(1,3)-D-glucagon synthase care este necesara sintezei de componenti esentiali ai peretelui germenelui.
Spectru : candida sensibile si rezistente la fluoconazol. Asemenator pentru toate trei. MIC ceva mai mic pentru micafungin si anidulafungin.
Amfotericina B deoxycholate este considerata depasita in ICU din cauza marii sale toxicitati. Varianta sa lipozomala este insa o varianta similara ca eficacitate afhinofandin-elor.

Durata terapiei
14 zile la copilul non-neutropenic.
4-6saptmini (28-42 zile) la adultul cu endoftalmia candidozica. Se indiva fluoconazol si voriconazol care se concentreaza in umoarea vitroasa si nu echinocandine.
Candidemia recurenta necesita ecocardiografie pentru a se identifica o posibila endocardita fungica.

Terapia tintita
Dupa ce s-a inceput cu echinocandin-e, pacientul evolueaza bine cel putin 2 zile iar culturile arata o candida susceptibila la fluoconazol, se trece pe fluoconazol. Intre timp candidemia s-a negativat. Totusi, este mai prudent sa se mentina echinocandin-ele timp de 7 zile, mai ales la pacientii de ICU cu MSOF.
C. parapsilosis are ca tratament de electie fluoconazolul sau amfotericina B lipozomala in caz de recurenta a candidemiei sau la pacientul in soc septic.
C. glabrata are ca tratament echinocandin-ele si alternativa amfotericina B lipozomala. Se poate fece deescaladarea la fluoconazol dar numai dupa identifcarea germenelui si sensibilitatii acestuia.
C. lusitanae are ca posibilitati terapeutice: amfotaricina B lipozomala, echinocandin-e, fluoconazol.
Nu se recomanda asocierea de antimicotice pentru candidoze decit in cazurile rezistente care persita dupa suprimarea cateterului central sau la pacientul neutropenic.

Conportamentul fata de cateter
Nu este clar momentul in care trebuie scos cateterul. Precoce sau mai tardiv. Esential este se se scoata. C. parapsilosis este asociata aproape numai cateterului.

Candidozele invazive
Colonizarea
Diagnosticul bolii este grav afectat de intirzierea diagnosticului care se datoreaza mai ales dificultatii in identificarea invaziei tisulare mai ale profunde. Se poate folosi ca criteriu diagnostic identificarea superficiala a germenelui la nivelul unor locatii multiple.
Se considera ca numai identificarea colonizarii candidozice NU justifica inceperea unui tratament sistemic. La pacientii de ICU se ia in discutie si

– boala de baza
– prezenta unui cateter venos
– nutritia parentelral
– folosirea de antbiotice cu spectru larg
– pancreatita acuta
– chirurgia abdominala
– fistula intestinala

Scoruri clinice
Scopul lor este idntificarea pacientilor la risc pentru candidoza invaziva.
Indexul de colonizare si indexul de colonizare corectat (mentinate anterior) au fost concepute pentru pacientii chirurgicali. O valoare mai mare de 0,4 a indexului de colonizare corectat (CCI) este un instrument util in practica zilnic asa cum reiese din mai multe studii clinica.
Procalcitonina
Se spune ca ea creste la 7 zile la pacinetii cu colonizare candidozica multifocala care dezvolta si candidoza sistemica.
Markerii de candida

– anticorpii Cnadiada manan si antimana
– anticorpii Candida albicans germe-tube
– (1,3)-beta D-glucan

Studiile disponibile au furnizat date conflictuale.
Comportamentul fata de candidoza invaziva
Colonizare multipla, markerisanguini prezenti, index mare precum si identificare histologica a germenelui in tesuturile profunde sint indicatii de terapie sistemica agresiva. Schema terapeutica este mentionata mai sus.

Peritonita candidozica
Are indicatie de terapie sitemica.
Se prefera echinocandin-ul mai ale la pacientii care au primit anterior azoli sau se stie ca germnele este azol-rezitent.
Durata nu este standardizata. Se considera ca ar trebui sa fie de cel putin 2-4 saptamini (20 de zile).

Prezentare de caz Sâmbătă, Noi 23 2013 

As fi preferata sa nu am ocazia sa scriu ce va urma.
68 de ani, tatal uneia dintre cele mai bune prietene.
Fost fumator.
By pass aortocronarian in urma cu 10 ani.
Dureri toracice nesistematizate care NU sugereaza suferinta de tip reumatic, de circa 3-4 luni.
Sindrom depresiv pentru care se administreaza STIMULOTON (sertalina, inhibitor de recaptare de serotonina) de circa o luna.
Bronhopenumonie in urama cu 3 saptamini cu tratament antibiotic. Fenomenele pulmonare s-au stins. Continua sa faca febra.
O suferinta urinara si urologica cu RAU care a necesitat sondaj vezical. La tentativa de suprimare a SV incepe sa urineze prin prea plin si se impune resondare. Sugestie clinica de pielonefrita (polakiurie, Giordano + pe dr, apoi bilateral) NESUSTINUTA de bacteriologie.
Doua examene de sputa care spun: unul candida sensibila la Voriconazol, altul colibacili sensibili la Levofloxacina.
Sindrom mielodisplazic. HTA. Marcate atrofii musculare.
In urma cu 24 de ore se decide adminstrarea de voriconazol care se adauga la levofloxacina si sertalina.
Ascensiuni febrile. Sindrom extrapiramidal acut. Tulburare mnezica.
Cautind, manifestarile semana cel mai mult cu sindromul serotoninic.
Sindromul serotoninic
si cu ce se descrie mai jos

Cognitive effects: headache, agitation, hypomania, mental confusion, hallucinations, coma
Autonomic effects: shivering, sweating, hyperthermia, hypertension, tachycardia, nausea, diarrhea.
Somatic effects: myoclonus (muscle twitching), hyperreflexia (manifested by clonus), tremor.

UpDatare
Am intrerupt Voriconazolul. Dupa 24 de ore totul a revenit la starea initiala. Adica, aproape totul. Sindromul extrapiramidal s-a atenuat important dar se mentine. Si cu componenta cerebeloasa.

Lichidul este un medicamnet care este posibil sa fie supradozat inICU Miercuri, Sep 11 2013 

AUICEM 2011
Lichidul este un medicamnet care este posibil sa fie supradozat inICU
S.L.Goldstein
Pg 307

Autorii insista asupra unor abordari de bun simt pe care, generatia mea le are ca baza de gindire de la inceputurile meseriei, gratie unor profesori de exceptie si creatori de scoala cum a fost profesorul Litarczeck si unii dintre elevii sai. Carora la le multumesc pentru bazele solide pe care mi-am asezat constructia teoretica si practica ulterioara.
Este vorba de supradozarea de lichide in terapia HE obligatorie in toate situatiile din ICU. Volumele lichidiene cu care am lucrat toata viata s-au gasit in limita bunului simt, de ordinl a circa 20 ml/Kg si zi, strict adaptate la nevoile pacientului pe care il aveam in fata. Si nu tin minte sa fi folosit prea des volume de zeci de litri cum am citit prin literatura occidentala, decit atinci cind piererile eraru excesiv de mari (fie ele sanguine sau numai lichidiene). Nici alimentatie parenterala sau enterala dincolo de limita bunului simt nu am folosit nciodata, asa cum am auzit ca s-a folosit excesiv in Israel in spitalele militare. In treacat fie spus, administrarea de zeci de mii de calorii zilnic (ceea ce mie nu mi-ar fi trecut prin cap) a dus la cresterea mortalitatii respectivilor raniti.
Revenine la “supradozarea” lichidelor.
Copiii
Adminstrarea a peste 60-80ml/kg zi este greu de presupus ca nu incarca lichidian. Pe de alta parte, mentinerea macrohemodinamicii (urmarite in aceste situatii) nu este echivalent cu mentinerea mirohomadinamicii (neinvestigat sitematic nicaieri in prezent). O alta obesrvatie este aceea ca acumularea de edem tisular duce per se, la alterarea oxigenarii prin cresterea distantei dintre capialr si celula (stiut fiind ce oxigenul difuzeaza pe o distanta de ordinul a maximum 150 microni, parca). De asemenea, RRT nu este disponibila peste tot sistematic si nici incercarea de supleere a functiei respiratorii cu oxigenare extracorporeala nu este logica atunci cind problema se pune la nivel de transport tisular si microcirculatie.
Studii clinice la copii cu tratament substitutiv renal au aratat ca o acumulare de peste 20% a lichidelor fata de internare este urmata de o crestere a mortalitaii de la 40 la 60%. S-a stabilit limita de siguranta de 10%.
De asemnea, mortalitatea este proportionala cu cresterea PVC-ului, in grupul spravietuitorilor acesta fiind de 16,5+/-6,1 mmH2O fata de 21,2+/-6,6 in grupul non-supravituitorilor. Recomandarea este de mentinere a PVC in nur de 8mmH2O.
Adulti
Valorile sint aceleasi sau aproape acelasi: PVC 8, incarcare lichidiana cu circa 20 ml/Kg sau putin peste, 10% surpulsul lichidian acceptat.
Treburi de bun simt, cum spuneam.

Cresterea si scaderea beta-agonistilor in tratamentul ARDS Miercuri, Mai 15 2013 

C.R. Bassford
AUICEM 2012 pg. 182

Introducere
Faza exudativa a ARDS se caracterizeaza prin

– acumularea de luchid in alveole
– eliberarea de citokine proinflamatorii
– infiltratie locala cu leucocite (N)
– lezarea epiteliilor pulmonare si a endoteliilor vasculare

Se realizeaza astfel aspectul de edem necardiac cu reducerea compliantei.
Se altereaza schimburile gazoase
Interventiile farmacologice au efect ma mult decit limitat.
Cea ma mare eficienta o are ventilatia mecanica protectiva.
Limitarea aportului lichidian este, de asemenea, eficient.
Beta-agonistii au efectele urmatoare

– bronhodilator
– antiinflamator
– favorizarea fluidului alveolar
– favorizarea refacerii endoteliilor si epiteliilor

Problemele sint studiate de peste 25 de ani.
Rezultatele nu sint exceptionale.

Beta-adrenoreceptorii in plamin
Receptorul beta

– este transmembranar cuplat cu proteina G si legat de adenilciclaza
stimularea sa duce la activarea adenilciclazei si producede de cAMP din ATP
– variante

– beta 1 in cord
– beta 3 in adipocite si CE pulmonare
– beta 2 in caile aeriene. Numarul lor creste pe masura ce creste gradul de ramificare al acestora. Sint localizati in epiteliile bronsice si in epiteliile alveolare tip I si II.

Agonistii beta imbunatatesc clearence-ul fluidului alveolar.
Edemul pulmonar non-cardiogen este elementul cheie al ARDS.
Mecanismul de clearence al lichiduli alveolar pare suspus transportului ionic transmembranar activ prin epiteliul alveolar.
Ionul de Na este transportat activ in celula alveolara prin cenalul de Na amilorid-sensibil (ENaC) sau alte canale cationice de pe polul apical al epiteliilor alveolare. Transportul din celula epiteliala spre membrana bazala se face prin pompa NA-K ATP-azo dependenta de aici.
Ionul de Cl insoteste ionul de Na pentru pastrarea electroneutralitatii. Mecanismul prin care se deplaseaza este necunoscut.
Canalele ionice au fost identificate atit pe celula epiteliala alveolara cit si pe cea epiteliala a cailor aeriene distale.
Stimularea beta creste transportul transcelular de ioni de Na si Cl prin mecanisme multiple imcomplet elucidate.
Na

– deschiderea cananlelor de Na
– modificarea fosforilarii Na-K ATP-azei
– o mai mare disponibilitate de ENaC
– ma mai mare disponibilitate de Na-K ATP-aza

Cl

– crestrerea transportului transmembranar prin cystic fibrosis transmsmrane conductance reglator

Datele de mai sus sint certificate de studii experimentale si clinice.

Efectul antiinflamator al stimularii beta
Receptorii beta se gasesc pe Mfg, LfT, N.
N migreaza in plamini in primele ore dupa agresiune. Numarul lor coreleaza pozitiv cu gravitatea ARDS si mortalitatea.
Stimularea beta duce la

– scaderea numarului de N
– scaderea adeziunii lor la CE si epiteliile bronsice
– scaderea productiei de citokine si ROS la nivelul N.

