Sepsis / definitie/2016 Sâmbătă, Oct 14 2017 

Materialul acesta foloseste articolul de la adresa de mai jos
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4968574/ de la „The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)”

1. Sespesisul este definit ca o stare amenintatoare de viata caracterizata prin disfunctii de organ generate de un raspuns neadecavat al organismului gazdei la infectie
2.Disfunctia de organ se identifica prin modificarea acuta a scorului SOFA in context infectios. Un scor SOFA mai mare cu cu 2 puncte fata de cel anterior.

– scorul SOFA poate fi considerat 0 la pacientii care nu au o disfunctie anterioara
-ASOFA score ≥2 reflecta un risc crescut cu circa 10% a mortalitatii globale intraspitaliceasca la o populatie suspecta de infectie. Chiar si pacientii care se prezinta cu disfunctie modesta se pot deteriora ulterior ceea ce denota gravitatea acestui tip de suferinta care necesita tratament promt si adecvat in conditii de spitalizare.

3. Sepsisul este o stiuatie amenintatoare de viata care survine atunci cind reactia organismului la infectie ajunge sa deterioreze organismul insusi.
4. Se pot identifica rapid pacientii care sint la risc de a avea un sejur prelungit in TI sau sa moara in spital folosind scorul SOFA rapid: qSOFA

– TAs sub/egal 100
– alterarea statusului mental
– frecventa respiratorie mai egal/mare de 22

5. SOCUL septic este o forma praticulara a situatie descrise mai sus si survine atunci cind dezechilibrele circulatorii/metabolice sint suficient de profunde pentru a determina o crestere semnificativa a mortlaitatii
6. Pacientii cu sosc septic indeplinesc criteriile de mai sus la care se aduga

– mentinerea TAs peste 65 necesita vasoconstrictoare
– lactatul este peste 2mM/l (18mg/dl)
– mortalitatea este de peste 40%

SIRS/criterii nespecifice de inflamtie
– hiperpirexie
– leucocitoza cu neutrofilie
La acestea se adauga semnele de localizare a infectiei (rash local, peritonita, semne de suferinta pulmonara, renala…)
SIRS denota un raspuns adpatativ adecvat la infectie.
Sepsisul este mai mult decit un SIRS cu infectie. Este un SIRS cu disfunctie de organ amenintatoare de viata.
Notiunea de „sepsis seved devine inoperanta”.
Orice pacient cu sepsie neceita internare in TI.

O observatie personala.
Infectia cu BK evolueaza cu limfocitoza. De iscutat neutrifilia aici.

Anunțuri

Stenotrophomonas maltifilia Miercuri, Noi 26 2014 

O bacterie G (-) identificata in 1958 si clasificata drept o Pseudomonas. Ulterior a fost reclasificata.

Este un germene aerob, nonfermentant catalazo-pozitiv si oxidazo-negativ.

Este ubicuitar in mediu acvatic si nonacvatic, sol si plante.

Colonizeaza sondele de IOT, traheostomie, cateterele urinare, cateterele vezicale.

Infectia este facilitata de plastic si metal.

Tratamentul presupune eliminarea obligatorie a dispozitivelor favorizante.

Culturile pozitive sint greu de interpretat la pacientii non-imunocopromisi. La cei imunoconpromisi, culturile pozitive se vor considera infectii.

Factori de risc pentru infectii

  1. – fibroza chistica pulmonara
  2. – neutropenia
  3. – VM
  4. – CV
  5. – chirurgie recenta
  6. – antibioterapie cu spectru larg

Microbiological and Clinical Aspects of Infection Associated with Stenotrophomonas maltophilia

Insuficienta hepatica acuta, ce este nou Duminică, Noi 16 2014 

ICM 2014 octombrie

C. Bernsteimer, C.G. Antoniades, j. Wendon

IHA sau, in egleza ,ALF are mortalitate de 40%.

Tratament standard: n-acetil cisteina si transplant hepatic.

Este o suferinta multisistemica, fara o suferinta hepatica anterioara.

  • – cu debut acut
  • – icter
  • – cresterea transaminazelor
  • – coagulopatie
  • – encefalopatie hepatica

FP

  • SIRS + MSOF (MOSD)  ceea ce duce la moarte hepatocelulara masiva.
  • Secundar poate apare infectie severa pe fond de CARS.

Modele experimentale – toxicitatea acetaminofen (paracetamol) cel mai adesea pe soareci!

Moarte hepatocitara duce la

  • – activarea sistemului imun innascut
  • – producerea de citokine proinflamatorii (TNF alfa, IL 6)
  • – recrutarea leucocitara

Toate aceste fenomene duc la propagarea leziunii hepatocitare.

  • La nivel hepatic

Initierea procesului este realizat de DAMPS (damage associeted molecular patterns) care actioneaza pe TLRs de la nivelul celulelor Kupfer (macrofagele proprii ale ficatului). DAMPs sint HMGB-1 si DNA cu origine in celulele suferinde.

Concomitent se recruteaza Mo circulante (Mfg circulante) si prolifereaza celulele Kupfer locale.

Prima etapa descrisa este etpa de INITIERE (cu eliberare de citokine proinflamatorii) a procesuli care este urmata de etapa de PROPAGARE a inflamatiei locale hepatice. Urmeaza faza de REZOLUTIE care este declansata de comutarea (swithc-ul) procesului inflamator catreunul antiinflamator prin activarea unor citokine inca neidentificate.

  • La nivel sistemic

Eliberarea citokinelorpro-inflamatorii  in circulatia sitemica procesul inflamator se generalizeaza si se instaleaza initial SIRS urmat in timp de CARS (cind monocitele circulante sint prediminent anti-inflamatorii).

Persistenta CARS are prognostic prost favorizind infectii secundare si, adesea, recurente.

ALterarea functiei BBB mediata de SIRS si CARS duce la activarea microgliilor cu fenomene inflamatorii cerebrale ceea ce se traduce in aparitia encefalopatiei hepatice.

Noutati in FP descrisa mai sus

1. HISTONELE

  • – functioneaza ca DAMPs
  • – administrarea experimentala de histone duce la agravarea leziunilor histologice hepatice
  • – eliminarea loir tot experimentala din circulatie amelioreaza evolutia IHA

2. SLPI = secretory leukocyte prtease inhibitor

  • – un mediator local cu proprietati antiinflamatorii in IHA prin acetaminofen (paracetamol)
  • – este exprimat in macrofage si epiteliile biliare din zonele de necroza hepatica la pts cu IHA indusa de acetaminofen.
  • – concentratia SLPOI creste in TOATA masa tesutului hepatic si in plasma
  • – IN vitro SLPI induce lanivelul Mo : CD 163, alterarea raportului TNF/IL6 inhibarea NF-kB.

Blocarea in vitro a SPLI duce la reversarea paternului anti-inflamator al Mo.

Circularizarea mediatorilor locali par sa fie mecanisme importante in decalnsarea si evolutia IHA. Acceptarea acestei ipoteze a dus la doua idei

  • 1. Continuarea studiului lor
  • 2. Folosirea Pasma-exchange in tratarea IHA.

3. A1AT = alfa 1 antitripsina

Inhibitor proteazic cu proprietati imunimodilatoare.

Efecte

  • – protector in modelul murin de IHA
  • – prelungeste supravietuirea in toate modelel nurine de IHA

Mecanisme

  • – 1. reducerea apoptozei prin blocarea cascadei casapzelor la nivel de caspaza 3 si 8 (pe calea intrinseca a apoptozei)
  • – 2. reducerea nivelelor cieculante de TNF alfa

Tratament

NAC = N-acetil cisteina

  • – indicata in toate tipurile de IHA (induse sau nu acetaminofen)
  • – administrarea prelungita (peste 3 zile) argaveaza leziunile hepatocitare si incetineste regenerarea
  • – la om, administrarea trebuie ghidata  cu grija

Corticoizii

  • – nu reduc mortalitatea
  • – favorizeaza imbunatatirea functiei CV si hepatice
  • – pot fi utili in faza de initiere/progresie a IHA

Obs.

Pacientul cu IHA(C) nu metabolizeaza corticoizii si de aceea concentratiile plasmatice de cortizol nu coreleaza cu cele de ACTH.

CARS in ICU Joi, Noi 13 2014 

The compensatory antiinflamatory response syndrome in critically ill patients

Clinical Chest Medi dec 2008; 29 (4) 617

NS Ward, B Cassely, A Ayala

CARS Descris pentru prima data in 1996 de catre Bone.

Este un raspuns complex si incomplet inteles al organismului la o infectie severa sau traumatism grav.

Consta intr-un proces de dezactivare SIRS si restabilire a homeostaziei.

Nu exista numai in tandem cu SIRS si poate exista si indpendent.

Este, de fapt, un proces de autoimuno supresie.

Definirea clinca a CARS

Declansarea inflamatiei se realizeaza pe doua cai: corpi bacterieni si detritusuri celulare.

Efectorii sint reprezentati de o retea celulara care recunoaste prin receptori specifici atit corpii bacterieni cit si celulele alterate.

– Limfocitele

  • – recunosc elementul decalnsator
  • – ingera aceste elemente
  • – prezinta pe suprafata celulara receptori care activeaza alte celula (Mo)
  • Se declanseaza astfel cresterea numarului si activarea unor celule ca PMN si LfB. Procesul este mediat de IL 1 si TNF.

Efectele clinice

  • – febra
  • – pierderi capilare
  • – vasodilatatie
  • – expresia proteinelor de osc termic la nivelul ficatului

Componentele clinicii CARS

  • – anergie cutanata
  • – reducerea numarului de Lf prin apoptoza
  • – reducerea raspunsuui citokinc al Mo stimultate
  • – reducerea numarului de receptori HLA (human leukocyte antigen) de la nivelul monocitelor
  • – expresia citokinelor inflamtorii : IL 10 (care suprima expresia TNF)

Limfocitele si CARS

1. Limfocitele joaca un rol central in sepsis.

Limfocitele CD4 se impart in doua tipuri

  • LfTh1 care secreta citokine inflamtorii: TNF, INF gamma, IL 2
  • LfTh2 care secreta citokina antiinflamatorii : IL 4, IL 10.

In CARS s-au identificat

  • – reducerea functiei LfTh1
  • – mentinerea sau cresterea functiei LfTh2

2. NKT – limfocitele natural killer-T cells

Sint implicate in imunosupresie. Blocarea NKT duce la blocarea imunosupresiei

3. gamma dT-cells – celulele gamma delta care sint limfocite implicate in procesul proinflamator

Celulele prezentatoare de antigeni

1. Monocitele

  • – prezinta antigenii prin expunerea lor pe HLA
  • -secreta citokine proinflamatorii : TNF, IFN gamma, IL 1

Dupa traumatism si sepsis functia Mo scade pe ambele linii. Daca se intimpla asa ceva, gradul de suferinta monocitara este predictibil pentru aparitia infectiilor secundare severe.

2. Celulele dendritice (DCs)

Sint un mediator important al raspunsului imun.

Ele nu se identifica in mod sistematic in singele pacientilor in nici o tara alumii in acest moment.

S-a constat ca numarul lor scade semnificativ in modelul de sepsis cu punctie cecala.

La paceintii care supravietuiesc dupa sepsis s-a constat ca numarl de DCs este semnificativ mai mare decit la cei care nu supravietuiesc.

Ele pot fi identificate si in splina. In sepsis numarullor este redus la pacientii care nu supravietuiesc.

Citokinele in CARS

Numarul citokinelor impilcate in CARS este mare.

Cea mai importanta pare sa fie IL 10.

  • – are multiple roluri in imunosupresie
  • – down-regleaza TNF (cel mai important rol)
  • – administrarea ei in modelele animale de sepsis a dis la efecte +/- care depind de momentul (raportat la debutul sepsisului) in care se administreaza dar si de gravitatea sepsisului. Numarul de germeni din tesut coreleaza pozitiv cu nivelul IL 10.

Daca raspunsul inflamator a fost blocat (prin pre-tratarea cu antagonisti ai receptorului IL 1) mortalitatea a crescut paralel cu numarul germenilor din tesuturi.

Blocarea IL 10 scade mortalitatea (catre sfirsitul primei perioade de 12 ore)

In concluzie

IL 10 ajuta la mentinerea unui echilibru a sistemului imun in inflamatie. Totusi, manipularea nivelelor de IL 10 este foarte periculoasa.

Apoptoza

Apoptoza masiva a popultiilor de celule imune pare sa die un marker important al raspunsului CARS in sepsis.

Preluarea celuleor apoptotice de catre Mfg si DCs stimuleaza toleranta imuna prin elbcerarea de citokine ant-iinflamtorii (IL 10, TGFbeta) si suprmarea citokinelor pro-inflamatorii.

Pacientii care mor de sepsis, soc septic si sepsis grav au apoptoza excesiva a Lf si a celulelor epiteliale ale tubuli gastro-intestinal. Ceea ce nu se intimpla in sepsisul simplu si la pacientii critically ill non-septici.

Alte probleme legate de CARS

Biomarkeri

– raspunsul limfocitelor la stimulare cu factorii mitogeni este semnificativ redus

– Mo isi down-regleaza HLA. Gradul de down-reglare depinde de prezenta sau absenta sepsisului di de momentul evolutiei acestuia.

– nivele de IL 10 coreleaza pozitiv cu disfunctiile de organ si mortalitata

– IL 10 / TNF alfa are putere de predictica superioara pentru mortalitate la pacientii cu febra.

Terpaii potentiale

Avind in vedere ca mecanismele CARS sint incomplet intelese s-a facut putin pentru folosirea datelor in terapia sepsisului. In acest sens exista doua grupuri de studii: studii hormonale si studii citokinice.

Studiile hormonale

– testosteronul pare sa aiba efect negatv asupra evolutiei sepsisului si traumei. Mecanismul de actiune pare sa fie modularea raspunsului imunosupresiv.

Exista doua studii care folosesc hormoni estrogenici si au obtinut imbunatatirea moralitaii la sepsisul pe model murin.

Studiile citokinic

– IFNgamma reverseaza dezactivarea MO in 24 de ore atit la nivel sistemic cit si in BAL. Nu au fost evidentiate efecte pe evolutia globala.

CARS Elemante definitorii

Celular/molecular

  • – disfunctie Lf
  • -apoptoza Lf
  • – down-reglarea HLA si dezactivarea Mo
  • – producere IL 10
  • – TGFbeta modificat

Evenimente clinice

  • – anergie cutanata
  • – hTgrade
  • – leucopenie
  • – susceptibilitate la infectii
  • – esec in eradicare infectiei

Ebola Duminică, Aug 3 2014 

Informatii aici si aici

Infectie virala care are ca urmare declansarea unor leziuni vasculare cu hemoragii secundare. Depresie imuna la nivel celular. Tulburarea de coagulare prin insuficienta hepatica. SIRS.

Simptomatologia unei viroze grave.

Nu se trasmite decit direct de prin produse biologice infectate de la persoane (animale) vii sau decedate. Sperma persoanelor care supravietuiesc este contagioasa pina la 2 luni.

Incubatie de la 2 zile la 2 saptamini.

Tratament specific NU exista. Numai tratament suportiv.

Practic se ajunge la soc septic de cauza virala.

Preventia presupune igiena riguroasa si evitarea contactului neprotejat cu produsele contaminate.

Cred ca este bine sa ne informam.

Sint ferm convinsa ca sistemul sanitar romanesc NU este pregatit pentru asa ceva.</p

Alte informatii, mai complexe de la MedScape

Rolul imunoglobulinelor imbogatite in IgM si IgA in tratamentul socului septic si al sepsisului grav. Marți, Iul 1 2014 

AUICEM 2011
Berlot G
Pg 550

Introducere

Imunoglobulinele IV interactioneaza cu diferite molecule circulante sau receptori membranari avind ca efect modularea raspunsului imun, inflamator si antiinflamator. In plus, este influentata calea prezenratii antigenului si raspunsul imun dependent de limfocite, in principal.
Mecanisme descrise

    – amplificarea raspunsului imun prin cresterea opsonizarii si a fagocitarii precum si activarea sistemului complentului
    – diminuarea raspunsului inflamator prin reducerea producerii de TNF si alti mediatori
    – cresterea eliberarii mai multor receptori solubili pentru citokine

Intervin in raspunsul de faza acuta a sepsisului si a mecanismelor de contrareglare sau sindromul CARS (compensatory anti-inflamatory respinse syndrom).
Totusi, rezultatele utilizarii lor clinice sint contradictorii.

Structura si functia Ig
Imunitatea nespecifica sau innascuta
Celulele prezentatoare de antigeni (linii de tip monocite) sint cele care recunosc, initial, antigenii non-self. Ele prelucreeaza antigenii si-i prezinta celulelor imunitatii specifice, in principal liniilor cleulare limfocitare. Pe suprafata celulelor prezentatoare de antigeni exista receptori membranari care recunosc antigenii non-self comuni dar nu acopera in totalitate antigenii straini.
Imunitatea specifica sau dobindita sau adaptativa
Are capacitatea de a identifica si a raspunde la antigenii straini nerecuoscuti de imunitatea nespecifica prin generarea de anticorpi. Sint interesate gene care implica recombinatii somatice si hipermutatii.
Distinctia dintre cele doua tipuri de imunitate este mai mult scolastica pentru ca el converg catre multiple procese comune.
Ex. Opsonizarea cu anticorpi duc la internalizarea complexelor (epitopi) generate si prezentarea acestora de catre celulele imunitatii nespecifice si activarea limfocitelor Th. Prin activitatea celulelor Th se initiaza activarea imunitatii specifice si producerea de anticorpi.
Anticorpii sin secretati de celulele plasmatice care deriva din limfocitele B activate.
Exista cinci clase de anticorpi

    – Ig. G
    – Ig. A
    – Ig. M
    – Ig. E
    – Ig. D

Ig. G este prototipul stuctural

– molecula proteica in forma de “Y”
IGG structura
– doua lanturi grele (heavy) si doua lanturi usoare (light)
– fiecre ditnre ele au cite un domeniu variabil si cite un domeniu constant
– domeniul varibil leaga antigenii
– domeniul constant activeaza procese diferite ca: fagocitarea, citotoxicitatea mediate celular si prin anticorpi, liza celulara mediata prin complement
– amble domenii pot suporta modificari care sint induse de variabilitatea antigenica

Imunoglobulinele pot fi consdierate traductori biochimici cu urmatoarele functii

    – neutralizarea toxinelor microbiene
    – opsonizarea bacteriilor, declansarea destructurarii lor si amplificarea mecanismului de prezentare a antigenilor de catre imunitatea innascuta
    – reglarea inflamatiei si a procesului antiinflamator prin functia de receptori solubili carea leaga citokinele
    – modularea cascadei complementului

Ratiunea folosirii IG iv in sepsis
Clasificare in functie de modul de producere a soloutiilor de Ig

– monoclonale

    o care se adreseaza unei singure structuri (epitop)

– policlonale

    o care se adreseaza mai multori structuri (epitop)
    o imunomodulare generata atit de autoanticorpi cit si de proteinele non-imune existente in diferitele preparate

In sepsis au fost folosite ambele tipuri de Ig cu rezultate variate.
Anticorpii monoclonali sint utili in boli cu fiziopatologie particulara, dominata de inflamatie cum sint boala Crohn si artrita reumatoida. Ei nu sint, totusi, lipsiti de efecte adverse. Ac. anti TNF (infliximab) folositi in terapia artritei reumatoide pot activa o infectie pulmonara grava (TBC) sau infectii tegumentare.
Ac. monoclnali folositi pentru blocarea endotoxinelor, a mediatorilor sepsisului si receptorilor de spurafata au dus la rezultate conflictuale. Nu au putut fi identificate benficii nete de catre sutdiile existente.
Preparatele policlonale contin cantitati variable de ac. fata de diferite tipuri de germeni G (-) si G (+) si substante generate de respectivii germeni, cum sint endotoxinele.
Continutul in Ig este diferit in functie de produs si tara de origine

– Ig G predominent cu urme din celelalte Ig
Polyglobin, Bayer, Germania

– Ig.G cu aditionare de Ig.M si cantitati mici de Ig A
Pentaglobin, Bioset, Germania, denumita si eIg

In plus, diferitele produse difera si prin aditivii cu alte scopui ca aditivii de stabilizare.
Spre deosebire de preparatele monoclonale care au un domeniu restrins de folosire, cele policlonale sit folosite pe scara larga la pacientii septici, in ciuda lipsei de dovezi evidente a benficiului lor obtinute prin studii adecvate.
Meta-analizele par sa fi dovedit beneficii pentru amestecurile poli imunoglobulinice in sensul ca cele cu predominenta de IgG nu ar fi atit de utile in comparatie cu cele care au cantitati mai mari si din celelate Ig.-uri cum ar fi IgM, mai utile in infectiile cu G (-).

Indicatiile clinice de Ig iv in sepsis
Rezultatele campaniei Surviving Sepsis au dus la o singura indicatie de utilizare a Ig iv si anume in sepsisul pediatric.
Totusi, exista studii si meta-analize care arata ca mai beneficiaza de administrarea cit mai precoce a acestora si adultul cu chirurgie cardio-vasculara si APACHE peste 24, septicii din ICU cu infectii severe cu streptococi grup A, iar pina la urma, beneficiaza orice septic grav sau socat septic cu conditia sa se administreze cit mai precoce. Varinata de produs ar fi e Ig.