In 2005 exista un model uman de ALI (inhalarea de LPZ). In acest model experimental, inhalarea anterioara de salmeterol duce la reducerea infiltratului N, reducerea mieloperoxidazei (MPO) si a producerii de TNF alfa.
Calea de semnalizare a NF-kB
NF-kB se gaseste in citoplasma inactivat prin cuplarea cu I-kB (inhibitor-kB). In timpul inflamatiei nivelul citozolic de I-kB scade. Ca urmare, I-kB disociaza din cuplarea mentionata anterior si se elibereaza NF-kB. NF-kB eliberat migreaza in nucleu unde se leaga de anumite zone de ADN si declanseaza activare genelor corespunzatoare producerii de citokine proinflamatorii.
Simularea beta plus duce la producerea de cAMP care, prin intermediul caii de semnalizare PKA (protein kinaza A) creste concentratia de I-Kb in citozol si prin aceasta se blocheaza calea de semnalizare a NF-kB. Efectul final este acela de reducere a producerii de citokine proinflamatorii.
Efectele stimularii beta sint complexe si contradictorii din punct de vedere inflamator
– In prezenta stimulului inflamator, stimularea beta are efect antiinflamator
– In absenta stimulului inflamator, stimularea beta la nivelul macrofagelr are efect proinflamator cu cresterea productiei de IL1-beta di IL6. Acelasi efect a fost demnostrat in vitro la stimularea m scheletic, fibroblastului, adipocitului.
Interesant este ca efectul este mediat atit pe calea receptorilor CA dar si pe cai nelegate de receptorul mentionat.

Efectul pe bariera alveolo-capilara a stimularii beta plus.
Barierea alveolo-capilara are urmatoarele componente

– celula epiteliala
– membrana bazala
– MEC
– membrana bazala
– celula endoteliala

Toate aceste componente sint alterate in ALI asa cum arata markerii de suferinta endoteliala (vWF) si epiteliala (KL-6 sau RAGE).
Stimularea beta plus sau donorii de cAMP reduc permeabilitatea CE pulmonare in diferite modele de ARDS si ischemie/reperfuzie, date experimentale in vitro di in vivo.

Studii clincie cu efectul beta plus in ARDS

Vechi cu

– terbutalina
– salbutamul
– metoproterenol

pe cale aeriana si iv.
Sint reduse ca numar de pacienti (10-8-…) ca timp (ore).
AU urmarit

– acumulare de proteinei in spatiul EC
– modificarea parametrilor ventilatori
– fractia de sunt
– SM

Nu exista diferente semnificative in tre supravietuitori si non-supravietuitori
Recente
Continua sa existe date contradictorii
Studiul BALTI-1. 40 de adulti, ARDS, salbutamol 1 microgram pe zi timp de 7 zile.

Reducerea semnificativa a EVLW in ziua a 7-a.
Tendinta de a scadea scorul LIS

Studiul BALTI-2
A fost gindit ca o continuare a BALTI-1. S-a folosit salbutamol iv 15micrograme/kg/h si s-a urmarit imbunatatirea evolutiei clinice la ARDS. Studiul a inceput in dec, 2006 si trebuia sa adune 1334 de pacienti. A fost intrerupt in 2010 pentru ca s-a identificat o agravare a mortalitatii la 28 de zile. Concomitent s-a inregistrat o reducere a numarului de zile fara ventilatie mecanica. De asemnea, se exista risc crescut de aritmie noua, tahicardie, aceidoza lactica severa.

Studiul ALTA
Studiu multicentric, randomizat, dublu orb, ALI, salbutamol in aerosoli 5 mg in fiecare ora timp de 10 zile. Paramentru tinta a fost numerul de zile libere de VM. A inceput in august 2007 si trebuia sa adune 1000 de paciemti. S-a oprtit dupa 282 de pacienti pentru ca nu s-au idendificat nici un fel de difernete intre loturile de studiu.

Studii in desfasurare 2012
BALTI- prevention
Dublu orb, randomizat, salmeterol inhalat, prevenire aparitie ALI la esofagectomie. S-au recrutat pacientii. Uremaza sa se publice rezultatele.(Nn. Nu am gasit rezultate acesibile cu google).
BOLD studiu care investigheaza efectul salbutamolului inhalat asupra oxigenarii la donorul de organe cu moarte cerebrala. Date adunate, nu sint interpretate.

Care sint motivele posibile ale esecului beta agonistilor de a imbunatati evolutia ARDS?
Efecte adevesre cardiace
Cordul contine predominent receptori beta 1. Totusi, 1/3 dintre adrenoreceptorii din atrii si ventriculi sint beta 2. Salbutamolul induce tahicardie si aritmii cardiace prin actiunea pe receptorii beta 2 miocardici.
Salbutamolul administrat in astm, fara hipoxie NU induce artimie cardiaca severa. Apar extrsistole nesemnificative ca numar. Situatia se schmba in BPOC cind coexista hipoxie si s-a identificat o crestere a evenimentelor ischemice miocardice.
De aceea este posibil ca pacientii cu ARDS sa aiba mai multe comorbiditati si de aceea efectul cardiac al betablocantelor sa fei mai grav.

Vasodilatatia
Salbutamolul indice vasodilataie inainte de a induce bronhodilatatie. La administrarea iv se realizeaza cresterea CO si alterarea raportului ventilatie/perfuzie.
Experimental pe ciini cu terbutalina in PEV s-a identificat agravarea pierderilor lichidiene transcapilare.
Un al treilea mecanism posibil este fenomenul de tahifilaxie.

Efecte biochimice si acidoza lactica
Salbutamolul se spune ca induce urmatoarele modificari biochimice
– hipopotasemie
– hipomagneziemie
Totusi. studiul BALTI-1 nu le-a identificat. Un motiv invicat in acest sens este acela ca numarul de pacienti recrutati nu a fost suficient de mare pentru a se identifica acest fenomen.
In schimb studiul BALTI-2 a identificat
– tahiartimie
– aritmii noi
– acidoza lactica
ceea ce a si dus la intreruperea acestuia.
Acidoza lactica este una dintre complicatiile administrarii de agonisti beta 2 atit pe cale venoasa cit si pe cale inhalatorie. Efectul pare sa fie mediat pe calea receptorilor beta 2 care duce la cresterea flycogenezei in muschiul scheletic si secundat acestuia, la productie periferica de acid lactic. Concomitent se creste productia si extractia splanhnica de lactat ca rezultat al cresterii glicogenolizai hepatice si gluconeogenezei. Acidoza, totusi, nu se declanseaza inainte de depasirea sistemelor de tamponare ceea ce se intimpla la un lactat mai mare de 5mM/l.

Dozare si cale de administrare
Calea inhalatorie este mai bine tolerata si are efecte secundare mai putin grave. Totusi, atunci cind exista modificari morfopatologice locale ca edem alveolar, edem interstitial si suferinta celulara locala, este prosibil ca pe cale inhalatorie sa nu se ajunga la tinta celulara dorita.
Dozajul folosit in BALTI-1 a fost 15micrograme/kg salbutamol ceea ce este la nivelul maxim de recomandare de dozaj. Autorii considera ca doze mai mici ar pute fi utile.

Intubatia in urgenta-2 Miercuri, Feb 27 2013 

Partea inti aici.

Partea a doua mai jos.

Relaxarea si inductia
1. Etomidatul
A Fost introdus in 1970 in Europa si 1983 in SUA.
Este un hipnotic care se folseste atit la adulti cit si la copii cu inducere de somn in 30 de secunde si durata de 10 minute. Este metabolizat in ficat si plasma la metaboliti inactivi care se elimina reanal. Actioneaza prin deprimarea SRAA. La acest nivel al activeaza receptorii gabergici. Are ca efecte secundare greata, varsaturi si mioclonii. Blocheaza 11-beta-hidroxilaza care este implicata in producerea cortizolului si este cunoscut ca depresor al CSR. Totusi, acest efect nu are rasunet asupra mortalitatii si morbiditatii atunci cind este folosit ca agent de inductie. Se considera ca nu agraveaza evolutia clinica a pacientului septic si are beneficiul unui profil cardiovascular extrem de stabil.
Desi este un bun agent de inductie, autorii considera ca pentru intubatia de urgenta sint necesare, inca, studii.

2.Succinilcolina
Relaxant depolarizant introdus in practica clinica prin anii 50 ai secolului trecut. Actioneaza pe receptorii acetilcolinic pe care ii blocheaza pentru o perioada mai lunga decit acetilcolina. Doza de relaxare este 1,5mg/kg.
Cresterea ICP este citata in literatura dar este controversata mai ales in clinica umana. Sint studii care nu au reusit sa identifice acest fenomen la oameni.
O alte problema legata de succinilcolina este eliberarea de K din celule ceea ce poate duce la o hiperkaliemie amenintatoare de viata. Acest fenomen este favorizat de boli ale neuronului periferic, denevrare chimica (relaxante, droguri, toxine), arsi, traumatisme, infectii/inflamtii musculare, imobilizare. Mecanismul fiziopatologic implica up-reglarea si expresia unor noi iziforme de receptori acetilcolinici. Sint voci care recomanda evitarea succinilcolinei 24-48 de ore dupa trauma, arsuri si critically illness. Alte date sustin ca fenomenul apare mai tirziu, dupa cum urmeaza: 9 zile dupa arsura, 10 zile dupa leziune de neuron motor superior, 4 zile dupa leziuni neurologice periferice, 21 de zile in TVM, 7 zile de neuropatie progresiva sau sepsis. Modificarile EKG care apar la 2-5 minute dupa administrarea de succinilcolina pot fi imputate acesteia. K-emia amenintatoare de viata incepe de la 8mEq/l.

3 Midazolam
Benzodiazepina care actioneaza pe semnalizarea gabaergica.
Doza de inductie 0,2-0,3 mg/kg. El este foarte adesea subdozat important la 1/10 din doza.
Chiar si la dozarea recomandata sedarea se instaleaza lent (1,5-2,5 min) si este insuficienta. In afara de aceasta da instabilitate hemodinamica mai ales la pacientii hipovolemici.
Multi sint de parere ca midazolamul NU este un drog util in IOT de urgenta.

4. Propofol
Hipnotic sedativ cu structura alkyfenolica. Actioneaza pe semnalizarea gaba-ergica.
Doza de inductie este 2mg/kg. Debutul somnului la 1 minut cu durta de 5-10 minute. Are efect depresor la nivelul miocardului si presiunii arteriale. De aceea nu este un agent de ales in situatiile de urgenta cu instabilitate hemodinamica, spun autorii. El trebuie evitat la pacientii cu hipotensiune si la cei cu disfunctie ventriculara cuonscuta. Este o alegere buna la pacientii cu HTA. Marele avantaj al propofolului este ca face parte din grupa B la femeia gravida ceea ce-l face drog de electie in situatiile in care nu sint contraindicatii.