Sepsisul micobacterian si MSOF-ul Sâmbătă, Iun 28 2014 

AUICEM 2011
Pg 531
S. Jog, B. Pawar, D. Patel

Materialul are un motto dragut pe care-l copiez
“Omul este o creatura alcatuita din nenumarate milioane de celule. Un microb are o singura celula. Cele doua craturi sint in conflict continuu pe parcursul anilor” A. B. Christie
Comentariu la motto
Microbii sint primii locuitori ai Terrei care au supravietuit de la inceputurile vietii pe planeta noastra. Intre germeni si toate macroorganismele s-a creat o legatura complexa, stabila si obligatorie a carei natura sintem departe de a o intelege.

Introducere

Infectia TBC este extrem de raspindita la nivel mondial. In 2009 se considera ca 1/3 din populatia Pamintului este afectata. Dintre cazurile detectate 5% sin MDR. Majoritatea cazurilor nu necesita internare in ICU dar dintre cele care se interneaza multe au evolutie fatala rapida.
Sepsisul micobaterian a fost descris pentru prima oara in secolul 19 catre sfirsit si a purtat mai mule nume: sepsis tuberculosa gravissima, sepsis tuberculosa acutissima. Starea NU se datoreaza agresiunii gemenelui ci depresiei imune a gazdei. In literatura nu au fost descrise multe cazuri iar boala este considerata o boala rara. (Pentru ca draga noastra de literatura IGNORA cel putin 2/3 din lumea reala. Va spun asata dupa 15 ani de ocngrese internationale in care exista NUMAI occidentul european si amerlocia. Nici nu va iamginati cita frustrare am adunat.)

Fiziopatologie
Rezolvarea unui sepsis depinde de mai multi factori

– mecanismele de aparare ale gazdei
– mediu inconjurator
– germenele implicat

ceea ce se aplica si la micobacterii la care sa mai aduga si citiva factori specifici.

    Predispozitia
    Virsta inaintata.
    HIV
    Stari cu alterare iatrogena a statusului imun
    Abuz de alcool
    Boli ale tesutului conjuctiv
    Insuficienta renala
    Diabetul zaharat
    Sarcina

Factori bacterieni
1. TNF-alfa
Inhibitorii de alfa TNF au dus la cresterea frecventei TBC-ului cu diferite localizari. (Am avut peritonita TBC in situatia in care se supravegheaza cel mai adesea forma pulmonara).
2. Catalase-peroxidasa
3. Lipoarabinomanan (LAM)
Ambele sint implicate in rezistenta organismului la stresul oxidativ.

Imunologie

Invazia cu micobacterium declanseaza un raspuns imun mediat celular. Macrofagele activate prezinta antigenul celulelor CD4+ T helper si CD8+ T supressor care, la rindul lor, elibereaza citokine si duc in ultima instanta la formarea reactiei locale granulomatoase cuefect de protectie in fata raspindirii gemenelui in organism. In anumite situatii predominenta citokinelor produse de Th-2 (IL-4, IL-5, IL-10) cu efect inhibitor cresc riscul de diseminare prin inhibarea granulogenezei locale.

Evenimente clinice

Cel mai adesea se ajunge la infectie sistemica cu BK prin evolutia unei infectii locale si diseminarea acesteia, arareori se poate ajunge prin infectare iatrogena. Manifestarile clinice sint variate si nespecifice. Diagnosticul este adesea intirziat.
S-a raprotat sepsis cu BK dupa ESWL, inlocuire de valva de tip “homograft”. In aceste situatii evolutiile pot fi progresive si grave de la inceput.

Implicarea pulmonara
Semmne de suferinta pulmonara clasica in 50% din cazuri.

Semne gastro-intestinale
Durere abdominala difuza sau localizata in cvadranul drept superior. Greata, varsaturi, diaree. Hepatomegalie mai des decit splenomegalie.
Functia hepatica este alterata in mod obisnuit. Icterul si ascita sint neobisnuite.

SNC
In 15-20% dintre cazuri exista meningita sau tuberculom.

Alte sisteme
Sitemul osos, articulatii, ochi. Prindere in 42% dintre cazurile care s-au soldat cu decese. Descoperiri la autopsie.
Insuficienta cortico-suprarenala patenta este rara: 1% din cazuri.

Diagnostic

Laborator
Anemie normocroma normocitara. Leucocite normale sau leucopenie. Trombocitpoenie uneori.
Pancitopenia, cind exista, sugereaza inlocuire a maduvii hematopoetice sau reactie hemofagocitara.
VSH crescut.
Hiposodemie izolata este frecventa.
Nici una dintre modificarile de mai sus nu sint specifice.

TBC latent
IFN-gamma este eliberat de limfocitele T. Exsita mai multe variante de teste rapide care, NU sint specifice pentru TBC.

Imagistica
Este utila in diagnosticarea paceintilor simptomatici cu risc de TB. Simptomatologia imagistica este diversa: caverne, infiltrate sau fibroze ale lobului superior, adenopatie limfatica intratoracica, revarsat pelural, pneumotorace. Miliara clasica apare destul de tirziu dupa citeva sapatmini de depresie imunitara. Rx toracic standard estem ai putin sensibil decti CT-ul in evidentierea leziunilor specifice. Totusi, CT-ul nu este o investigatie specifica.

Evaluarea microbiologica
Acid fast bacilum smear (frotiu)
Se face din sputa spontana, indusa, BAL, lavaj gastric, scaun, lichide pericardice sau peritoneale, LCR, urina, singe, madica osoasa, biopsie gg limfatic, biopsie hepatica, biopsie transbronsica.
Sesibilitate de 30-80%
Probabilitatea de pozitivare creste cu creterea numarului locurilor explorate.
LCR se exploreaza numai si numai cind exista manifestari neurologice
Daca Rx pulmonar nu sugereaza afectare pulmonara, bronhoscopia poate fi mai putin folositoare
Bronhoscopia cu BAL nu aduce informatii in plus
Concentrarea probei inainte de intinderea frotiului poate fi benefica
Coloratii

– Zehl-Neelsen care este calsica si mai putin sensibila decit urmatoarea
– Fluorochrome dye

Ambele coloratii nu fac diferenta dintre micobateriile tuberculoase sau non-tuberculoase. Diferenta o fac testele cu amplificarea cantitatii de acizi nucelici.

Culturi
Metoda reperezinta standardul de aur al diagnosticului definitv.
Hemoculturile cuplate cu tehnici de contrifugare de tip “lysis centrifugation technique” sint rapide si non-invazive.

Medii de cultura

– Lowenstein-Jansen

Este mediul traditional.
Necesita 4-6 saptamini pentru detectarea cresterii
– Medii noi care detecteaza cressterea in 2-4 saptamini
Ele se cupleaza cu metode radiometrice automate de detectare.

Teste diagnostice rapide
Adenosine deaminase levels (ADA)
Este un test rapid si ieftin care este util mai ales in zonele sarace si cu frecventa crescuta a bolii.
Valori mai mari de 40UI in lichidele pleural si peritoneal sint indicii paroape sigure de bola la nivelele respective.
Daca se foloseste varianta ADA2 aceasta este si mai sensibila (ADA mai pot fi crescute si in situatii ca empiem si boli reumatice).
Rolul ADA in diagnosticul meningitei nu este stabilit.

Determinarea INF gamma

Are sebsibilitate de 90% si specificitate de 97%. Poate face diferneta dintre revarsatele tuberculoase si non-tuberculoase.

Testul de amplificare al acidului nucleic
Poate da rezultate in citeva ore.
Sint aprobate doua variante
– enhanced MTD (enhanced M. tuberculosis direct test)
– enhanced amplicor M.tuberculosis test 2 (AMTD2)
sint aplicabile atit in situatiile cu frotiu respirator pozitiv cit si incele cu frotiu negativ
Sehsibilitatea este de 95% la pacientii cu frotiu pozitv dar numai de 50% la cei cu frotiu negativ.
Cele doua teste dint aprobate de FDA numai pentru probe respiratorii dar sint autori care considera ca sint utile si in alte situatii.
Rezultatele daca se folosesc lichide pritoneale sau pleurale sint nesatisfacatoare pentru ca acolo procesul este mai complex existind cai de inhibare a procesului FP.
Pe LCR pare sa fie faorte bun, dar experienta este minima.
La pts cu frotiu negativ testele sin destul de putin utile pentru ca pot fi ele insele fals negative.

Histologie
Atunci cind este posibile este foarte utila.

Testele de susceptibilitate la droguri (sensibilitatea)
Se fac pentru fiecare germene izolat din fiecare loc de manifestare.
Se fac pentru : izoniazida, rifampicina, etambutol

– metoda “agar proportion”

necesita o luna dupa identificarea germenelui
pina la obtinerea rezultatului se merge empiric

– liquid radiometric methods

se reduce timpul de asteptare la 15-20 de zile
Totusi, in situatia in care creste frecventa MDR-TB perioada de asteptare este prea mare si este necesar ca ea sa fie redusa. Mai jos se enumera metode mai rapide care au ca scop identificarea sensibilitatii germenului

– observatia microscopica
Se combina observatia microscopica cu determinarea susceptibilitatii la droguri. De realizeaza culturi paralele ale germenelui in medii fara si cu tuberculostatic. Masuratorile se fac automat. Sensibilitatea este de 98% fata de metodologia standard iar timpul mediu de asteptare este de circa 7 zile.
– masurarea bazata pe evaluarea fagocitarii
Se foloseste pentru depsitarea sensibilitatii la rifampicina. A fost facilitata de aparitia tehnicii “line probe assay”. Necesita, inca, acumularea de experienta.
– testul “line probe assay”
Este un test molecular automat de diagnosticare a rezistentei la rifampicina. Se foloseste PCR in timp real pentru depistarea genei rpoB care da rezistenta la rifampicina. Rezultatul este obtinut din sputa netratata in pina la 2 ore.
– evaluarea moleculara
Este o tehnica care foloseste molecule marcate fluorescent care se hibrideaza cu o tinta care codeaza rezistenta la tuberculostatice. Rezistenta la rifampicina este data de mutatia unui singur lcous iar rezistanta la rifampicina poate fi considerata ca marker al MDR-TB (caci in circa 90% din cazuri rezitenta la Rifampicina este in tandem cu rezistenta la IZN).
Toate testele de mai sus sint utile numai in cazul moleculelor de prima linia cu si pentru cele de lina doua.

Tratament
Sepsisul TBC este fatal daca nu este diagnosticat si tratat. Cu tratament supravietuirea este de 40-50%. Mortalitatea creste o data cu initirzierea diagnosticului.