Vaccinul BCG Joi, Noi 22 2012 

Vaccinarile au inceput in Eupropa o data cu Edward Jenner care în anul 1796 a scaldat un nou-nascut in lapte de vaca provenit de la o vaca cu vaccina, o forma usoara de variola a vacilor. Prin aceasta metoda s-a reusit protejarea fata de imbolnavirea cu variola, o boala contagioasa aproape intotdeauna mortala la vremea aceea (ca si acum, de altfel).
Totul a inceput cu mult inainte de a se cunoaste mecanismul de actiune…
Intre timp, de la Pasteur incoace, multe s-au aflat si multe vaccinuri s-au mai inventat. Chiar si unul pentru cancerul de col uterin, plecindu-se de la ipoteza ca acesta are cauza virala…
Tehicile de producere a vaccinurilor sint multe si cit se poate de sofisticate. Printre acestea se numara si tehnica folosirii germenilor VII atenuati. Din aceasta categorie face parte vaccinul BCG.
Folosirea sistematica a acestuia in ultimii 50-55 de ani in Romania a dus la reducerea drastica a frecventei si gravitatii bolii cunoscuta sub numele de tuberculoza, data de infectia cu BK (bacilul lui Koch). Daca inainte TOATA populatia ROMANIEI era purtatoarea de BK, o mare varietate de tupini salbatice, dintre care unele extrem de virulente, iar tuberculoza era endemica (in cadrul unei pandemii masive), folosirea BCG-ului (orice copil era vaccinat in a treia zi de viata) a facut ca INTREAGA populatie actuala a Romaniei sa fie purtatoarea unor germeni inofensivi care determina organismul sa produca antigeni specifici anti-BK iar acestia sa nu premita infectarea cu tulpini salbatice virulente al germenelui.
Vaccinul BCG folosit in Romania ultimilor zeci de ani provenea din munca RESPONSABILA a personalului Institultului Cantacuzino. Acesti oameni cu frica de Dumnezeu si inalta constiinta au creat un germene ADECVAT populatiei romanesti care dadea un numar minim de efecte secundare, printre care si boala franca, alaturi de protectia inalta si de lunga durata pe care o asigura.
Inchiderea pe motive POLITICE a Institutului Cantacuzino a dus SI la disparitia vaccinului BCG autohton de pe piata. Ca urmare, s-a recurs la import. Nu discut aici COSTUL in bani a acestei atitudini ci numai efectele strict medicale.
Fiind vorba de germene viu, noul vaccin trebuia testat pentru a i se identifica virulenta. In al doilea rind trebuia sa se identifice tipul de reactie a populatie romane la acesta. Ceea ce, evidnt, sub patronajul unui strain care conduce ministerul sanatatii, NU s-a facut.
De ce nu s-a facut aceasta analiza, in mintea mea se pot imagina NUMAI doua motive. Cel mai benign este incompetenta crasa a sus-pomenitului ministru provenit dintr-o tara araba, pe numela sau Arafat. (Si aici nu pot sa nu ma intreb: Cind s-a mai pomenit pe undeva un ministru arab la sanatate si un ministru maghiar la cultura in aceasta tara, dar nu numai.) Ca si cum ar fi trecut, domnia sa impreuna cu respectabilii sai subalterni, ca gisca prin apa prin facultate. Desi nu sint de specialitate, m-am gindit imediat la problemele pe care le-am mentionat mai sus. Dinsii, specilaisti in sanatate publica de ce nu s-au gindit?
Al doilea motiv imaginabil, este de-a derptul grav. El se refera la subminare VOITA a biologiei poporului roman. Mame care cer ca, in conditiile particulare din aceasta tara SA NU LI SE MAI VACCINEZE copiii. De parca am fi in Franta unde depistarea unui caz de TBC activ declanseaza o ancheta care reuseste sa identifice momentul infectarii si sursa acesteia.
Mai departe, oprirea vaccinarii BCG ORDONATA astazi de respectivul ministru va avea repercursiuni extrem de grave asupra starii de sanatate a poporului roman. Se va reveni la situatia de dinainte de cel de-al dolea razboi mondial cind tuberculoza va fi endemica. In Africa se moare de SIDA, in Romania se va muri de TBC.

Etomidatul Joi, Oct 18 2012 

Etomidatul este un hipnotic cu structura lipidica (derivat de carboxietil imidazol) descoperit la sfirsitul anilor 60 si comercializat de la inceputul anilor 70. Are durata mica de actiune si efecte minime asupra aparatului cardiovascular ( actioneaza pe receptorii alfa2b), motiv pentru care este indicat si folosit ca agent de inductie. Nu deprima respiratia si nu elibereaza histamina. Uneori poate induce fasciculatii musculare si convulsii. Ca orice emulsie lipidica poate da dureri la locul injectarii si embolii lipidice dar si se poate suprainfecta usor din cauza emulgatorului bun mediu de cultura pentru bacterii.
(Tin minte ca o sarja de propofol ambalata in flacoane de 50 de ml a fost retrasa in SUA din cauza efectelor secundare grave de acest tip, in urma cu vreo 3-4 ani.)
Din aceste motive este folosit mai ales la pacientii instabili hemodinamic si pentru inductia rapida a anesteziei.
Prin anii 80 a fost retras din ICU unde fusese folosit pe scara larga ca agent de sedare, pentru ca s-a observat cresterea mortalitatii. Atuci s-a evidentiat efectul sau inhibitor la nivelul 11bete-hidroxilazei din CSR cu reducerea pentru 24-72 de ore a producerii si eliberarii de cortizol de la acest nivel. Fenomenul este prezent si dupa administrare unica nu numai dupa administrare continua. El este semnificativ clinic mai ales in traumatisme (cind hipotensiunea arteriale poate duce la aparitia de ”leziuni secundare”), IMA, AVC, sepsis.
0,3mg/kg produce minimum de hTA la pacientul in stare buna.
hTA este mai mica decit cea indusa de PROPOFOL dar si decit cea indusa de tiopental. Ca stabilitate hemodinamica este asemantor cu ketamina si dormicumu.
Dupa unii, suplimentarea cu cortizol in primele zile nu ar fi eficienta nereusind sa reduca mortalitatea indusa de tiopental. Dupa altii, mortalitatea crescuta atribuibila etomidatului nu ar fi reala si s-ar explica prin aceea ca in starile cele mai grave se foloseste preferential etomidatul avindu-se in vedere stabilitatea hemodinamica imediata.
Problema cea mai importanta in ICU pentru folosirea etomidatuui este insuficienta cortico-suprarenala mentionata care poate fi grava in siutatiile enumerate mai sus.
In ultimul numar al EJA (29/11/nov 2011) problema este dezbatuta prin trei articole, unul de sinteza, unul pro si unul contra. Se citeaza mai toata literatura disponibila sub forma de articole simple sau metanalize.
Concluzia este ca in situatiile mentionate este bine de folosit cu prudenta, intru cit dovezile nu sint concludente in nici unul dintre sensuri.

Terapia cu vasopresina in socul septic Duminică, Iul 22 2012 

AUICEM 2012
Terapia cu vasopresina in socul septic
S. Rehberg pg 76

Introducere
O varianta dificila a socului septic este cea cu hipotensiune rezistenta la catecolamine. Pentru ea este de dorit sa se identifice o alta cale de tratament.
Ultimii ani au adus in atentie vasopresina si congenerul sau terlipresina.
Spre deosebire de receptorii catecolici, sensibilitatea receptorilor vasopresinici este crescuta iar numarul lor este de asemenea crescut in socul septic.
Aceasta se explica prin:

– insuficienta a functiei sistemului nervos vegetativ
– disfunctie a baroroceptorilor
– deficit relativ de vasopresina endogena

Mecanismele de actiune ale vasopresinei mai includ:

– stimularea receptorilor vasopresinici V1aR
– inhibarea sintezei de NO
– inhibarea canalelor de K ATP-dependente
– restabilirea sensibilitatii receptorilor catecolici

Studiul clinic VASST a esuat in a demonstra reducerea mortalitatii in sepsis prin adimistrarea de vasopresina si NA in comparatie cu pacientii tratati numai cu NA.

Suportul hemodinamic indicat curent
Ghidurile de sepsis recomanda utilizarea AVP (doze mici pina la 0,03U/min) ADITIONAL la NA daca pacientul nu-si mentine TA. Scopul este acela de compensa deficitul relative de AVP care a fost descris mai sus. Tehnica este sigura, asa cum a reiesit din studiul VASST.
Se considera ca utilizarea AVP (T/2 = 6 min) si terlipresinei este un puzzle in care urmatoarele piese pot fi combinate oricum

– adminstrare precoce, de prima linie, substitut al NA
– corticosteroizi concomitenti, substitutie hormonala, ultimul resort, suplimentare la NA, agonisti specifici de V1aR
– administrare titrata, PEV continua, doza mica, doza mare
– AVP, terlipresina

Problema este gasirea combinatie optime pentru fiecare pacient.
O problema speciala este ca AVP nu este disponibila in toate tarile. De aceea, in unele tari se prefera sa se foloseasca terlipresina care este un analog cu durata mare. Accesul la una dintre aceste molecule este criteriul dupa care se administraza ele in majoritatea tarilor

(nn Nici o problema, in Romania, pentru moment, nu am auzit sa fie vreun necaz, nefiind disponibil, usual, nici unul dintre droguri.)

Cu toate aceste, trelipresina NU face parte din nici un protocol si, se pare ca mai are si grave efecte secundare.

AVP este stimulator de V1aR si V2R in raport de 1:1
T/2 este de ordinul minutelor
Terlipresina a fost administrata in bolusuri 1-2mg si au fost identificate efecte ca

– reducerea CO global si reducerea transportului de DO2
– ischemie mezenterica

Administrare continua a 2mg/24 ore a stabilizat mai bine TA decit bolusuri repetate de 1mg/6ore si a redus semnificativ gravitatea si amploare efectelor secundare.
Doza de 1,3micrograme/kg/h de terlipresina s-a vazut ca este posibil sa se foloseasca in siguranta cu efecte bune.
T/2 = 50 min
Terlipresina este stimulator selective de V1aR in raport de 2,2/1
Cind se folosesc agonistii vasopresinici este obligatoriu sa se trateze hipovolemia cu lichide adecvate pentru a se minimaliza riscul complicatiilor ischemice. Sint studii care arata ca administrarea de terlipresina la pacientul corect tratat velemic este urmata de cresterea fuxului sanguin la nivelul splanhnelor.

Momentul initierii tratamentului
Exista studii care au aratat ca nevoia de NA la peste 5micrograme/kg/min inainte de inceperea administrarii de AVP este ea insasi un factor de risc indpendet de crestere a moralitatii. De aceea se considera ca administrarea precoce a AVP si nu ca ultim resort asa cum este stipulat in ghidurile prezente poate fi benfica.
Se pare ca doza de NA de 15micrograme/min este o limita care face diferenta dintre posibilitatea de evolutie buna si cea de evolutieproasta a socului septic.
AVP si terlipresina au fost studiate ca droguri de prima intentie aproape numai experimental

– model ovin cu peritonita fecala

AVP 0,4mU/min sau terlipresina 1microgram/kg/h cu supliment de NA

– model porcin

AVP pina la 5ng/kg/min (0,18U) suplimentat cu NA
Tehnica este sigura din punct de vedere cardiocirculator si imbunatateste circulatia renala. Permite reducerea dozei de NA in comparatie cu administrarea ab initio de NA unica.

– Un experiment clinic cu pacienti la care s-a administrat precoce si ab initio AVP 0,2U/min nu a identificat alterarea a circulatiei mezenterice, a permis mentinerea MAP peste 70. Comparativ cu pacientii la care s-a inceput cu NA scorul SOFA a fost mai bun.

In ciuda acestor rezultate favorabile este necesar sa se mai investigheze atit AVP cit si congenerii sai.

Dozaj si tinte terapeutice
Actuala doza recomandata pentru socul septic este de 0,03U/min. Ea este sigura din punct de vedere cardiovascular. Dozaj de 0,47U/min s-a vazut ca reduce oxigenarea tisulara. Exsita dovezi ca 0,06U/min nu induce risc de complicatii mai mare decit NA daca nu se administreaza bolus si daca este asigurata resuscitare hidrica adecvata. Studii din 2003 au aratat ca asocierea NA cu AVP timp de 4 ore 0,067U/min a fost mai eficienta si cu mai putine evenimente tahiartimice decit NA singura. De asemenea, dozajul de numai 0,03U/min pare sa fie prea mic si ineficient. Studiul VAST pare sa fi folosit doze mult prea mici si administrate prea tirziu.
De asemenea, studiul VASST a exclus pacientii cu cardiopatie ischemica. In ciuda acestui fapt, exista studii care au folosit AVP (0,1U/min de trei ori mai mult decit doza VASST de soc septic) in tratarea socului vasodilatator de dupa bypass cardiac, cu efecte bune.
Doza de 0,03 U/min este considerata ca doza de substitutie hormonala deoarece s-a constat ca la socul septic nivelele de AVP sint cu mult mai mici decit in alte socuri, cum ar fi socul cardiogen. De aceea s-a trecut la folosirea dozelor vasocnstrictoare care se plaseaza in jurul valorii de 0,06U/min. Exista studii in desfasurare ale caror rezultate nu au fost inca publicate (model ovin de soc septic).
Un studiu uman care a administrat 0,2U/min in primele 12 ore de la deburul socului septic a demonstrat ca nu s-a crescut MAP dar ea a fost mentinuta peste 70 la 48 de ore la 2/3 dintre pacienti. In plus, necesarul de NA, disfunctia renala si scorul SOFA au fost toate reduse fata de martori.

V1aR agonistii selectivi si agonistii neselectivi

1.AVP actioneaza atit pe V1aR cit si pe V2R in proportie de1:1. Atentia a fost concentrata mai degraba pe V1aR care este responsabil mai degraba de efctul de crestere a presiunii de filtrare renale decit pe V2 care este legat mai mult de efectul antidiuretic. Se acumuleaza din ce in ce mai multe dovezi ca stimularea receptorilor V2 extrarenali (CE) sint implicati in vasodilatatia excesiva din socul septic, acumularea de lichid de edem, fenomenul de rolling leucocitar si in efectul procoagulant.
Autorii acestei prezentari au lucrat pe model ovin de soc septic si au demonstrat ca administrarea de agonisti de V2R cu suplimnet de NA a fost urmata de imbunatatirea efecrului cardiovascular, metabolic, a functiei renale si hepatice si prelungirea supravietuirii in comparatie cu placebo sau cu AVP singura.
Folosirea agonistilor specifici de V1aR este mai justificata avind efect predominant pe vasele renale si sistemice.