Terapia tuberculostatica
Societati care au standardizat prin publicarea de ghiduri, terapia tuberculostatica

    – ATS = american thoracic society
    – CDC = conters for disease control and prevention
    – IDSA = infectios diseases society of america

(Dupa cite se vede, NUMAI societati amerlociene, caci autorii NU s-au obosit sa caute si prin alte lumi, dar, este bine si asa… Doar ca trebuie avut in vedere cind se incearca punerea in practica a informatiilor in alte lumi. Caci, nu toata lumea este alcatuita din albi si citiva de alte culor.
A nu se intelege aiurea ca am ceva de tip rasist. Numai ca populatiile globului sint diferite din taote punctele de vede, iar raspunsul la terapie este diferit in fucntie de biologia fiecarei populatii. Nu tot ce merge la amerloci merge si la altii.
Un exempul: rapunsul antiemetic la Osetron, pentru populatia romana, este rezonabil la 4 mg pe doza… ceea ce nu este coresct pentru altii. Asa s-a ajuns sa se dozeze osetronul adus in R la 4mg/fiola…)

Se incepe cu un tratament de 2 luni ghidat empiric dupa care urmeaza inca 4-7 luni. In faza initiala se folosesc 4 molecule, zise de lina I.
Moleculelel de linia I

– izoniazida (IZN, INH)
– rifampicina (Rf, RIF)
– pyrazinamida (PZA)
– etambutolul (ETB, EMB)

In cazurile susceptibile se folosesc in continuare timp de 4-7 luni IZN si Rf.
Pentru miliara TBC, imunodeprimati si prinderi osoase durata este mai mare. Pentru meningita TBC durata este de 12 luni.
IZN, Rf, PZA sint hepatotoxice importante.
Pacientii fara suferinta hepatica anterioara se poate incepe tratamentul initial cu cele 4 meolcule de prima linie.
Cresterea de 3 ori a transaminazelor + simptome impune intreruperea tratamentului.
Pacientul asimpromatic necesita cresterea de 5 ori a transaminazelor pentru intreruperea tratamentului
In situatia in care a fsot necesar sa se intrerupa medicatia, se vor administra

    – un aminoglicozid
    – si inca doi agenti orali ca etambutol si o fluoqinolona.

care se vor mantine pina la scadera la 2 x N a transaminazelor. Nu se asteapta niciodata normalizarea lor.
Pacientii cu suferinta hepatica anterioara
Se recomanda streptomicina, etambutol, o fluoqinolona si un drog de linia II-a pentru 18-24 de luni.
Pacientii cu suferinta renala anterioara
Se recomanda initial prelungirea perioadelor intre administrarea dozelor de ETB, PZA, dar si a altor molecule, mai degraba decit reducerea acestora.
La pacientii hemodializati se recomanda administrarea intregii mediactii imediat dupa sedinta de dializa de trei ori pe saptamina.
ICU
Se va administra pyridoxina (Vit B6) impreuna cu IZN pentru prevenirea afectarii nervoase (neuropatie).
IZN poate induce citopenie.
RF este un activator al cit P450 ceea ce implica reajustarea intregii terapii medicamentoase.
ETB poate inducea nevrite ireversibile.

Drog-rezistant TB

Suspiciunea de rezistenta este ridicata de date demografice si anamnestice (tratament anterior pentru aceeasi boala).
Certitudinea este obtinuta prin tehnicile moleculare rapide mentionate mai sus.
Schimbarea medicatiei este esentiala.
Moxifloxacina este indicata pentru intoleranta la IZN sau rezistenta la IZN.
MDR-TB inseamna rezistenta la rifampicina in tandem cu IZN. Se faca identificarea sensibilitatii la fiecare drog de cite ori este posibil.
(Schemele de tratament recomandate sint cam complicate si lipsite de logica pentru mine. Cred ca cel mai bine este sa se ia legatura cu pneumologii locali care ar trebui sa stie mai multe si mai bine.
Este, insa, de retinut ca, in acest moment, NU dispunem in mod curent in R de nici un fel de tuberculostatic major injectabil. Exista doar forme injectabile ale unora dintre cele minore sau de line a doua: ciprofloxacina, kanamicina, levofloxacina, amikacina, linezolid, amoxicilina/acid clavulanic).

XDR-TB se defineste ca rezistenta atit la IZN si Rf cit si la cel putin unul dintre tuberculostaticele de line a II-a si a II-a
Se recomanda asocieri care sa cuprinda
a. linia a II-a

– capreomycina
– etionamida
– cycloserina
– terizidona

b. linia a III-a

– amoxicilina/acid clavulanic
– claritromicina
– linezolid
– clofazamina

Uneori este necasar sa se adminstreze cite 6 substante pina apare sensibilitatea cind se retin numai drogurile la care sensibilitatea este certa. Durata terapiei se va prelungi la pina la 18 luni dupa negativarea sputei.

Noi droguri tuberculostatice

Moxifloxacina si gatifloxacina studii de faza III
Dyarilquinolona, TMC207 care actioneaza prin inhibarea sintazei micobacterine si sint in studii de faza II
Nitroimidazoli (PA824, OPD67683) care sint in studii experimentale pe animale.
Terapie adjuvanta
Corticosteroizi pot fi utili
Drotercogin alfa studii extrem de limitate
Imunoterapie studii extrem de limitate
Chirurgie experienta de lunga durata. Necesita chirurgi antrenati in problema.
Suplimente micronutrientice studii putine si contradictorii.

PTX3, pentraxina 3 in ICU Vineri, Iun 27 2014 

AUICEM 2011
T. Mauri et all
Pg. 543

Introducere
Inflamatia este preznta in aproape toate bolile tratate in ICU.

    – 90% din pts au SIRS (febra, tahicardie, tahipnee, leucocite mari)
    – sepsis
    – ALI/ARDS

Se caracterizeaza prin activarea acuta a sistemului imun innascut si a inflamatiei, cu activarea mecanismelor pro si antiinflamatorii.
Mediatori implicati

    – IL-1beta
    – TNF alfa
    – IL-6
    – Altii : PCT, sTREM-1, FvW


PTX3

Este o ruda indepartata a proteinei C reactive.
A fost identificata in anii 90 fiind indusa precoce in CE si Mfg.
Este un mediator cheie al inflamatiei cu functii reglatorii complexe
Reprezinta un candidat nou pentru markeri de inflamatie, infectie, patologie cardio-vasculara.

Rolul PTX3 in imunitatea innascuta
Imunitatea innascuta este in prima linie de aparare impotriva germenilor patogeni si joaca un rol fundamental in initierea si activarea imunitatii adaptative.
Receptorii imunitatii innascute se mai numesc si PRMs (pattern recogniton molecules). Ei recunosc PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) care sint molecule cu mare inertie la nivelul evolutiei filogenetice si sint prezente sistematic la nivelul germenilor patogeni.
PRMs se impart in

    – receptori intracelulari si de suprafata
    – receptori solubili

Recepotrii solubili sint

    – collectins (aici)
    – ficolins (http://en.wikipedia.org/wiki/Ficolin)
    – componente ale complementului
    – pentraxins

ei reprezinta stramosii functionali ai anticorpilor
Pentraxinele sint molecule stabile la nivelul evolutiei filogenetice a micro-organismelor. Ele au structura ciclica multimerica.
Pentraxine
PCR si SAP (serum amyloid P component) sint exemple tipice de pentraxine scurte.

    – sint produse in ficat ca respuns la mediatorii inflamtori (IL-6)
    – nivelel serice normale de CRP sint exrem de joase (0,3 mg/dl) si cresc foarte mult in raspunsul inflamator de faza acuta
    – poteinei C reactive i se recunoaste rolul de marker al activarii inflamatiei sistemice. Rolul sau FP nu este elucidat in totalitate.

PTX3 este exemplul tipic de pentraxina lunga

    – este produsa si inmagazinata de : Mfg, celulele dendritice mieloide, CE, celulele epiteliale
    – stimulul declansator este semnalul inflamator primar prin TNF alfa si IL-1beta
    – este stocata in granule neutrofile specifice

Functii ale PTX3

– functie de anticorp
– leaga patogenii, activeaza si regleaza activitatea complementului, opsonizeaza particule
– regleaza o serie de etape ale procesului inflamator

studiile de laborator au aratat ca PTX3 joaca un rol important atit in reglarea mecanismului imun innascut cit si in cea a mecanismului imun dobindit si a reglarii inflamatiei. Pentru gazda, rezultatul poate fi protector sau agravant in functie de tipul de agresiune, si nivelele de expresie a PTX3.

PTX3 in patologia umana
Valori normale circulante : sub 2ng/ml.
1. Boli autoimune
Valori crescute au corelat bine cu severitatea pentru

– boli inflamatorii reumatice
– scleroza sistemica
– vasculite sistemice
– LED In acest caz, anticorpii anti PTX3 pot proteja fata de implicarea renala

2. Patologia sarcinii

– modificari ale PTX3 sint implicate in fertilitate
– valori crescute se asociaza cu dezvoltarea si severitatea preeclampsiei

3. Boli cardio-vasculare

– angina instabila, boala coronariana, HTA, ingrosarea peretelui arterelor mari se asociaza cu valori crescute de PTX3
– PTX3 pare sa fie un marker al ireversibilitatii leziunii ischemice miocardice si un predictor independent de mortalitate in primele 24 de ore de la IMA

4. Pacientii febrili

– pare se fie un indicator de revenire in icu, dezvoltate a ICG, durata lunga de spitalizare

5. Infectii localizate

– fungi (aspergillus fumigatus)
– TBC
– Leptospiroze
– Dengue (http://en.wikipedia.org/wiki/Dengue_fever)
– Meningite

Coreleaza bine cu severitatea bolii si evolutia.

Corelatia cu PCR pare sa fie destul de slaba, PTX3 fiind mai rapida si mai sensibila in raport cu aceasta pentru inflamatie si infectie.

PTX3 sin ALI/ARDS

Mauri (2008) a urmarit dinamica sanguina si locala a PTX3 la ALI/ARDS pe toata perioada stationarii in ICU si a constatat ca PTX3 este singurul parametru care poate diferentia supravietuitorii de non-supravietuitori, infectati fata de non-infectati, numarul de organe insuficiente…
Autorii sugereaza ca, desi pare cit se poate de promitator, parametrul trebuie studiat in detaliu …

PTX3 in pacientul septic

Exista trei studii.
1. Muller et col
Au urmarit 101 subiecti si au constatat ca exista diferenta intre normali si SIRS, SS. De asemenea, SIRS are valori mai mici decit SS.
2. Sprong et al
26 meningococie severa, ICU. Diferente semnificative intre pacientul socat si cel nesocat.
3. Mauri et al
90 pts cu sepsis sever si soc septic in ICU. PTX3 coreleaza cu severitatea suferintei, marker de supravietuire, coreleaza cu parametrii clinic si paraclinici de gravitate de suferinta.

Un post pe aceeasi tema

ISICEM 2014 Joi, Apr 3 2014 

Miocardita septica
Exista doua procese concomitente.