2.Terlipresina (agonist selectiv ) in doze mici (1 sau 1,3micrograme/ora) a fost mai eficienta in mentinerea MAP decit NA sau AVP la doza de 0,3U/min.
3.POV (Phe2-Orn8-Vasotocin)
Este de 220 de ori mai selectiv pentru V1aR decit AVP si cu aceeasi potneta ca AVP.
S-a administrat in socul septic experimental pe model ovin.
S-a constatat imbunatatirea fluxului sanguin pulmonar, renal si crestere DO2 cu crestere usoara a supravietuirii. 4. FE-202158
Este agonist V1aR de 11070 mai selective de cit AVP
S-a folositpentru mentinerea MAP cu 10mmHg peste linia de baza. Produsul mentine tinta tensionala la doze mult mai mici decit AVP si pentru o perioada mai indelungata.

O observatie interesanta s-a referit la retentia hidrosalina care a fost seminificativ mai mica decit la AVP ceea ce sugereaza ca pierderile capilare sint mai mici iar V1aR nu este implicat in ele.
Experiente cu POV au aratat ca se reduce semnificativ retentia de lichide si creste, de asemenea semnificativ debitul urinar.
De aceea se considera ca agonistii selectivi sint de luat in discutie mai degraba decit AVP iar FE-202158 este in stadiu de studiu de faza II.

Asocierea AVP cu corticosteroizi

Din pdv fiziologic este de crezut ca asocierea celor doi este benefica ei avind efecte sinergice. AVP creste secretia de CRH iar corticosteroizii cresc sensibilitatea V1aR. Atit nivelele de AVP cit si cele de corticoizi sint inadecvat de scazute in socul septic.
Experienta clinica care asociaza AVP cu corticoizi in socul septic a avut rezultate benefice la 7 zile, pacientii cu soc septic fiind nedependenti de vasopresoare.
Asocierea necesita, insa, inca o serie de studii pentru certificarea beneficiului adus.

Selectia pacientilor

Numai o treime dintre pacientii cu soc septic sint in acelasi timp si deficienti in AVP. Identificarea acestora ar permite utilizarea adecvata a AVP si congenerilor sai. SNP poate identifica care dintre pacienti sint eligibili in acest sens. Identificarea unui anumit tip de vasopresinaza care creste clearance-ul AVP poate identifica pcacientii care beneficiaza de tratament.

Efectul cardiovascular al noradrenalinei in socul septic Duminică, Iul 22 2012 

AUICM 2012
Efectul cardiovascular al noradrenalinei in socul septic
X. Monnet, J.L. Teboul

Intorducere
Socul septic este caracterizat prin numeroase alterari hemodinamice

– hipovolemie absoluta sau relativa
– alterarea tonusului vascular
– disfunctie miocardica
– alterare neuniforma de microcirculatie

Modificarile sint diferite la diferitii pacienti.
Hipovolemia se trateaza de la inceput prin resuscitare volemica. Ghidurile actuale indica si administrarea precoce de vasocosntrictoare, chiar daca problema volemica nu a fost rezolvata, daca hipotensiunea este amenintatoare de viata. Justificarea acestui gest rezida in faptul ca daca MAP este prea joasa nu mai intra in fucntie mecanismele de autoreglare care permit mentinerea perfuziei organelor vitale cum sint creierul, rinichii, ficatul, cordul. Ischemia acestora poate duce la leziuni irecuperabile mai ales la pacientii cu leziuni ateromatoase pre-existante. De aceea se indica mentinerea MAP la cel putin 65mmHg. Tinta aceasta trebuie ajustata in fucntie de patologia preexistenta a pacientului.
Multa vreme s-a considerat ca dopamina este drogul de prima alegere in starile de soc septic.
(nn Exsita chiar pareri ca dopamina, noradrenalina si adrenalina sint echivalente ca vasoconstrictoare si ca se pot folosi in functie de experienta fiecarui medic).</blockquote
In prezent se considera ca noradrenalina este drogul de electie dupa ce s-a vazut ca vasoconstrictia indusa de ea nu ar fi atit de agresinva si cu efecte secundare grave pe circulatia regionala. Noradrenalina pare sa fie un alfa stimulant mai puternic decit dopamina. Numarul de pacienti la care se mantine MAP cu dopamine este mai mic decit cel cu NA, iar daca dopamina esueaza in refacerea MAP se trece la NA. De aceea se considera in acest moment ca NA este superioara DA si este de prima linie in socul septic.

Efectele NA pe tonusul vascular

Se leaga de receptorii alfa 1 se activeaza fosfolipaza C care scindeaza fosfatidilinozitolul in inozitol trifosfat-3 si 1,2-diacilglicerol. Inozitol trifosfat-3 stimuleaza eliberarea de Ca din depozite catre citozol.
Un al doile efect al stimularii alfa este tot prin CA si anume deschiderea canalelor de Ca neselective receptor controlate care permit patrunderea ionului din extracelular.
Calciul intracitoplasmatic este legat de calmodulina si activeaza myosine light chaine kinase. Se ajunge la fosforilarea capetelor miozinice si formarea legaturilor “crossbridge” cu actina care permit, din aproape in aproape, mobilizare fibrilelor intre ele si scurtarea fibrelor musculare.
Incetarea contractiei musculare se realizeaza prin reducerea concentratiei calciului intracelular prin doua mecanisme: recaptarea in depozitele intracelulare si expulzarea din celula. De retinut ca, relaxarea musculara este un proces care necesita energie pentru activarea mecanismelor de transport amintite.

(nn Asa se explica de ce unul dintre primele semene de ischemie miocardica este intirzierea relaxarii care poate fi identificata pe ECHO).

Sepsisul este caracterizat prin raspuns vascular redus la vasocnstrictoare (vascular hyporesponsivness). Unul dintre cele mai importante mecansime ale acestui fenomen este legat de supraproductia de NO ca urmare a activarii iNOS de catre endotoxine si citokinele proinflamatorii. NO actioneaza pe guanidine ciclaza solubila care activeaza GTP la cGMP care este responsabil de vasodilatatie. Inhibarea NOS se pare ca reface raspunsul vascular la NA.
Alte mecanisme: cresterea productiei de prostacicline, de peroxinitrat, anion superoxid, sau supraactivarea canalelor de K ATP-dependente.
Doze de NA mai mari de 4micrograme/kg min sint recomandate in sepsisul foarte grav.

Efectele NA pe intoarcerea venoasa, presarcina si raspunsul la nivel de presarcina.

Compartimentul venos este caracterizat prin preteii lui subtiri si functia de rezervor sanguin. El poate fi recrutat, pentru cresterea intoarcerii venoase, atunci cind este nevoie prin mecanisme fiziologice fine si sensibile.
Intoarcerea venoasa este controlata de doua mecanisme: gradientul de presinune dintre MAP si AD si de rezitenta la curgere in acest sistem care depinde de capacitanta si complianta sistemului venos. Aceste ultime calitati ale sistemului venos par sa fie influentate de NA.

Studii experimentale
S-au identificat doua efecte ale NA pe sectorul venos

– cresterea tonusul venos cu reducerea capacitantei si prin aceasta cresterea itoarcerii venoase
Efectul acesta este dependent de starea anterioara a capacitantei sectorului venos. Daca aceasta este anterior scazuta (ca in socul cardiogen) efectul NA pe intoarcerea venosa este minim daca nu inexistant. Daca capacitanta este anterior crescuta (ca in socul septic) efectul este vizibil
– venoconstrictie sau venodilatatie venoasa care pot creste rezistenta in fata curgerii catre AD si reducerea prin acest mecanism a intoarcerii venoase respectiv cresterea acesteia.
In acest domeniu datele sint conflictuale, dupa cum se vede. Venodialtatia s-ar datora unor receptori beta existenti in teritoriul venos.

Dovezi clinice
Exista studii pe soc septic in care administrarea de NA a crescut volumul total end-diastolic (S+D) si CO. Variatia pulsului arterial legata de respiratie dispare la administrarea de NA.
Autorii considera ca administrarea precoce de NA in socul septic duce la reducerea necesarului de lichide fara sa afecteze evolutia. Acest lucru poate fi util la pacientul cu IRA si la cel cu soc septic, situatii in care s-a demonstrat ca supraincarcarea cu lichide este nefavorabila. Totusi, este necesar sa se mai realizeze studii in acest sens care sa confirme ipoteza de mai sus.

Efectele NA asupra contractilitatii cardiace

NA poate avea efect I+ prin doua mecanisme

– 1. imbunatatierea perfuziei miocardice prin doua mecanisme

– a. cresterea MAP care este responsabila de circulatia coronariana dreapta
– b. cresterea diastolicei care este responsabila de circulatia coronariana stinga
Diastolica este redusa in special in socul septic .
Ca urmare a imbunatatirii circulatiei miocardice se ajunge la imbunatatirea inotropismului mai ales atunci cind exista o stare de ischemie cronica anterioara.

– 2. activitatea beta-adrenergica a NA

Aceasta este greu de demonstrate direct, dar exista studii care au dovezi indirecte.

Efectul rezultant al NA pe CO
Indexul cardiac este dupa unii nemodificat, dupa altii cerescut.
Utilizarea NA in starile preload-dependente, este de asteptat ca CO sa creasca. Daca NA se foloseste in starile preload-independente (cum este administrarea anterioara masiva de lichide) CO nu se modifica.

Efectul NA pe circulatia regionala si microcirculatie

Fiind un vasoconstrictor, este de asteptat ca NA sa induca tulburari ale circulatiei tisulare si de organ mai ales la doze mari. Daca se foloseste titrata cu grija pentru obtinerea unei MAP subnormale asa cum este recomandat in socul septic, exista dovezi ca nu se ajunge la acest fenomen.

Pacientii cu hipotensiune amenintatoare de viata
Administrarea de NA poate imbunatatii fluxul urinar daca se restaureaza o MAP de la 45-55 la 65-70. Desi se imbunatateste fluxul renal, CO nu este totdeauna imbunatatit.
Exista dovezi experimentale ca in socul septic efectul pe presiunea de inchidere vasculara al NA este diferit fata de cel de la indivizii normali. Astfel, in conditii normale NA creste pragul de inchidere vasculara in timp ce la animalele cu soc septic il scade.
Studii clinice cu NIRS care permite evaluarea StO2 au aratat ca refacerea MAP cu NA a fost urmata de imbunatatirea StO2 ceea ce sugereaza o mai buna recrutare capilara in aceasta situatie.

Pacientii moderat hipotensivi
Exista studii clinice de mici dimensiuni (10-15 pacienti) care furnizeaza date contradictorii atunci cind s-a avut ca tinta cresterea MAP de la 60-65 la 85-90. Citeva au identificat efecte benefice in termeni de crestere a fluxului urinar, fluxului sanguine renal si CO iar altele, mai numeroase nu au pus in evidenta aceste efecte, desi unele au identificat cresteri ce CO.
In acest moment se considera ca daca MAP este adusa la 65 (cu umplere volemica si NA) iar microcirculatia este acceptabila, nu este nevoie da marirea titrului de NA pentru atingerea unei tinte superioare de MAP. Daca la MAP de 65 nu se obtine o microcirculatie satisfacatoare, ea poate fi imbunatatita da crestere MAP prin cresterea titrului de NA.

Concluzii

– NA este vasoconstrictorul de elelctie in pacientul septic hipotensiv
– NA reface statusul hemodinamic in primul rind prin vasoconstrictie in teritoriul arterial
– NA poate reface statusul hemodinamic prin recrutarea singelui din rezervorul venos, cresterea presarcinii cardiace, care poate creste CO in starile dependente de presarcina
– Daca MAP nu este crescuta peste valorile normale, NA nu produce modificari nefavorabile in microcirculatie.
– Este strict necesar sa se titreze NA in asa fel incit sa se atinga o MAP optima fiecarui pacient.

ICM 2012 38 (2) Sâmbătă, Mar 17 2012 

AKI reduce metabolismul hepatic al midazolamului la pacientii critically ill.
C.J Kirwan
76-84

AKI (evaluata pe scala RIFLE) la internare este o problema importanta si anunta o rata crescuta de deces, chiar daca indicii de functie renala (creatinina peste 26mM/l) se corecteaza pe parcursul spitalizarii. Evolutia pacientilor cu AKI la internare este mai prosata decit cea a celor cu CKD.
O data cu standardizarea diagnosticului de AKI se recunoaste din ce in ce mai mult interrelatia dintre sistemul renal si alte organe

– Cord
– SNC
– Respirator
– Ficat

Exista studii care au pus in evidenta alterarea metabolismului hepatic pentru midazolam in AKI si CKD
Farmacocinetica si faramcodinamia substantelor administrate la pacientii critically ill sint adesea atit complexe cit si nepredictibile iar eficienta si toxicitatea lor depinde de dozaj. Cu toate acestea, dozele din acut la acesti pacienti sint extrapolate fie de la studii efectuate pe indivizi normali sau de la cei cu boli cornice folosindu-se principii empirice.
Efectele MSOF nu sint suficient de bine cunoscute iar impactul AKI asupra metabolismului medicamentelor ramine sa fie investigat.
Citocromul P450 3A (CYP3A) apartine familiei de enzime a citocromului P450 si este cel mai bine reprezentat la nivelul tuturor celulelor. El are mai multe variante dintre care cele mai importante la adultul uman sint CYP3A4 si CYP3A5. Aceste variante sint responsabile de peste 50% din metabolismul tuturor medicamentelor.
Localizare

– ficat
– mucoasa intestinala

Aici are rol in absorbtia si biodisponibilitatea medicamentelor

– rinichi

Dupa administrarea iv medicamentele iau contact direct cu sistemul de citocromi hepatici.
La adult varianta CYP3A4 este prezenta la toti indivizii. Varianta CYP3A5 este prezenta numai la unii dintre indivizi ca urmare a unui SNP.
Masurarea clearance-ului sistemic la midazolam este o metoda viabila de determinare a activitatii sitemului CYP3A. O singura determinare a concentratiei de midazolam la 4 ore dupa o priza iv este suficienta atit pentru voluntarii sanatosi cit si la critically ill.
Scopul primar al studiului a fost acela de a evidentia alterarea activitatii sistemului enzimatic mentionat in starile care asociaza AKI. Scopul secundar a fost acela de a defini rolul variantei CYP3A5 in inhibarea metabolismului hepatic al drogurilor in AKI.
Au fost inrolati 73 de pacienti cu AKI si 17 pacienti fara AKI, toti critically ill.
Rezultate si discutii

– AKI poate reduce metabolismul hepatic al midazolamului la pacientii care nu aveau anterior suferinta hepatica
– Concentratia de midazolam creste parallel cu gravitatea AKI pe scala RIFLE
– Numai unul dintre motivele alterarii functiei hepatice este afectarea functiei si expresiei enzimelor din grupul CYP3A4 si CYP3A5. Nu se poate exclude si alt mechanism
– Pacientii care au o creatinina de pornire mai mare au risc mai mare de a dezvolta AKI mai ales cind sint critically ill. Observatia se refera si la CKD.
– Durata AKI pare sa coreleze pozitiv cu gravitatea deficitului metablic. Mecanismul posibil implicat poate fi interferarea cu activitatea genelor implicate in producerea enzimelor mentionate.
– Midazolamul ese o molecula care se leaga puternic de proteinele plasmatice, predominant de albumine. El are o redistributie limitata la nivelul hematiilor si un Vd de 1,2-2,7l/Kg determinat numai de tesutul adipos, pH si concentratia plasmatica albuminelor.

Preesiunea partiala a oxigenului arterial (PaO2) si mortalitatea la pacientii cu VM
G. Eastwood
91-98

VM in ICU se face cu FiO2 mai mare pentru a se mentine o oxigenare adecvata. Tinta PaO2 la acesti pacienti, este, inca, insuficient preciazata.
Ciudata observatie pentru ca VM a acumulat cel putin trei sferturi de secol de utilizare sistematica, inclusiv in R ea reprezinta o metoda de sustinere a functiilor vitale folosita in mai toate spitalele si la mai toate virstele. In ultimii ani oxigenarea sanguina si tisulara este, insa, mai bine explorata, fiind disponibile din ce in ce mai frecvent metode din cele mai sofisticate, si din ce in ce mai putin agresive.

Se considera ca trebuie evitata atit hypoxia cit hiperoxia (pAo2 peste 120mmHg, sau 16KPa).
Hiperorexia induce la nivel pulmonar urmatoarele

– leziune histological
– fibroza interstitiala
– atelectazie
– pierdere interstitiala de lichid
– infiltrare cu neutrofile

La nivel sistemic da

– reducerea CO
– cresterea stresului oxidativ
– afectarea tuturor organelor

Autorii considera ca exista putina informatie despre “outcome” la pacientii VM in corelatie cu oxigenarea.
Studiul s-a realizat pe 150 000 de pacienti in Australia si Noua Zeelanda. S-a referit la primele 24 de ore de la adimiterea in ICU. S-a urmarit oxigenarea si mortalitatea la o categorie complexa de pacienti de cu patologie meidcala si chirurgicala.
Concluziile nu sint foarte de neasteptat.

– hipoxia din primele 24 de ore coreleaza pozitiv cu mortalitatea (ceea ce nu este de mirare)
– hiperoxia din primele 24 de ore NU coreleaza cu pozitiv mortalitate asa cum a rezultat din alte studii.
– FiO2 de peste 0,5 de lunga durata, nu este atit de agresiv cit se considera. Majoritatea pacientilor au fost ventilati cu un FiO2 de cel putin 0,6.

De luat aminte, caci FiO2 de peste 0,6 si mai mult de 6 ore, era considerat ca poate induce leziuni de tip ALI/ARDS, cel putin la plaminul normal.
Interesanta problema.
Stiu ca respiratia in conditii de hiperorexsie s-a studiat mult intre razboaie de catre armata (marina) engleza.

rhMFG-E8 (recombinant human milk fat globule-EGF factor 8) produce un efect benefic in sepsis care este doza dependent.
K.G. Shah
128-136
USA

Sepsisul este o problema serioasa in USA. Mortalitatea anuala este de 30% (!!!!) cu un numar de 750 000 de decese pe an (!!!!)
Atentie, vorbim de marele frate de peste marea balta, nu de Birmania sau Republica Dominicana…
Singurul produs destinat sepsisului grav pe care l-a parobat FAD este Xigrisul (drotrecogin-ul alfa activat) care, dupa declaratia autorilor are o utilizare extreme de limitata (oare de ce sau ghici ciuperca …)
Si aceste fiind zise, autorii s-au apucat sa caute o alta modalitate de a se adresa sepsisului. Ea s-a materializat in MFG-E8 adica milk fat globuline-EGF factor 8 o glicoproteina care a fost izolata initial din lapte iar ulterior s-a aflata ca este secretata de macrofagele activate si celulele dendritice imature. Ca localizare a fost identificata in cantitati mari in splina si ganglionii limfatici dar si in plamin. Molecula actioneaza prin favorizarea includerii in marofage a celulelor apoptotice dupa ce se leaga atit de celulele apoptozate cit si de fagocit (opsonizarea celulelor apoptotice).
In sepsis se realizeaza o apoptoza masiva a celulelor immune ceea ce face sa fie depasita capacitatea apoptotica a sitemului fagocitar. Daca celulele apoptotice nu sint fagocitate ele evolueaza catre moarte celulara de tip necrotic si elibereaza, in acest proces, o serie de cytokine pro-inflamatorii. Astfel se ajunge la starea proinflamatorie sistemica necontrolata specifica sepsisului si sepsisului grav.
Autorii au lucrat anterior pe model murin de sepsis si au constatat ca administrarea de MFG-E8 murin a dus la ameliorarea evolutiei animalelor.
In studiul de fata autorii su folosit molecula respective de tip uman, recombinant (rhMFG-E8) la model murin de sepsis.
Rezultatele lor sugereaza ca acest gest duce la ameliorarea evolutiei modelului animal de sepsis.

Efectul estrogenilor asupra glutamatului sanguin in realtie cu evolutia neurologica dupa TCC la masculii de saorece
A.Zlotnik (Israel)
137-144

Esterogenii au si alte functii decit cele sexuale.
Ultimii 20 de ani au arata ca esterogenul poate fi un neuroprotectiv important. Femeile in premenopauza sint mult mai putin predispuse la accident vascualre decit barbatii. Femeile ovarectomizate inainte de menopauza pierd aceasta protectie. Femeile cu TCC au o evolutie mai buna decit barbatii. Un tratament estrogenic de substitutie in postmenopauza duce la o rata mai scazuta a dementelor la femei.
Studiul a folosit soareci masculi cu TCC la care s-au administrat estrogeni. S-a identificat o mai mica eliberare sistemica de glutamat (molecula stimulanta care duce la suferinta a celulei nervoase). Paralel s-a idetificat o mai buna evolutie neurological a animaleleor.

Coagulopatia acuta posttraumatica Marți, Mar 13 2012 

ICM numarul din postul anterior
Comportamentul fata de coagulare in politraumatisme. Un review sistematic
Heiko Lier
572-583

Singerarea masiva in cadrul politraumatismelor ramine a doua cauza de deces din tarile dezvoltate. Ea pare tinta cea mai adecvata pentru reducerea mortalitatii din spitale in cadrul politraumei.
Aceast review este rezultatul unei investigatii bibliografice sistematice incepind cu anul 2000 pina in anul 2009.

Germania este singura tara din lume care a reglementat folosirea singelui si a producelor de singe printr-o lege.

Au fost luate in discutie 230 de articole.
S-au scos recomandari bazate pe nivele de evidenta

– A (LoE 1)
– B (LoE 2-3)
– 0 (LoE 4-5)

Recomadarile au fost discutate de mai multe ori in echipa constituita si pina la urma au fost aprobate si transmise in scris catre publicare. Gradul de recomandare a fost stabilit dupa clasificarea CEBM (the CEBM classification system)

Coagulaopatia acuta posttraumatica
Acute coagulopathy of trauma (ACoT)

Singerarea masiva a politraumatizatului se asociaza si este agravata de o dezordine aditionala a coagularii. Literatura recenta a certificate existenta unei dezordini primare, de tip multifactorial care este amplificata secundar de 3 factori: consum, pierdere si dilutie. Starea a fost denumita coagulopatie acuta posttraumatica (ACoT). Aparitia acestei stari este corelata bine cu limitarea supravietuirii, si creste de 8 ori mortalitatea in primele 24 de ore si de 4 ori mortalitatea totala. Pacientii care ajung la urgenta cu acest sindrom stau mai mult in ICU si in spital, au risc crescut de IRA sau MOSD, MSOF, necesita VM de mai luga durata, si au tendinta la ALI/ARDS.
Traumatismul tisular are ca urmare hipoperfuzie tisulara si hiperfibrinoliza. Intensitatea fibrinolizei coreleaza cu gravitatea traumatismului.
Circa 30% dintre politraumatizati sever prezinta si ACoT la sosirea in departamentul de urgenta.
Mecanismul fiziopatologic exact este neclar. Exista o propunere a unui grup condos de Brohi care incrimineaza activare caii proteinei C si hipoperfuzia. Nu exsita cheaguri intra vasculare in primele ore de ACoT si de aceea este greu de considerat ca avem in fata o forma de CID. Alti autori considera ca cele doua stari sint asemenatoare si il contrazic pe Brohi.
Recomandare

– ACoT este o boala dsicreta care influenteaza decisiv supravietuirea. Diagnosticul si tratementul tulburarii de coagulare trebuie sa debuteze in departamentul de urgenta.
– Grad de receomandare A

Diagnostic
Clinic exista singerari nelegate de cimpul operator
– mucoase
– tesutul traumatizat
– locuri de punctie
– vezica/ tub digestiv

PT si APTT nu dau informatii importante. Aceste teste evalueaza 20-60 de secunde din perioada de formare a cheagului, proces care dureaza 15-30 de minute in mod obisnuit.
Testele de screening al coagularii nu pot idedntifica efectele urmatorelor stari clinice care se stie ca influenteaza coagularea

– acidoza
– hipotermia
– hipocalcemia
– anemia

Deficitul de coagulare coreleaza bine cu gravitatea traumei.
PT coreleaza bine cu mortalitatea.
PT/aPTT nu trebuie folosit numai el pentru a se monitoriza coagularea.Lactatul seric si deficitul de baze sint doi parametric care dau informatii rapide ai utile in starile de singerare extrema si soc.
Recomandare

– Diagnosticul de ACoT nu se poate pune pe testele clasice ca PT, aPTT, trombocite.
– Pentru moment, nu este disponibil nici un parametru mai adecvat.
– Grad de recomandare 0

Trombelastografia-metria
TEG/ ROTEM
Evalueaza inceputul formarii cheagului viteza procesului si liza cheagului.
Exista o serie de date publicate in acest sens.
Ele permit luarea rapida a unor decizii corecte. Pe baza investigarii ROTEM s-a putut clasifica ACoT in trei stadii de gravitate dupa aparitia in timp fata de momentul traumatismului:

– ACoT fulminanata care apare in primele 30 de minute
– ACoT imediata care apare intre 30 si 60 de minute
– ACoT tardiva care apare dupa 60 de minute

Ea se caracterizeaza totdeauna prin hiperfibrinoliza si in functie de momentul instalarii evolueaza grav sau mai putin grav. Gravitatea scade o data cu indepartarea de momentul accidentului.
Publicatii recente sugereaza ca implementarea ROTEM/TEG in sectile cu politrauma poate aduce o imbunatatire semnificativa a evolutiei pacientilor.