    – inflamatia care duce la cardiomipotie septica
    – inflamatia care duce la MSOF

La rindul sau, cardiomiopatia septica agraveaza MSOF-ul.
Miocitul in suferinta produce citokine si NO.
Macanismele implicate sint mediate de TLR-uri atit pentru G + cit si pentru G -. Variantele de TLR difera intre cele doua categorii de germeni (TLR 4 pentru G -, TLR 2 pentru G +, TLR 9 atit pentru G- cit si pentru G +.). Insa toate sint localizate pe CD14, delcanseaza calea de semnalizare IRAK – NFKB si prducerea de citokine.
TLR 9 pare sa fie cheia pentru intelegerea disfucntie septice a miocardului.
Se propune terapie genica.

Disfunctia cardiaca este mixta, atit stinga cit si drepata cu sistolica si diastolica.
Functia sistolica
Remodelarea ventriculara stinga este importanta in sepsis. Cresterea diemnsiunii ventriculare stingi este de bun augur. FE stg NU este un predictor bun pentru evolutie. La sfirsitul bolii, disfunctia de VS se recupereaza complet.
Functia diastolica
Este prezenta pe stinga si pe dreapta paraleel cu FE crescuta.
Hipertensiune pulmonara cu IVD sistolica si diastolica. IVD poate fi indusa di de PEEP crescut.
Daca exista IVD prognosticul este prost.
Hiperdinamica in miocardiopatia septica care nu se corecteaza prin vasoconstrictie adecvata este urmata de mortalitate 100%.
Dobutamina (5-10micrograme/kg min) si adrenalina (1-3mg/).
La nevoie se poate aplica ECMO.

Autofagia
Este un raspuns adapatativ la inanitie. De asemenea, este un mecanim prin care celulele cu viata lunga isi remaniaza stucturile.
Ficatul joaca un rol crucial in metabolizarea nutrientilor mobilizati perin acest proces. Cel mai cunocut fenomen este cilcul Cori al mobilizarii glicogenului muscular.
Markeri

    – Mtc anormale in ficat
    – in bolile ICU nu se formeaza adecvat autofagozomi
    – p62 crescut
    – supresie LC3
    – maturaea neadecvata a autofagozomilor

Inhibitori partiali de autofagie

    insulina
    – IGF-urile
    – nutienti echilibrati

Inhibarea autofagiei in ICU poate duce la ES pe zona de remaniere celualra necesara. De aici ideea sa nu se supraliciteze pe manipularea autofagiei.

ISICEM 2014 Luni, Mar 24 2014 

Sepsisul tardiv merge cu imunosupresie asemanatoare cu cea din boala maligna. Imunoterapia moderna este benefica prin refacerea statusul imunitar fiziologic. Este vorba de inhibitorii de PDL-1 si IL7.
PDL-1 este Programmed cell death 1 ligand 1 cu receptor specific pe celulele T CD8+.
IL-7 este ocitokina care are rol in maturarea celulelor stem hematopoietice in lymphoid progenitor cells.
Administrarea celor doi imunomodulatori in sepsis a dus la reducerea titrurilor de TNF alfa si INF gamma.

Tot in sepsis, incarcarea lichidiana excesiva duce la cresterea infalamtiei ai alterararea metabolismului celular prin alterarea functiei mitocondriale.
O tehnica care are ca scop masurarea volumului plasmatic.
Se administreaza doi dextrani marcati cu doua molecule de marimi diferite. Una se filtreaza ranal, cea care ramine permite evaluarea volumului plasmatic. Cunoasterea volumului plasmatic permite o mai buna conducere a terapiei lichidiena.

Refacerea hemodinamicii la nivel de macro are ca scop imbunatatirea oxigenarii tisulare. Lichidele folosite in acest scop nu au totdeauna aceste efect.
In mod obisnuit o parte din plasma este legata de peretele vascular prin aderarea ei de glicocalix. HES-ul altereaza glicocalixul si compozitia plasmei ajungindu-se la cresterea permeabilitatii capilare.

Respiratory variations of aortic VTI: a new index of hypovolemia and fluid responsiveness este vorba de un index care poate face diferenta dintre normo si hipohemodinamica.

Diluarea mare a proteinelor prin port de lichide neplasmatice duce si la dilutia hemoglobinei si dezechilibre hidroelctrolitice.
HES modifica actiunea PMN cu efect proinflamator, la fel si cristaloizii. Albumina si gelatinele mai putin.
Solutiile de albumina difera ca pH in fucntie de tara de producera : Franta 6,5; germania 7.

Acidul hialuronic este o componenta a glicocalixului care se altereaza in sepsis, ischemie, hipovolemie. Exista studii care au avut ca scop folosirea solutiilor de acid hialuronic ca volum-expander dar rezultatele NU sint satisfacatoare.

DRPD este un extras din aloe vera care de asemenea a fost studiat pentru calitatile sale de refacere a glicocalixului dar cu rezultate nesatisfacatoare.

Coloizi noi

    – albumina umana sintetica
    – albumina umana modificata
    – polimeri
    – acid hialuronic
    – DRPD – extract din aloe vera

Solutiile de hemoglobina au fost abandaonate din cauza efectelor secundare grave pe care le dau.

Cum sa ne comportam fata de candidoza invaziva la pacientul Crirically Ill Marți, Dec 17 2013 

AUCEM 2012
pg 324
J.Grancho-Montero et all

A se vedea si alt post cu aceesi tema

Intorducere
In ultimile decenii fungii au devenit cei mai importanti germeni oportunistici implicati in infectiile nosocomiale la pacientii spitalizati. Cea mai frecvent implicata este Candida care face parte din flora obisnuita a tegumentului, mucoaselor, tractului gasrto-intestinal, genital si sitemului urinar. Formele de manifestere a infectiilor sint cit se poate de variate, de la infectii locale la toate aceste nivele pina la infectii sitemice.
Forme de infectii grave
– candidemia
– cndidozele invzive
– peritonite
Candida este adesea izolata din diferite locuri mai ales in zonele nesterile ale organismului. Izolarea unui germene dintr-o zona de obicei nesterila dintre cele mentionate mai sus, nu justifica administrarea de medicatie specifica.

Diagnosticul candidozei invazive
Candidemia trebuie totdeauna tratata.
Candidozele non-candidemice sint o problema serioasa mai ales pentru recunoasterea bolii. Diagnosticul necesita o identificare histologica a germenlui intr-un organ profund la nivelul miroabceselor in zone de supuratie si cu reactie granulomatoasa. In aceste conditii folosirea metodelor agresive de diagnostic este greu de imaginat sistematic in ICU.
Candia este izilata mai ales din peritonitele secundare si tertiare.

Microbilologie
Candida, in ordinea frecventei indentificarii

– albicans 50% din cazuri
– parapsilosis mai frecventa la copii
– tropicalis a doua ca frecventa in ICU
– glabrata a treia ca frecventa in ICU
15-20% dintre toate izolarile, desi frecventa ei pare sa fie in mod real pe la 30% mai ales la virstnici
pare sa fie rezistenta la fluoconazol sau, cel putin sa necesite doze mai mari
– krusei
la gazdele imunocompromise, de obicei, dar si la localizarile peritoneala ale infectiei
rezistenta la fluoconazol
– lusitaniae
– guilliermondii
– dubliniensis

Folosirea profilaxiei cu fluoconazol este discutabila si prin aceea ca se pot selecta tulpini de candida albicans rezistente ca si variante de candida non-albcans.

Compotamentul fata de pacientul cu boala invaziva
Candidemia
Terapie empirica
Se incepe imediat. Dielema exista cind germenle a fost izolat dintr-o proba recoltata pe cateter intravascular iar pacientul este afebril. Se pot suspecta doua genuri de contaminare : tegunemtara sau de la nivelul conectoarelor cateterului. Avind in vedere toxicitatea redusa a agentilor antifungici si gravitatea infectiei fungice sitemice, atunci cind este identificata o hemocultura pozitiva NU este intelept sa nu se inceapa un tratament.
In ceea ce priveste alegerea tipului de antifungic, se pot folosi atit fluoconazol cit si o varianta de echinocandin. Fluoconazolul este de dorit sa se foloseasca mai ales cind infectia fungica nu este severa si daca pacientul nu a primit recent azoli.
Ghidurile recente si opiniile expertilor recomanda folosirea echinocandin-elor in pacientul instabil hemodinamic sau la cel cu istorie recenta de folosire a fluoconazolului. Pentru ca „instabilitatea hemodinamica” nu este un termen foarte clar, se vor folosi echinocandine oridecite ori avem un sepsis sever fara o insuficienta de organ.
Echinocandine disponibile

– capsofungin
– micafungin (100-150 mg/zi)
– anidulafungin

Mecanism de actiune prin intermediul beta-(1,3)-D-glucagon synthase care este necesara sintezei de componenti esentiali ai peretelui germenelui.
Spectru : candida sensibile si rezistente la fluoconazol. Asemenator pentru toate trei. MIC ceva mai mic pentru micafungin si anidulafungin.
Amfotericina B deoxycholate este considerata depasita in ICU din cauza marii sale toxicitati. Varianta sa lipozomala este insa o varianta similara ca eficacitate afhinofandin-elor.

Durata terapiei
14 zile la copilul non-neutropenic.
4-6saptmini (28-42 zile) la adultul cu endoftalmia candidozica. Se indiva fluoconazol si voriconazol care se concentreaza in umoarea vitroasa si nu echinocandine.
Candidemia recurenta necesita ecocardiografie pentru a se identifica o posibila endocardita fungica.

Terapia tintita
Dupa ce s-a inceput cu echinocandin-e, pacientul evolueaza bine cel putin 2 zile iar culturile arata o candida susceptibila la fluoconazol, se trece pe fluoconazol. Intre timp candidemia s-a negativat. Totusi, este mai prudent sa se mentina echinocandin-ele timp de 7 zile, mai ales la pacientii de ICU cu MSOF.
C. parapsilosis are ca tratament de electie fluoconazolul sau amfotericina B lipozomala in caz de recurenta a candidemiei sau la pacientul in soc septic.
C. glabrata are ca tratament echinocandin-ele si alternativa amfotericina B lipozomala. Se poate fece deescaladarea la fluoconazol dar numai dupa identifcarea germenelui si sensibilitatii acestuia.
C. lusitanae are ca posibilitati terapeutice: amfotaricina B lipozomala, echinocandin-e, fluoconazol.
Nu se recomanda asocierea de antimicotice pentru candidoze decit in cazurile rezistente care persita dupa suprimarea cateterului central sau la pacientul neutropenic.

Conportamentul fata de cateter
Nu este clar momentul in care trebuie scos cateterul. Precoce sau mai tardiv. Esential este se se scoata. C. parapsilosis este asociata aproape numai cateterului.