Recomandarea este de GoR 0

Damage control resuscitation (DCR)
“Damage control surgery” este un concept care intirzie rezolvarea anatomica in favoarea stabilirii fiziologiei vitale prin “damage control resuscitation”. Controlul deficitului de coagulare face parte din DCR alaturi de hipotensiunea permisiva, prevenirea acidemiei, hipocalcemiei si hipotermia.

a. Hipotensiunea permisiva
Presupune tintirea catre o TA mai joasa decit normalul, administrarea de lichide pentru mentinerea perfuziei tisulare si sustinerea formarii cheagului.
Folosirea conceptului se bazeaza pe publicatie lui Bickell (1994 N Eng J Med Immediate versus delayed fluid resuscitation for hypotensive patients with penetrating torso injuries).
Pe un lot de 598 de adulti cu traumatisme toracice penetrante si presiune sistolica de maximum 90 s-a vazut ca limitarea administrarii de lichide (resuscitare lichidiana NEagresiva) a fost urmata de cresterea evidenta a supravietuirii.
De asemnea, date din Registrul german de traumatisme arata ca resuscitarea lichidiana agresiva in perioada prespitaliceasca este urmata de cresterea frecventei caogulopatiei. Alte studii nu au identificat beneficii sau efecte adverse legate de modalitatea de administrare (agresiva sau non-agresiva) a lichidelor in perioada prespitaliceasca. Sau mentinerea unei TA sistolice in jur de 7 in timpul unei singeri active, nu influenteaza mortalitatea. De asemenea, un studiu bibliografic anterior acestuia nu identifica argumente pro sau anti resuscitarii lichidiene agresiva in singerarile necontrolate.
Recomandari: Autorii considera cu GoR 0 ca mentinerea unei tensiuni in jur de 65 (MAP) sau 90 (SBP) pina la hemostaza chirurgicala este satisfacatoare. Atitudinea nu se indica la pacientii ci TCC, boli cardiace ischemice sau HTA.

b. (Re)incalzirea
Hipotermia (sub 34) agraveaza semnificativ functia plachetara si factorilor de coagulare. Orice terapie volemica se face cu lichide incalzite la 40-42 de grade.
Concomitent se face incalzire pasiva (folie, paturi, scoaterea hainelor reci) si activa (lichide calde, aer cald, radiatii calde). Mediul trebuie sa fie la un regim de neutralitate termica (28-29 grade).
Se stie ca in vitro, desmopresina reverseaza partial alterarea de coagulare indusa de hipotermie. Nu exsita experienta clinica in acest sens.

Recomandari: Hpotermia trebuie trartata adecvat pina la atingerea normotermiei
GoR B

c. Reducerea acidemiei
PH-ul mai maic de 7,2 altereaza coagularea. Pentru ca principala cauza a acidozei tisulare este hipoperfuzia, aceasta tulburare (pH mic+alterarea coagulari) va dura pina la refacerea perfuziei tisulare.
EB (BE) afecteaza si el coagularea si este un factor de prognostic pentru complicatii si deces. Valorile critice pentru EB se afla in intervalul –6 – -10 mM/L.
Administrarea de cantitati mari de singe si derivati agraveaza si mai mult coagularea prin incarcare acida.
Tamponarea NU amelioreaza caogularea si este indicate numai impreuna cu terapia specifica coagulopatiilor.

Recomandare: acIdemia trebuie prevenita si tratata prin tratamentul adecvat al socului

d. Corectia calciului ionizat
Reducerea calciului ionizat se datoreaaz, in aceasta situatie, mai ales adimnistrari de produse de singe si derivati, mai ales de PPC (FFP). Cu cit ritmul de administrare al acestora este mai mare, cu atit hipocalcemia este mai importanta.

Recomandare: Evitarea hipoglicemiei mai mica de 0,9mM/L

e. Terapia de inlocuire pentru coagulare
1. ME (PRBC)
Un numar crescut de publicatii demonstreaza efectul defavorabil al ME asupra supravietuirii pacientului. Totusi, implicarea hematiilor in coagulare a fost demonstrata. Restrictia transfuziei la pacientul coagulopatic este agravanta asupra starii de coagulare si afectarea hemostazei apare cu mult inainte de instalarea hipooxigenarii.

Rocomadari: Administrarea de ME trebuie sa aiba ca tinta hemoglobina de pina in 10g/l si hematocritul de pina in 30%
GoR 0

2. PPC (FFP)
Intr-un reviw sitematic, Stanworth et all au gasit putine dovezi ca PPC-ul este un tratament eficace al TMS.
Administrarea de 10ml/kg duce la o dilutie plasmatica de 21% pentru 3 ore. Corectarea titrului factorilor de coagulare necesita cel putin 30ml/kg sau un volum mediu de 2,5 l PPC.
O complicatie severa a administrarii de singe si produse de singe este TRALI. TRALI este produs mai ales de administrarea de plasma.Raporul PPC/ME mai mare de 1,5 dubleaza riscl de TRALI.
A fost gasita o asociere semnificativa intre administrarea de plasma proaspata congelata si VAP in urmatoarele situatii: VAP cu soc, VAP fara soc, infectii sistemice si soc, soc septic de orice cauza la pacientii chirurgicali.
Riscul relativ (RR) pentru administrarea de PPC si toate infectiile sistemice a fost de 2,99. Cresterea acestuia cu fiecare unitate de plasma administrate a fost de circa 4%.
Intr-ul studiu pe 14 000 de traumatizati, administrarea de plasma a fost un factor independent de ALI cu RR de 1,6 la administrarea de 1-5 unitati PPC si 2,55 la administrarea a mai mult de 5 unitati.

Recomandari : In singerarea activa numai administrarea de PPC pentru corectarea coagularii NU este suficienta.
GoR 0

3. Raportul PPC/ME
Se aduna dovezi ca un raport PCC/ME mare poate fi benefic pentru pacientii cu singerare amenintatoare de vaita.
Istituirea unui protocol de administrare a produselor de singe in raportul 1:1:1 pentru PPC/ME/MT in traumatologia civila a dus la reducerea drastica a coagulopatia precoce, mortalitatea din primele 24 de ore, mortalitatea la 30 de zile dupa traumatisme inchise.
Un alt studiu pe 135 de cazuri a aratat ca folosirea raportului 1:1 pentru administrarea de PPC/ME a conferit avantaje in supravietuirea pacintilor cu TMS.
Rapoarte de 2:3 au fost de asemenea benefice in comparatie cu rapoarte mai mici asa cum reiese din o lunga serie de studii. De aceea recomandarea care urmeaza este de grad destul de inalt.

Recomandare : Daca se efectueaza TMS cu PPC este de urmarit un raport de 1:2, 1:1 PPC/ME.
GoR B

<strong>4. Protocolul TMS.
Termenul de TMS (MT, massive transfusion) este folosit pentru mai mult de 10 U ME in 24 de ore sau mai mult de 10 U ME in 6 ore. Spinelli relateaza ca introducerea unui protocol de TMS cu raportul 1:1,5 pentru PCC/ME a fost urmat de reducerea cu 75% a mortalitatii si cu cresterea supravietuirii la 30 de zile paralel cu reducerea spitalizarii si a zilelor de ventilatie mecanica. Autorii concluzioneaza ca utilizarea protocoului TMS intr-o maniera agresiva are multiple efecte benefice printre care citeaza si : reducerea semnificativa a riscului de deces, reducerea globala a cantitatii de produse de singe necesara si reducerea deceselor prin coaguopatie.

Recomandare Este necesar sa se introduca un protocol specific pentru TMS si sa se respecte
GoR b


5. Trombocitele

In pierderea acuta initiala se mobilizeaza trombocitele din maduva osoasa si splina. Procesul este limitat in timp si mai tirziu se produce mult limitat.
Dupa administrarea exogena Tr se disperseaza in singe si splina. Rata de recuperarea in single periferic este de 60-70% sau mai putin atunci cind consumul continua.
Un studiu retrospectiv multicentric a gasit cresterea supravietuirii la 30 de zile cu raportul MT/ME mai mare de 1:2. Raportul MT/ME si scorul de gravitatea a leziunilor (injury scor) a fost predictibil pentru decesul la 6 ore, 24 de ore, si 30 de zile.

Recomandari: In hemoragia acuta administrarea de trombocite este recomandata la nivel seric mai mic de 100 000. Corectia se va face in functie de pierdere.

Comentariul meu
In urma cu citiva ani, in situatii de pierdere acuta si trombocitopenie dilutionala si de consum limita recomandata era de 35 000.
Atentie, deci, la recomandari.
Clasic, eu am invata ca limita de sigurnata pentru patologia medicala la trombocite este de 70 000 iar pentru patologia chirurgicala este de 100 000. Deci, a se tine minte 100 000 de mii si, din nou, a se avea in vedere bunul simt clinic.

6. Fibrinogenul
Este essential pentru formarea retelei de fibrina si, ca ligand al receptorilor GPIIib-IIIa de pe suprafata trombocitelor, este esential in agregarea trombocitara. Evident ca scade in pierderea din singerare si consum pe alte cai.
PT-ul si aPTT-ul se modifica patologic in aceste situatii la scadera fibrinogenului sub 1g/l
Doza medie este de 3-5 grame sau 50mg/Kg.
Diluarea in vitro a plasmei cu cristaloizi, coloizi si, MAI ALES, HES duce la alterarea interactiunii dintre trombina, factorul XIII si fibrinogen. Suplimentarea de fibrinogen cu circa 3g/70 kg duce la corectarea ROTEM. Formarea deficitara de trombina din timpul trobocitopniei este ameliorata de adausul de fibrinogen. La politraumatiztii din actiuni militare si TMS adausul de fibrinogen cu raportul de 1g/5U ME a fost urmat de reducerea deceselor prin singerare. Substitutia cu concentrate de fibrinogen imbunatatesc parametrii globali ai coagularii si reduce pierderile de singe.
Sint disponibile concentrate de fibrinogen purificat viral. Administrarea de fibrinogen in situatiile cu hemoragii masive amenintatoare de viata imbunatateste statusul coagularii si supravietuirea imediata si la 7 zile.
Rezultatele dozarilor de fibrinogen indirecte (metodele “derived fibrinogen” sau Clauss) trbuie interpretatea cu grija in cazul administrarii de coloizi.

Recomandari: In situatiile cu singerarea acuta este bine sa se aiba ca tinta fibrinogenul peste 1,5 g/l sau peste 2g/l daca se folosec coloizi si determinarea se face dupa metodele mentionate mai sus.
GoR B


7. Concentratele de complex protrombinic. (PCCs)

Concentratele de complex protrombinc sint standardizate in ceea ce priveste nivele de II, VII, IX, X ,proteine C, S, Z dar mai ales pentru factorul IX. Efecte nedorite ca episoade tromboembolice, CID cu sau fara hiprefibrinoliza sint putin probabile.
Nu este nevoie de substitutie suplimentara de antitrombina.
Principalele motive pentru care se folosesc aceste concentrate eint doua.In primul rind limitarea transmiterii unei infectii virale prezente la administrarea altor produse plasmatice si in al doilea rind limitarea producerii TRALI. In anumite coagulopatii, cu tulburarea severa a procesului, este necesar sa se administreze pe linga PPC (FFP) concentrate ale complexului protrombinic.

Recomandari : In coagulopatia prin deficit de factori, administrarea de PCCs (1.200- 2.400 UI sau 20-25UI/Kg) poate duce la oprirea singerarii.
GoR 0

8. Antifibrinolitice
Hiperfibrinoliza din politarumatisme este mai frecventa decit se credea anterior. Ea coreleaza bine cu severitatea trauamtismului. Este comuna mai ales la pacientii cu traumatisme toracice, traumatisme abdominale inchise, taumatism pelvin sau TCC. Mecanismul pare sa fie legat de de afectarea mecanismelor inhibitorii ale fibrinolizei sau de eliberarea masiva de plasmina.
Tratamentul antifibrinolitic in ACoT este bazat logic pe mecanismul propus de Brohi. Investigarea rapida si precisa se face cu ROTEM. Administrarea de fibrinogen este indicata NUMAI daca se intrerupe procesul fibrinolitc prin antifibrinolitice. Acidul traxenamic reduce semnificativ singerarile din aceste context.
Studiul CRASH 2 a folosit urmaturul mod de administrare care este si recomandat de autori cu GoR B
1-2 g in primele 10 minute urmate de 1g in umratoarele 8 ore.

9. Desmopresina (DDAV)
Accentueaza adeziunea plachetara la peretele vascular creste concentratia plasmatica de F VIII, si FvW.
Folosirea desmopresinei s-a raspindit rapid la pacientii cu hemofilie si boala vonWillebrand (trombocitopenie, uremie, ciroza hepatica, terapie antiplachetara). Efectul maxim apare la 90 de minute. Repetarea dozelor poate elibera de la nivel tisular tPA (tissue plasminogen activator) si poate duce la hiprfibrinoliza. De aceea, unii autori recomanda ca folosirea repetata a desmopresinei sa fie insotita de administrarea de acid traxenamic.
Folosirea desmoresinei in chirurgia cardiaca a arata o crestere nesemnificativa ainfarctelor miocardice.
Desmopresina reverseaza partial tulburarea de coagulate indusa de hipotermie pe hemostaza prima din vitro.
Un studiu efectuat special pentru a se vedea daca desmopresina limiteaza nevoia de ME la pacientii cu tulburari congenitale de coagulare a fost negativ.
Altul a aratat ca desmopresina reduce semnificativ administrarea de ME la pacientii care au fost tratati cu aspirina.

Recomandare : La pacientii care au singerare severa si difuza si care sint suspectati de trombocitopenie se poate administra o doza unica desmopresina 0,3mg/kg diluat in 50 de ml SF pe o durata de 30 de minute.
GoR 0

10. Factorul XIII
Factorul XIII este o transglutaminaZa care se leaga covalent de fibrina in prezenta calciului. Ca urmare se realizeaza o retea de fibrina tridimensionala cu rezistenta buna care realizeaza hemostaza definitivA. F XIII nu este prins in evaluarea prin aPTT si PT.
Deficienta dobindita de FXIII poate apare in

– starile cu tournover crescut (coagulare intravasculara, pierderi crescute de singe, hiprfibrinoliza) sau prin cresterea consumului (chirurgie majora).Deficitul perioperator de F XIII poate duce la singerari masive. Acest risc este dovedit petnru interventiile intracraniene si cele cardiovasculare.
La pacientii cu singerare postoperatorie difuza si neasteptata din chirurgia electiva s-a vazut ca F XIII si fibrinogenul se consuma mai rapid iar ROTEM a identificat cheag cu rezitenta mai mica. Substitutia cu 30u/Kg F XIII a corectat aceste deficiente.

Recomandari: Atunci cind nu este posibila determinarea F XIII este de dorit sa se cintareasca cu grija beneficiile si dezavantajele administrarii pe orb a acestui factor. In singerarile acute, difuze, grave adausul de F XIII cu dozaj de 15-20 U/Kg pina la oprirea singerarii poate fi benefic.
GoR 0

11. F VII recombinant, activat (rFVIIa)
Dozele supra-fiziologice de rFVIIa duc la generarea unui numar maxim de complexe cu factorul tisular si activeaza sitstemul de coagulare numai la nivel local (unde exista suferinta tisulara). In acest mod se declanseaza o cale a caogularii care este independenta de activarea adecvata a FIX, FVIII sau a factorului tisular. Doza supra-fiziologica este necesara pentru ca rFVIIa are afinitate redusa fata de Tr el fiind aproape fara afinitate fata de trombocitele neactivate.
Ca efecte secundare se enumara aparitia de trombi in sistemul venos sau arterial (intre 1/10 si 1/100)
Folosirea precoce (primele 2,5 ore de la traumatism) a rFVIIa a dus la reducerea singerarilor si a mortalitatii dar si duratei sejurului in renaimare si spital.
Sint necesare citeva conditii pentru folosirea rFVIIa

– fibrinogen peste 1g/dl
– hemoglobina peste 7 g/dl
– trombocite peste 50 000 (cel mai bine peste 100 000)
– Ca peste 0,9 mM/l
– TemperaturA peste 34 grade
– PH peste 7,2
– Sa nu existe fibrinoliza
– Sa nu se administreze heparina

Doza standard este de 90micrograme/Kg fiind inca in discutie. Este necesar sa se repete, uneori la 0,5-2 ore de la prima administrare.

Recomandari: In ACoT recomandarea rFVIIa se face in functie de fiecare caz in parte daca alte optiuni terapeutidce nu au dat rezultate si numai dupa indeplinirea conditiilor enumerate mai sus.

12. Antitrombina
Deficienta de antitrombina nu este izolata in acest context. Administrarea de AT va duce la cresterea singerarii si nu este indicata.

Recomadare: In ACoT nu se va administra antorombina.

Ultimile upDatari Sâmbătă, Feb 25 2012 

Corticosteroizii in sepsisul sever si socul septic.
Id

Incidenta starilor mentionata in tarile dezvoltate este de 50-100/100 000 de locuitori. Mortalitatea este intre 20 si 50%. Moartea survine prin hipotensiune sau progresia insuficientelor de organ.
Sepsisul merge cu activarea axului hipotalamo-hipofizo-cortico-suprarenalian si cresterea nivelelor de corticoizi circulanti. Corticoizii influenteaza inflamatia prin actiunea lor pe : leucocite, cytokine, producerea de NO.
Socul septic este caracterizt prin posibilitatea ca cytokinele sa suprime raspunsul cortizolic supramedular si cel putin jumatate dintre pacienti sa aiba un nivel neadecvat de cortizol. In plus, raspunsul periferic tisular la corticoizii disponibili poate fi diminuat prin mecanism local: fie reducerea numarului de receptori fie reducerea afinitatii acestora pentru corticoizi, sau o combinatie dintre cele doua.
Studii anterioare nu au aratat beneficiul unor doze mari de corticoizi. In schimb regimuri cu doze mici de corticoizi s-au aratat promitatoare in alte studii.
Doze mici de corticoizi pot imbunatati hemodinamica, functia organelor, modula favorabil raspunsul inflamator si prelungi supravietuirea. Durata prea scurta a tratamentului poate duce la fenomene de rebound si de aceea se considera ca trebuie sa se aiba in permanenta in vedere atit dozajul adecvat cit si timpul de administrare.
Explorarea bibliografica acopera anii 1998-2008 pentru dozajul mic (mai putin de 300mg HHC) si anii 1971-1988 pentru dozajul mare.In totalitate sint acoperiti 53 de ani de experienta clinica.
Concluziile autorilor
Cu toate ca pe totalitatea grupelor pacientilor nu se vad efecte ale tratamentelor pe mortalitatea la 28 de zile, mortalitatea ICU sau mortalitatea spitalului, daca se analizeaza numai subgrupa cu doze mici s-au identificat efecte favorabile din majoritatea punctelor de vedere la administrarea de lunga durata FARA sa se identifice cresterea frecventei singerarilor digestive, a suprainfectiilor sau a neuromiopatiei de ICU.
Totusi, controversa intre a folosi sau a nu folosi corticoizi in situatiile descrise NU este terminata. Doua dintre cele mai cuprinzatoare studii mai vechi si citeva dintre cele recente, au ajuna la concluzii opuse.

Granulocitele si factorul de stimulare al coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF)

Id

Mortalitatea in socul septic ramine mare (20-50% in Europa). Situatia se poate explica printr-o stare de imunosupresie caracterizata printr-o reducere a activitatii fagocitare a monocitelor si a activitatii de prezentare a antigenului ca si a aceleia de expresie a citokinelor de catre monocite. De asemnea, pot fi implicate si urmatoarele mecanisme:disfunctie limfocitara, pierderea prin apoptoza de limfocite circulante atit T cit si B.
G-CSF si GM-CSF pot imbunatati functia mieloida la pacientii cu sepsis. S-a vazut ca G-CSF stimuleaza producerea de neutrofile si le moduleaza cind este folsit la pacientul granulopenic febril dupa chemoterapie citotoxica. GM-CSF are un efect mai larg . Studiile animale au dus la rezultate promitatoare in sepsisul ne-neutropenic.
Examinarea bibliografiei disponibile nu a aratat benficii nete ale tratamentuli.
Se considera ca utlizarea lui necesita o foarte buna investigare a pacientului si includerea lui in loturi de studiu adecvate.
Folosirea pe scara larga in clinica umana nu este recomandata.

MCE singular in oprirea cardiaca extraspitaliceasca
Id
Utilitatea respiratiei gura la gura sau gura la nas este pusa sub semnul intrebarii de mai mult de 10 ani.
Deavantajele acestei metode

– folosirea aerului expirator care nu este sufficient de incarcat cu oxygen
– intreruperea frecventa a MCE care duce la reducerea presiunii de perfuzie la nivelul coronarelor si creierului

S-a considerat ca MCE continuu fara respiratie de acest tip este superior in mediul extraspitalicesc.
Experienta acumulata poate certifica observatia si se poate recomanda utilizare de rutina a MCE de buna calitate FARA respiratie gura la gura sua gura la nas in cazul opririlor cardiace de cauza cardiaca. Tehnica fiind, evidnt, recomandata personalului nemedical. In situatia opririlor necardiace, cum este innecul sau asfixia, este recomandat sa se utilizeze schema clasica de resuscitare.

UpDatari Marți, Ian 31 2012 

Atit dexametazona cit si proteina C reactiva umana recombinata imbunatatesc contractilitatea arteriala si corecteaza disfunctia endoteliala in socul septic indus la soareci.

Doze mari de metilprednisolon contracareaza efectul negative al rocuroniului asupra activitatii diafragmului
K Maes
ICM 2011, 37

Relaxantele musculare sint folosit in mod curent in ICU pentru facilitarea IOT si ventilatie mecanica. O complicatie nedorita a tehnicii este pelugnirea paraliziei musculare datorata acumularii curarelor ca atarea sau a metabolitilor lor dar si miopatia bonavului critic (CIM).
Din punct de vedere clinic se identifica slabiciune musculara la nivelul membrelor si cel al diafragmului. Cel mai adesea aceasta este recunoscuta prin reducerea capacitatii pacientuui recuperat din sedare de a executa inspire fortat. Frecventa este extrem de mare ajungindu-se la 70% dintre pacientii tratati astfel.
Mecanismul CIM este partial cunoscut si se considera ca un rol important il joaca pierderea de miozina care rezulta din activarea unor enzime calcium-dependente: calpainele, catepsinele lizozomale si ubicuitinele ATP-dependente.
Dozele mari de corticoizi induc ele insele un tip special de miopatie care afecteaza atit musculatura respiratorie cit si pe cea somatica.
Mecanismele prin care se ajunge la miopatie la pacientii ventilati, curarizati si cu doze mari de corticoizi este necunoscut.
Studii experimentale anterioare ale aceleeasi echipe realizate pe model de soarece (VM 24 ore, curarizare ) au identificat alterarea severa a functiei musculare mai severa decit cea indusa numai de VM. Fenomenul poate fi legat de prezenta activarii proteazomului si a sistemului calpainic.
Spre surprinderea echipei, asocierea de doze mari de corticoizi NU a alterat functia miocitelor diafragmatice ci s-a comportat ca si cum ar face protectie fata de efectul nefavorabil al curarei.
In studiul prezentat mai sus, aceeasi echipa s-a axat pe functia diafragmatica si cea somatica (m. gastrocnemius) in asocierea rocuroniului cu metilprednisolonului.
Concluzia studiului este ca asocierera rocuroniului cu doze mari de metilprednisolon a avut ca urmare protectia diafragmului fata de disfunctia indusa de rocuroniu. Mecanismul responsabil pare sa fie inhibarea sistemelor calpainic si caspazic. Fenomenul este regasit numai la nivelul diafragmului. Nici unul dintre tratamente nu afecteaza m. gastrocnemian.
Concluzia mea este ca multe lucruri sint inca insuficient cunoscute de catre medicul practician care nu este interesat decit de ghidurile oficiale, fie ele si ale lui Dorel Sandesc.
O a doua concluzie este aceea ca operatiile cu durata mamut (ex: peste 6-8 ore, care se practica, evident, cu VM si curarizare, mai modern fix cu ROCURONIUM) trebiue sa atraga atentia anestezistului asupra posibilitatatii aparitiei atit a acumularii de curare, de metaboliti ai curarei dar si asupra miopatiei de tip CIM cit si a necesitatii contracararii sau tratarii acesteia. De luat in discutie continuarea VM pe o perioada mai lunga de timp intr-un mod independent de curare dar si utlizarea de doze adecvate de corticoizi in scopul contracararii efectului acestora de activare a sistemului proteoloitic miozinic de la nivelul diafragmului.
VIDD = ventilator induced diaphragm disfunction
CIM = critical illness myopathy