Candidozele invazive
Colonizarea
Diagnosticul bolii este grav afectat de intirzierea diagnosticului care se datoreaza mai ales dificultatii in identificarea invaziei tisulare mai ale profunde. Se poate folosi ca criteriu diagnostic identificarea superficiala a germenelui la nivelul unor locatii multiple.
Se considera ca numai identificarea colonizarii candidozice NU justifica inceperea unui tratament sistemic. La pacientii de ICU se ia in discutie si

– boala de baza
– prezenta unui cateter venos
– nutritia parentelral
– folosirea de antbiotice cu spectru larg
– pancreatita acuta
– chirurgia abdominala
– fistula intestinala

Scoruri clinice
Scopul lor este idntificarea pacientilor la risc pentru candidoza invaziva.
Indexul de colonizare si indexul de colonizare corectat (mentinate anterior) au fost concepute pentru pacientii chirurgicali. O valoare mai mare de 0,4 a indexului de colonizare corectat (CCI) este un instrument util in practica zilnic asa cum reiese din mai multe studii clinica.
Procalcitonina
Se spune ca ea creste la 7 zile la pacinetii cu colonizare candidozica multifocala care dezvolta si candidoza sistemica.
Markerii de candida

– anticorpii Cnadiada manan si antimana
– anticorpii Candida albicans germe-tube
– (1,3)-beta D-glucan

Studiile disponibile au furnizat date conflictuale.
Comportamentul fata de candidoza invaziva
Colonizare multipla, markerisanguini prezenti, index mare precum si identificare histologica a germenelui in tesuturile profunde sint indicatii de terapie sistemica agresiva. Schema terapeutica este mentionata mai sus.

Peritonita candidozica
Are indicatie de terapie sitemica.
Se prefera echinocandin-ul mai ale la pacientii care au primit anterior azoli sau se stie ca germnele este azol-rezitent.
Durata nu este standardizata. Se considera ca ar trebui sa fie de cel putin 2-4 saptamini (20 de zile).

Recunoasterea precoce a candidozei invazive in ICU Vineri, Dec 6 2013 

P.-E. Charles et all
AUICEM 2012
pg 311

A.Cum se identifica pacientii cu risc mare de candidoza invaziva in ICU

FP candidozei invazive

Candida albicans se afla in GUT. Adica in lumenul intestinal. Pentru a genera o infectie sistemica este necesar sa traverseze bariera intestinala ceea ce presupune, initial, aderarea la epiteliul intestinal. Mecanismul este in mare, necunoscut. Se presupune ca germenle ar avea capacitatea de a forma tubuli prin care ar migra (?!). O alta ipoteza este traversarea mucoasei la nivelul joctiunilor intercelulare dupa degradarea lor de catre germene (?!). Factorii cei mai importanti care permit agresarea macro-organismului de catre fungi par sa nu fie legati de virulenta acestora ci mai degraba de incapacitatea de aparare a organismului.
Inainte de pozitivarea culturilor exista o perioada de circulatie a fungilor, inca nedetcatabila clinic dar care se considera ca trebuie sa de semne.
Una peste alta NU se stiu prea multe despre modul in care candida pleaca din rezervorul sau natural care este lumenul intestinal cit circula fara sa dea semne clinice si ce modificari umorale induce.

Reguli clinice


Risc de infectie fungica

indexul de colonizare care presupune multiple prelevari de la nivelul mucoaselor si tegumentului. Daca indicele este 0,5 (ceea ce inseamna ca cel putin jumatate dintre probele recoltate sint pozitive) el este un predictor de infectie sistemica cu sensibilitatea 100% si specificitate 69%
Propus de Pittet 1994
Este destul de greu de folosit in clinica pentru ca presupune culturi multiple zilnice.
Nu a fost validat prin studii suplimentare.
Un studiu ulterior condus de Piarroux pe baza datelor lui Pittet a arata ca tratarea pacientilor ICU colonizati cu Candida (identificati prin tehnica anterioara) cu fluoconazol este urmata de o reducere drastica a aparitiei infectiilor sistemice fungice.
Exista si studii care au identificat un indice mai mare de 0,5 dar nu au evidentiat o crestere a frecventei a infectiilor fungice sistemice fata de un lot martor.
Studiul EPCAN este negativ in ceea ce priveste problema discutata.
indexul de colonizare corectat care ia in discutie numai culturile pozitive. Are sensitivitate 100% si specificitate 100% dupa unii.
– Scorul Candida

– sepsis sever 2 puncte
– operatie 1 punct
– TPN 1 punct
– colonizare multifocala 1 punct
Nivel mai mare sau egal cu 3 sugestie buna de infectie sistemica

Biomarkeri
Culturile sanguie sint poztive in numai 50% din cazuri. Rezultatul este posibil cel mai devreme la 2 zile.
Detectarea ADN-ului fungic in singe. Test de rutina, deja posibil. Pot exista rezultate fals negative.
Detectarea altor produsi fungici (fragmente de perete baterian) in torentul circulator.

– 1,3 beta -D- glucan
– manan

Prezenta lor in singe poate precede cu pina la 7 zile infectia fungica. De aceea cercetatorii au emis ipoteza ca inainte de ca fungul sa travereseze mucoasa intestinala aceasta este penetrata de compusii de degradare ai acestuia.
Biomarkerii de inflamatie severa sistemica

– PCT
– RCP

Abordarea genetica
Ar exista niste conditii genetice care ar predispune la infectarea fungica cu Candida.
Polimorfismul genei TLR 4, al genei dectin-1 ar predispune atit la infectare cit si la raspuns sistemic neadecvat.
Tehnicile nu sint disponibile in clinica sistematic.

B. Ce dovezi sustin folosirea precoce a antifungicelor in acest context?

Indicatei de tratament profilactic antifungic pe criterii empirice
Se va administra antifingic la orice pacient cu sepsis neexplicabil , factori de risc de candidoza invaziva daca nu exista imbunatatirea evolutiei in doua zile in ciuda unei terapii antibiotice agresive cu spectru larg.

Review si limite ale celor mai importante studii disponibile
Studiile disponibile au numeroase limitari. Criteriile de includere sint diferite de la un studiu la altul. Diagnosticele sint adesea de prezunmtie si nu de certitudine. La studiile la care candidemia a fost certificata, durata sejurului in ICU a fost prea scurta ca sa se poata sustine eficienta tratamentului (2 zile). Unele dintre studii au aratat rata de supravietuire de peste 85% ceea este greu de acceptat atunci cind mortalitatea in sepsisurile fungice este de circa 30%.
Altele sint mult sub-populate.

Locul ECHINICANDIN-elor
Echinocandin-ele sint un grup de antifungice de numai 10-12 ani. Cuprinde urmatoarele molecule

– capsofungin
– anidulafungina
– micafungin

Au un efect antimicotic puternic mai ales importiva Candida inclusiv pe susele Krusei si Glabrata (rezistente la azoli).
Sint molecule de viitor, inca insuficient studiate.

Ghiduri curente
In conformitate cu cele mai recente ghiduri americane tratamentul profilactic antifungic NU este recomandat de rutina in ICU cu exceptia pacientilor cu risc crescut si in unitatile unde infectiile fungice sint foarte frecvente. (B-I)
Molecula recomandata este fluoconazolul (B-III)

A se consulta si urmatoarea adresa:
https://geomarz.wordpress.com/2013/12/17/cum-sa-ne-comportam-fata-de-candidoza-invaziva-la-pacientul-crirically-ill/

Optimizarea hemodinamica perioperatorie Miercuri, Oct 23 2013 

AUICEM 2011
Optimizarea hemodinamica perioperatorie
N.Brienza
Pg. 459

Introducere
234 milioane de intreventii majore anual la nivel mondial.
Evolutia proasta a pacientilor chirurgicali este deteminata de mai multi factori printre care alterarea DO2 (global oxygen delivrey) si VO2 (oxygen consumption). Fenomenul este generata de o inter-relatie complexa intre sindromul inflamator sistemic indus de operatie si tarele bolnavului.
Sindromul inflamator sistemic este asociat cu cresterea consumului de oxigen care nu este totdeauna acoperita de posivilitatile de futnizare a acestuia. (Altfel spus DO2 nu creste adecvat). Se ajunge la hipoxie tisulara care are ca urmare inducerea unei suferinte la nivel de CE cu activarea acesteia si trecerea de la producerea mediatori anticoagualnti si vasodilatatori la mediatori procoagulanti si vasocnstrictori concomitent cu cresterea permeabilitatii transcelulare.
Se ajunge la

– capillary leak
– citokine proinflamatorii
– activarea cascadei complementului
– activarea leucocitare
– accentuarea raspunsului inflamator

Daca procesul nu este stapinit apar complicatii postoperatorii care adesea sint fatale.
Strategia optimizarii hemodinamice se refera la monitorizarea si manipularea hemodinamicii fiziologice prin intreventii terapeutice ca

– resuscitare lichidiana si volemica
– refacerea transportorului de oxigen (ME)
– droguri inotrope

Istoric al abordarilor
1988 Shoemaker

– valori supranormale de DO2 cu CI peste 4,5 , DO2 peste 600 si VO2 peste 170.
Rezultatele immediate ale studiului au fost benefice. Ulterior metoda a fost destul de criticata

1993 Boyd

– a urmarit aceleasi tinte prin suplimentarea de oxigen, lichide si produse de singe.
– Un studiu RCT
– A redus mortalitatea cu 75% (?)

Ulterior o serie de studii efectuate pentru controlul acestora au furnizat date contradictorii, unele dintre ele nereusind sa evidntieze beneficii ale asa numitei tehnici “goal directed therapy” in fata abordarii calsice mai putin stricte.
Materialul de fata analizeaza in amanunt diferite probleme ale acestei abordari.

1. Ce instrumente si tinte se se foloseasca in “goal directed thrapy”

Initial s-a sugerat sa se stabileasca tinte supranormale de DO2 si CI
Realizare : incarcarea agresiva cu lichide si volum, CA.
Complicatii : EPA, aritmii, risc de ischemie miocardica
Monitorizare: PAC
Parametri : DO2, IC, VO2

Recent s-au efectuat studii care au avut ca tinta valori fiziologice si care au avut aceleasi rezultate.
Monitorizare mai putin agresiva

Conceptul monitorizarii in trepte al lui Hofer (2009)
A. Treapta I (Level I)

Monitorizarea conventionala
Criterii
– hemodnamice: AV 100, MAP peste 65mmHg, PVC intre 8-12mmHg
– functie de organ: lactat mai mic de 2mM, Dz peste 1 ml/kgora
– oxigenare: ScvO2 peste 70%, Hb intre 8 si 10.

B. Treapta II (Level II)

Monitorizare ceva mai invaziva ca: termodilutie transpulmonara, ScvO2 continuu
Criterii
– hemodnamice: AV pestte100, MAP dub 65mmHg, PVC in afara intervalului 8-12mmHg

– functie de organ: lactat mai peste de 2mM, Dz sub 1 ml/kgora
– oxigenare: ScvO2 sub 70%, Hb in afara intervalului 8 si 10.