Pre-emptive haemodynamic intervention

Definitii
– Intereventii hemodinamice: monitorizrea hemodinamica cu scop activ, folosirea de fluide intre3venoase si inotripe pentru manipularea hemodinamicii in perioada perioperatorie.
– Perioada perioperatorie: 24 de opre preoperator, intraoperator, 24 de ore postoperator
– Pacientii cu risc moderat si mare: criteriile Shoemaker din “Informatii aditionale”
– Supranormal : Indexul DO2 mai mare sau egal cu 600ml/min/mp
– Tinte de optimizare hemodinamica: Index cardiac, DO2, FTc(dopler esofagian – fuxul corectat in timp)
Acest review a demonstrate un beneficiu semnificativ pentru folosirea cateterului plasat in artera pulmonara
Criteriile originale de evaluare a riscului chirurgical mare sint redate in : Shoemekker et all : Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high risk in surgical patients. Chest 1988 94:1176-86
Criteriile pentru risc chirurgical mare modificate
– Suferinta respiratorie si cardiaca severa care duce la limitari functionale severe
– Interventie chirurgicala de anvergura planificata pentru carcinom care presupune anastomoze intestinale
– Pierdere acuta masiva de singe (>2,5l)
– Peste 70 de ani cu disfunctii functionale moderate a cel putin un organ sau sitem
– Septicemie (hemoculturi pozitive sau focar septic)
– Insuficienta respiratorie : PaO2 0,4 PaO2/FiO2 20mm/l, creatinina > 280micromoli/l)
– Interventie pentru anevrism de aorta abdominala


Profilaxia ulcerului de stress

UpDatare 2011

Profilaxia ulcerului de stress in ICU este una dintre cele mai raspindite atitudini in UK. Ea se realizeaza cu inhibitori de pompa de protoni sau anti-receptori.- H2.
Mentinerea unui ph gastric < 3,5 este insotita de urmatoarele riscuri
– cresterea riscului de colonizare a tractului digestive superior cu germeni patologici (Clostridium Difficile)
– cresterea riscului de HAP (hospital aquired pneumonia)
– cresterea perioadei de spitalizare
Actualul review mai precizeaza ca:
– in SUA si UK profilaxia ulcerului de stress face parte din protocolul obligatori de ingrijire a pacientului vantilat care area ca scop reducerea incidentei VAP
In UK se cere
– pozitionarea pacientului cu cpul la 30-45 grade
– intarcarea de ventilator : oprirea zilnica a sedarii si testarea posibilitatii de detubare
– profilaxia ulcerului peptic
– profilaxia trombembolismului venos
La acestea SUA a adugat:
– toileta zilinca orala cu clorhexidina
EU a sugerat urmatoarele criterii
– nu se schimba sistemele respiratorii pina la indicatii speciale
– igiena stricta a minilor si folosirea dezinfectantelor pe baza de alcool de catre personal
– personal educat si pregatit corespunztor
– protocoale de sedare si intreruperea acestora
– toaleta bucala cu clorhexidina

Polineuropatia si polimiopatia bonavului critc (CIPN, CIM)
UpDate 2011

CIPN si CIM se traduc prin reducerea fortei musculare a embrelor si a muschilor respiratorii si, mai rar a musculaturii faciale si oculare. Desi terminologia se refera la doua procese diferite (neuropatie si miopatie) simptimatologia este comuna iar diferentierea este greu de facut. Cele doua stari mai si coexista sistematic. De aceea s-a propus termenul de polineuromiopatie (CIPNM).
Diagnosticul suferintei se pune prin EMG si biopsie.
Frecventa este de 49-84% printe pacientii care au stationat cel putin 7 zile in ICU.
Cei mai des implicati factori de risc sint:
– sepsis
– SIRS
– MOF
Rolul corticoizilor este discutat. Corticoizii pot fi chiar factori de protectie.
CIPNM se asociaza adesea cu intarcarea dificila de ventilator din cauza implicarii diafragmului si nervului frenic ceea ce duce la cresterea duratei de stationare in ATI si a mortalitatii.
Referntii au examinat trei studii in domeniu, doua dintre aceste urmarind efectul controlului strict al glicemiei (80-180mg/dl )si unul rolul corticoterapiei (2mg/kg).
Cele doua studii care au evaluat controlul strict al glicemiei au aratat faptul ca tehnica reduce semnificativ CIPNM identificateprin EMG si biopsie.
Beneficiile corticoterapiei nu su putut fi puse in evidenta.


Profilaxia trombozei venoase

UpDate 2011

Referentii nu au identificat beneficii in termeni de profilaxie a TVP pentru heparinele fractionate fata de heparina nefractionata in ICU si nici utilitatea folosirii acesteia sistematic aici.

Radiografia pulmonara zilnica

Id
Nici nu stiam ca se practica. Si nici nu-i vad utlitatea. Nici recenzorii nu-i vad utlitatea. Parerea lor este ca se poate renunta fara probleme la aceasta rutina.

Monitorizarea hemodinamica cu doppler esofagian

Id

Monitorizarea hemodinamica cu Doppler esofagian la pacientii critically ill si cu chirurgie majora in comparative cu monitorizarea invaziva prin cateter in astera pulmonara.
Recenzorii par sa acorde credit procedurii Doppler in detrimental monitorizrii invazive din AP.


Schimbarea braunulelor sistematic sau la indicatie

UpDate 2011

Review-ul evalueaza posibilitatea de bacteriemei si flebita legate de modalitatea de schimbare a braunulelor: sistematic sau la indicatie.
Ghidurile furnizate de Centres for disease Control recomanda schimbarea de rutina unei braunule dupa 72-96 de ore de folosire. De aceea, in majoritatea sectiilor ICU din lume se practica aceasta tehnica. (Evident, in tarile sarace, nu prea se pune problema.)
Autorii acestui studio a reevaluat mai ulte studii din ultimii 6 ani care au insumat circa 3 500 de pacienti.
Concluzia lor este aceea ca daca se inlocuieste braunula la indicatie si nu de rutina, pacientul nu are de suferit.

Procalcitonina
UpDate 2011

Sepsisul de origine bacteriana in ICU este o problema de rutina. La fel si SIRS-ul. Diferentierea dintre un SIRS grav care este insotit de sepsis fata de unul neinsotit are ca urmare folosirea sau nu a antibioterapiei. Folosirea in sine a antibioterapieie de rutina si de lunga durata in ICU pune probleme complexe care au mai multe aspecte: rezistenta bacteriana, selctia de germeni rezistenti si agresivi, costuri…
De mai multe decade s-a propus utilizarea procalcitoninei pentru diferentierea dintre cele doua situatii. Exista, insa, o mare variabilitate interindividuala al raspunsului prolactinic. De aceea este nevoie de dozari seriate.
Concluziile autorilor
– Alogiritmele de tratament antibiotic conduse pe baza dozarii de procalcitonina la pacientii septici critically ill au dus la reducerea frecventei administrarilor de antibitice cu aceeasi rata de mortalitate, aceeasi durata a sederii in ATI si aceleasi efecte secundare.
– Folosirea acestor ghiduri par se fie sigura
– Concluziile studiilor examinate in metaanaliza respective sint cocordante
– Impactul clinic al recomandarii folosirii sistematice a acestora este necunoscut.
De facut o observatie: studiile respective au exclus pacientii care necesitau sustinere inotropa si pe cei care prezentau infectii cu germeni multirezistenti.
Exsita inca multi pasi necesari inainte de a se recomanda folosirea sitematica a ghidurilor de terapie antibiotica bazate pe dozarile de procalcitonina.

Antibioticele betalactam

Id

Proprietatile bactericide ale antibioticelor sint de doua tipuri
– dependente de concentratie
Eficacitatea este optimizata prin cresterea raportului dintre concentratia maxima de antibiotic si concentratia minima inhibitorie (Cmax/MIC)
– dependente de timp
Eficacitatea depinde de optimizare (maximizarea) timpului in care concentratia lor este peste concentratia minima inhibitorie (MIC).
Din aceasta a doua clasa fac parte betalactamii.
Studiile in vitro au aratat ca betalactamii au diferite constante de timp (T>MIC)
– carbapenemii 40%
– penicilinele 50-60%
– cefalosporinele 60-70%
Studiile clinice examinate au aratat ca administrare continua de betalactami NU a imbunatatit evolutia clinica a pacientilor. Singurul lucru care difera este cantitea de substante administrate, aceasta fiind mai mica la adminstrarea continua.
Expertii nu pot recomanda schimbarea conduitelor zilnice implementate local.

Decotaminarea selectiva a tractului digestiv
Id

Incidenta penumonieie in ICU (ATI) este destul de mare (40%) si se soldeaza cu pina la 50% mortalitate.Decontaminarea selective a tractului intestinal (SDD, administrarea de antibiotice nerezorbabile la nivelul tractului digestiv cu sau fara administrare sitemica) s-a dovedit a fi o modalitate de reducere a infectiilor tractului repirator.
SDD s-a considerat ca nu reduce mortalitatea in ICU dar are efecte secundare grave: selectarea si propagarea de germeni patogeni mutirezistenti.Desi datele adunate sint conflictuale, autorii sint de parere ca folosirea SDD poate fi utila in termeni de reducere a mortalitatii. Totusi sint necesare studii care sa se adreseze unor populatii omogene de pacienti (transplant, traumatisme, chirurgie, medicala, arsi…)

IEC, BRA Sâmbătă, Ian 14 2012 

IEC = inhibitori de enzima de conversie

captopril, enelapril, ramipril, perindopril, lisinopril, trandolapril, zofenopril, quinapril

BRA = blocanti ai receptorului angiotensinic

losartan, candesartan, temisartan, valdesartan, olmesartan, azilsartan, irbesartan

EC catalizeaza si degradarea bradikininei care este resaponsabila de tusea si edemul angiogen. Inhibarea ei duce la acumulare de renina care acumulare poate induce vasoconstrictie in teritoriul renal.

Receptorii GABA-ergici II Sâmbătă, Noi 12 2011 

Reducerea potentialului de dependenta

Este bine cunoscut ca benzodiazepinele dau dependenta si fenomene de reboud la intreruperea tratamentului. S-a estimat ca exista  intre  300 000 si 600 000 de dependenti de benzodiazepine in SUA.

Aceste fenomene sint un alt mare impediment in folosirea cronica a drogurilor.

De aceea, o alta directie de cercetare este aceea a reducerii potentialului de dependenta.

Mecanismele care duc la dependenta implica ridicarea nivelelor de dopamina in sistemul dopaminergic mezolimbic. Sa sugerat ca aceste droguri pirateaza sisteme de recompensa de la nivelul ariei ventrale a tegmentului (VTA ventral tegmental area). Neuronii dopaminergici de la acest nivel exprima receptori GABA-ergici continind alfa3 iar interneuronii GABA-ergici de la acelasi nivel exprima varianta alfa1.

Benzodiazepinele inhiba interneuronii prin intermediul receptorilor apartinind subtipului alfa1. Rezulta de aici dezinhibarea neuronilor dopaminergici. Benzodiazepinele neselective inhiba, de asemeni si receptorii care contin subunitatea alfa 3 de lanivelul neuronilor dopaminergici din VTA  dar pare sa predomine efectul interneuronilor GABA-ergici.

Pagina următoare »