Tinte

– CI peste 2,5
– GEDVI intre 600 si 800ml/min/mp
– EVLW sub 7 ml/kg
– Predictia de raspuns la incarcarea cu lichide sub 12%

C. Treapta III (Level III)

Monitorizare si mai agresiva cu PAC plus PAOP, ScvO2 continuu si volumul teleldiastolic al VD
Criterii
– IVS/IVD
– Cu HTP

Tinte

– PAOP intre 12-15 mmHg
– ScvO2 peste 65%
– Volumul telediastolic al VD intre 110 si 130ml/mp

Metodele descrise in postarile anterioare au fost partial validate in cele mai multe cazuri de chirurgie majora cardiaca si non-cardiaca cu reducerea nevoilor de I(+), timpului de VM, nevoilor de vasopresoare, timpului de sedere in ICU.
Nu exsita indicatii standardizate monitorizarea fiind necesar sa se adapteze pacientului.

Cum se ating tintele propuse
Scopul optimizarii hemodinamice este adaptarea aportului de O2 la nevoile tisulare.
Pasul 1

Certificarea ca volumul circulant este optim.
Adesea administrarea unui volum in bolus este suficient.
Problema se pare ca nu se pune CIT volum ci CUM se administreaza, stiut fiind ca incarcarea cu volum lichidian este o sabie cu doua taisuri si trebuie sa se evite atit deficitul cint si supraincarcarea.
Criteriul de baza pare sa fie “evitarea cristaloizilor in exces” si individualizarea tratamentului pe bolnav

La doilea pas important este administrarea de coloizi cit mai precoce sub controlul SV.
Al treilea pas este adaugarea de molecule I(+) sau vasodilatatore la momentul potivit

Varianta 1. Incarcare cu lichide (cristaloizi + coloizi) + dobutamina
Varianta 2. Incarcarea cu lichide (cristaloizi + coloizi) + dopexamina

Dopexamina : I(+), vasodilatatie periferica
Poate reduce inflamatia prin corectarea microcirculatiei si limitarea defictului de O2 tisular, translocatiei bacteriene.
Doza benefica ar putea fi 1microgram/kg/min si nu doze mai mari care nu s-au aratat benefice (dupa unii).
Asocierea de I(+) si vasotrope pare sa fie mai potrivita pentru pacientii cu rezerve fiziologice reduse.

2. Care este timing-ul optim pentru GDT
Initierea preoperatorie a metodelor de monitorizare este destul de costisitoare. De aceea se incepe intraoperator si se continua cel putin 8 ore postop. Daca in primele 8 ore nu se reuseste optimizarea hemodinamica exista riscuri mari ca pacientul sa evolueze prost.

3. Cine beneficiaza de GDT
Risc chirurgical mare din cauza pacientului

– boli severe cardiorespiratorii cu limitari functionale importante
– virsta peste 70 de ani cu disfunctie moderata de organ
– pierderi sanguine asteptate de mai mult de 2,5l
– sepsis sever
– soc
– hipovolemie severa de orice origine
– insuficienta respiratorie
– insuficienta gastro-intestinala acuta (sindromul de compartiment abdominal, pancreatita, viscere perforate)
– IRA

Risc chirurgical mare din cauza interventiei

– chirurgie extensiva non-cardiaca (carcinom care implica anastomoze intestinale, pneumectomie, traumatisme complexe, interventii ortopedice)
– chirurgie combinata cardica/cardiovasculara (anevrism de aorta, reparatii valvulare, endarterectomie carotidiana)
– durata operatiei mai mare de 2 ore, chirurgie de urgenta

Toti acesti bonavi pot sa nu realizeze o crestere spontana a CO la nivelul necesar si sa dezvolte hipoperfuzie tisulara cu complicatii severe.
GDT este eficienta atunci cint mortalitatea asteptata este mai mare de10- 20%.

4 GDT si functia organelor
Se stie ca neresuscitarea corecta este urmata de instalarea disfunctiilor multiple de organ care pot evolua catre insuficiente multiple de organ.
Printre cele mai sensibile teritorii sint cel digestiv si cel renal. Complicatiile sint cu atit mai severe cu cit afectarea hemodinamica este mai mare si mai de durata.

Functia mitocondriala in socul septic Miercuri, Sep 11 2013 

AUICEM 2011
Functia mitocondriala in socul septic
M.A.Puskarich
Pg 355

Introducere
Socul septic continua sa aiba mortalitate de 20% in primul deceniu al secolului 21.
Resuscitarea voemica se face agresiv si precoce. Totusi, DUPA resuscitarea macrohemodinamica la multi pacienti se identifica disfucntii si insuficiente de organ.
Fenomenele se pot explica prin doua mecansime

– raspunsul neuminform al microcirculatiei in sepsis
– hipoxia citotoxica

In ambele situatii functia pare sa fie implicata mitocondriala.

Rolul microcirculatiei
In sepsis, microcirculatia poate fi alterata in absenta alterarii macrohemodinamicii. Alterarea microcirculatorie pare sa fie elementul cheie in instalarea disfunctiilor de organ. Refacerea microcirculatiei prin resuscitarea volemica din sepsis este urmata de imbunatatirea functiei organelor.
Cauza alterarii microcirculatiei in sepsis este multifactoriala.

– disfunctie a CE
– cresterea adeziunii leucocitare si trombocitare la CE
– depozite de fibrina
– rigiditatea hematiilor
– alterarea presiunii de perfuzie tisulara prin redistributie sanguina
– sunt functional

Microcirculatia poate fi examinata direct prin SDF (sidestrem dark field videomicroscopy) in vivo si in clinica umana.
Prin aceasta tehnica s-au pus in evidenta

– reducerea vitezei de curgere in teritoriul microcirculatiei
– vase mici cu situatia de “stop flow”
– cresterea heterogenitatii perfuziei regionale
– densitate redusa a capilarelor perfuzate

Cu aceasta tehnica au fost evaluate multiplele modalitati terapeutice disponibile

– administrarea de lichide
o imbunatateste parametrii microcirculatiei dar numai in primele ore de resuscitare
– vasopresoarele si inhibitorii de NOS
o efecte amestecate, in cel mai bun caz
– nitroglicerina, inotropii si proteina C activata
o imbunatatirea fluxului, intr-o oarecare masura

Desi promitatoare, niciuna ditnre tehnicile investigate sau cele de investigare nu s-au dovedit infailibile in clinca umana.

Terapia metabolica a sepsisului
Modificari metabolice specifice sepsisului

– hiperglicemia
– cresterea productiei de lactat
– reducerea clearence-ului lactatului
– alterarea consumului energetic de repaus
– catabolism proteic muscular

Ceea ce este interesant din punct de vedere histologic este faptul ca in sepsis lipseste necroza tisulara extinsa care este specifica statilor hipoxice. Se crede ca in sepsis problema se pune mai degraba la nivel metabolic decit la nivel ischemic.
Aceasta abordare teoretica a dus la o alta abordare terapeutica si anume aceea a terapiei metabolice din sepsis care a facut obiectul unui dezbateri la nivelul ISICEM 2007. S-au abordat probleme ca

– nutrientii minori (small nutirents) si farmaconutrientii
– functioanrea si manipularea sistemului endocrin cu metabolismul glucozei
– disfunctia celulara si ce mitocondriala

Insulina ca terapie metabolica
Problema “tight glucose control” este larg dezbatuta iar rezultatele acumulate sint contradictorii. Se merge si pe ideea celorlalte functii ale insulinei.

Functia antiinflamatorie a insulinei

In sepsis exita un dezechilibru intre mecanismele proinflamatorii sei cele antiinflamatorii cu predominenta initiala a celor porinflamtorii care si sint responsabile de multe dintre manifestarile sepsisului si a sepsisului grav.
Insulina poseda un efect antiinflamator prin

supresia expresiei factorului nuclear k-B, a IL-6, alfa TNF
stimularea expresiei citokinelor antiinflamatorii: IL-2, IL-4, IL-10
aceste actiuni sint independente de efectul hipoglicemiant, modluarea oxidarii glucozei, polarizarii membranare

Ele sint strict antiinflamatorii

Efectele cardiovasculare directe ale insulinei

– in doza suprafiziologica are efect inotrop pozitiv chiar si in situatiile in care cordul este refractar la alte medicamente
– imbunatateste recrutarea capilara experimental la individul normal (explicatia s-ar lega de accesul insulinei catre tesutul unde este necesara) dar si pacientii critically ill

Hipoxia citopatica sau dincolo de disponibilul circulant de oxigen

Pina recent, resuscitarea clasica s-a adresat numai disponibilului circulant de oxigen (DO2). S-au adunat date suficienta care sa sustina ca in sepsis exista un deficit de UTILIZARE a oxigenului. (Nn. Sincera sa fiu, de la inceputul meseriei mele stiam de la profesorii mei dintre care prof Litarczeck este cel mai notabil, ca socul septic se deosebeste de celelalte socuri prin faptul ca este afectata initial utilizarea tisulara a oxigenului. Pentru generatia noastra, aceasta face parte din enuntiul problemei si rezulta din logica clinica simpla.)
Au fost identificate modificari structurale ale mitocondriei in sepsis in multe tesuturi (daca nu in toate, numai pentru ca nu au fost investigate). In plus s-a demonstrat prin experimente functionale ca in sepsis multe dintre tesuturi (cel mai notabil fiind cordul) sint incapabile sa eficentizeze folosirea substratului indiferent de disponibilul de oxigen. Toate aceste argumente duc la concluzia ca mitocondria joaca un rol fundamental in patogeneza socului septic.

Hibernarea mitocondriala

Toate celulele se adapteaza la deficitul de oxigen prin fenomenul de “hibernare”. Aceasta reglare se realizeaza datorita faptului ca cererea de energie este strins cuplata cu producerea de ATP. Observatia ca nivelele celualre de ATP nu sint scazute in sepsis a fost folosita la argumentarea impotriva prezentei disfunctiei mitocondriale. Totusi, se pare ca celula poate sa-si reduca consumul energetic in scopul mentinerii cocnetratiei celulare de ATP. Acestui fapt i se datoreaza lipsa necrozelor celulare in sepsis si posibilitatea de revenire a fucntiei celulare daca insulta septica initiala este inlaturata.
Mecanisme ale hipoxiei citopatice sint multiple si pot fi impartite in doua mari grupe.

a. alterarea cailor metabolice

– diminuarea furnizarii de piruvat catre ciclul Krebs
– inhibarea unor enzime ale acestuia
– deficit in transportul de electroni
– inhibarea piruvatdehidrogenazei (PDH)
– inhibarea citocromului a,a3 prin NO
– inhibarea complexelor respiratorii mediata de peroxinitrit

b. calea mitocondriala prin generarea de ROS

– prezenta in toate starile de stress inclusiv in sepsis
– generarea neadecvata de ROS ceea ce duce la alterarea semnalizarii prin Ca si influentarea apoptozei
– activarea enzimei PARP-1 care este responsabila de repararea AND-ului lezat de ROS. Rezultatul este economisirea substratului si pastrarea utilizarii oxigenului cu pretul decuplarii metabolizarii substratului de generarea de ATP. Este interesant ca s-a demonstrat recent ca insulina reduce formarea de ROS, down-regleaza PARP-1 si mentine integritatea ultrastructurala a mitocondriei in sepsis. Data fiind abilitatea insulinei de a influenta atit fluxul microcirculator cit si functia mitocondriala este interesant sa se ia in consideratie ca insulina sa adreseaze ambelor procese in tratamentul MODS. Complexitatea unei asemnea interrelatii poate explica intr-o oarecare masura dificultatea studierii insulinei in ICU.

Cele doua mecanisme de mai sus pot explica instalarea starii de “hibernare” tisulara care a fost sugerata in sepsis. Terapiile imaginate se adreseaza ambelor procese ele actionind concomitent.
Inlocuirea citocromului c in modele experimentale de soc septic au arata ca se realizeaza imbunatatirea fosforilarii oxidative, a functiei cardiace, si evlultiei globale. Aceste date sugereaza ca depresia mitocondriala asociata sepsisului este legata de alterarea fosforilarii oxidative ca reversarea inhibarii transportului la nivelul lantului respirator si resuscitarea mitocondriala sint posibile ceea ce face sa spere la un beneficiu potential prin reversarea hibernafii mitocondriale.

Metabolism alterat:Inhibarea PDH in sepsis
PDH este, in mod normal, o cheie in reglarea metabolismului si este un element crucial, ireversibil, limitant al cantitatii de lactat care intra in ciclul Krebs. Activitatea ei este down-reglata in sepsis prin cresterea trascriptiei de PDK-4 (o kinaz inhibitorie a procesului). Rezulta o virare a metabolismului catre folosirea acizilor grasi liberi (cale care este mai putin eficienta din punct de vedere energetic decit cea a acidului lactic si a glucozei). De aceea se considera ca modularea caii PDH este promitatoare in tratamentul metabolic al sepsisului. Procesul este insa foarte complex iar rezultatele immediate nu sint aplicabile in clina umana.

Terapia metabolica : concentrarea asupra L-carnitinei

Carnitina este un nutrient natural care este necesar in metabolismul energetic al mamiferelor. Ea faciliteaza intrarea acizilor grasi cu lant lung in mitocondrie furnizind substrat pentru procesul de producere al enrgiei. L-carnitina, isomerul levogir, este activ biologic. El provine mai ales din aportul proteic din dieta zilnica dar poate fi si sintetizat in ficat si rinchi din lizina si metionina. El este concentrat in

muschiul scheletic
inima
musculatura neteda vasculara
celulele endoteliale

Muschiul sanatos foloseste pentru energogeneza o conbinatie de acizi grasi liberi, glucoza, lactat. 50-70% din energia miocardului provine din acizi grasi.
Agizii grasi trebuie esterificati cu carnitina pentru a traversa membrana mitocondriala. Proces mediat CPT-I,II (sistemul carnitinpalmatioyltransferaza I si II). CPT-I este localizata la nivelul membranei externe a mitocondriei iar CPT-II este legata de fata interna a membranei interne a metocondriei. Carnitina moduleaza si activitatea PDH matriciale. Carnitina accelereaza oxidarea piruvatului prin esterificarea si exportul extramitocondrial al acetilCoA scazind raportul acetilCoA/CoA. Adausul parenteral de carnitina imbunatateste metabolsimul atit al acizilor grasi liberi cint si pe cel al glucozei.
In timpul stress-ului se altereaza sever sursa primara de energie a miocardului, adica se trece de al acizi grasi la lactat. Importanta lactatului ca sursa de enrgie in sepsis a fost demonstrata de studii care au folosit betablocarea pentru reducerea disponibilului de lactat. Rezultatul a fost prabusirea completa a hemodinamicii.
Studiile au identificat o reducere severa a CPT-I cardiac in socul septic ceea ce duce la reducerea folosirii acizilor grasi liberi in energogeneza locala. Sepsisul stimuleaza producerea excesiva de acetil-CoA si inhiba prin acest mecanism functionarea PDH (piruvatdehidrogenaza), deci este afectata si energogeneza glucidica. Se acumuleaza de lactat, metaboliti ai acizilor grasi si protoni in citosol. Eliminarea lor necesita o mare cantitate de energie in conditii de enrgogeneza deja deficitara.
In afara de modificarea metabolismului energetic de mai sus care are loc la nivel mitocondrial, in soc ul septic mai exita si alte mecanisme care genereaza fenomene inotrop negative.
In timpul socului septic sitemul CV este deprivat de carnitina atit la nivelul musculaturii miocardice cit si la nivelul endoteliului prin pierderea ei in afara celulei si crestere nivelului plasmatic de carnitina. Rezorbtia renala de carnitina, care in mod normal este eficienta (90-99%) este depasita si o parte din carnitna filtrata este eliminata urinar ajungindu-se la deficit global, la nivelul organismului, in carnitina. Deficitul de carnitina duce la fenomene de I(-) atit in soc cit si in afara lui.
Carnitina este esentiala pentru functia normala a cordului iar deficitul de carnitina duce la dereglarea raspunsului cardio-vascular la LPZ.
Compensarea deficitului de carnitina imbunatateste contractilitatea miocardica in cordul depresat prin urmatoarele mecanisme: stimularea oxigenarii piruvatului, recuplarea glicolizei cu oxidarea piruvatului in conditii de soc, avind ca urmare imbunatatirea contractilitatii. Metabolismul lactatului si glucidelor este mai eficient in producerea de energie decit cel al acizilor grasi pe unitatea de oxigen consumata.
In comparatie cu agentii vasoactivi care cresc lucrul mecanic cardiac, carnitina imbunatateste eficienta lucrului mecanic cardiac. Este posibil ca ea sa fie un tratament in hipoxia citopatica.
Ca si restul sistemului CV, endoteliile folosec cale oxidarii AG carnitin-dependenta. Endoteliul este in mod particular vulnerabil la hipoxia care se instaleaza in tulburarile microcirculatorii. In aceste situatii din celula endoteliala se pierd molecule mari, inclusiv carnitina iar aceasta devine deficineta in respectivul compus ceea ce duce la alterarea raspunsului la LPZ cu urmari importante cum ar fi cresterea permeabilitatii. Chiar daca problema pare interesanta iar tratamentul cu carnitina in sepsis pentru corectarea disfunctiei endoteliale util, studii in domeniu (la nivleul anilor 2011) lipsesc.
Studii umane preliminare cu administrarea pe termen scurt (72 ore) de carnitina in socul septic au aratat beneficii in termeni macrohemodinamici si de oxigenare (TA, presiune in atriul drept, PaO2).
Prin efectul sau atit la nivelul cordului cit si la nivelul vaselor, carnitina este un candidat interesant pentru tratamentul socului septic si MSOF.

Interfata dintre microcirculatie si mitocondrie

Este neclar in acest moment cit de mare este contributia fiecareai dintre disfunctile mitocondriala si microcirculatorie in persitenta insuficientelor de organ dupa resuscitarea macrocirculatorie. Si nici daca cele doua sint fenomene indepnedente sau au la baza un proces initial comun. Datele sugereaz clar, insa, ca modul de abordare al resuscitarii trebuie sa se schimbe, si sa aiba in vedere disfunctia macrocirculatorie, pe cea microcirculatorie si pe cea mitocondriala.
Daca monitorizarea macrocirculatorie exista si este disponimila la patul bolnavului, nu la fel se poate spune despre cea a microcirculatiei, care exista, dar este greu de folosit la patul bolnavului in mod sistematic. In ceea ce priveste monitorizare mitocondriala este un deziderat…inca inimaginabil la patul bolnavului dar, se pare, cit se poate de necesara.

Interstitiul si limfaticele au un rol important in generarea edemului in sepsis Miercuri, Sep 11 2013 

AUICEM 2011
Interstitiul si limfaticele au un rol important in generarea edemului in sepsis
O.S. Svendesen, R.K Reed siH. Wiig

Pg 297

De retinut ca acest material foloseste in explicatie abordarea Starling a schimburilor lichidiene tisulare.

Introducere
SIRS este caracterizar prin extravasare imprtanta de lichide sanguine datorita alterarii permeabilitatii capilare.
De aici rezulta doua fenomene
– edem tisular care duce la alterarea oxigenarii tisulare si, consecinta a funtiei organelor
– in asociere cu vaasodilatatia existenta, realizare unor stari hipovolemice care pot merge pina la starea de soc hipovolemic.

Schimbul normal transcapilar de fluide
Mecanismul Starling conconceput in 1896. Cunoscut din anul 1 de la fiziologie de toti cititorii acestui blog.
Jv = LpS [(Pc – Pif)] – sigma x (COPc – COPif)
Unde Jv este cantitatea finala de lichid pierduta in intertitiu. Lp este permeabilitatea hidraulica a capilarului iar S este suprafata implicata. P este presiunea hidrostatica iar COP cea coloidosmotica.

Autoreglarea Jv in conformitatea cu legea Starling

Surplusul de lichid care nu este recuperat la captul vneos al capilarului este preluat de circulatia limfatica.

– cresterea cantitatii lichidului interstitial duce la cresterea presiunii hidrostatice tisulare ceea ce duce la reducerea extravazarii lichidiene
– creterea fomarii de lichid interstitial duce la scaderea presiunii coloi-osmaotice tisulare ceea ce duce, de asemenea, la reducerea extravazarii lichidiene
– cresterea presiunii hidrostatice tisulare impreuna cu cresterea volumului lichidului interstitial duce la cresterea dernajului limfatic


Schimburile lichidiene in sepsis

Presiunea hidrostatica precapilara relativa (RA) este de circa 4 ori mai mare decit presiunea relativa postcapilara (RV). Ele traduc presiunea hidrostatic capilara care este greu de masurat.
In insuficienta cardiaca si supraincarcarea lichidiana se ajunge la edem prin alterarea raportului RA/R. PVC-ul coreleaza bine cu edemul.
Inflamatia duce si ea la alterarea raportului de mai sus. Se produc doua fenomene: crestere a permeabilitati insotita de cresterea extravazatului si cresterea presiunii hidrostatice, dar si cresterea pierderii extra-vasculare de proteine cu reducerea presiunii coloid-osmotice. Rezultatul este edem tisular cu toate deficientele sale.

Interstitiul si presiunea hidrostatica interstitiala

Adesea se uita ca interstitiul este o zona activa a unui tesut.
Interstitiul se poate defini ca spatiul dintre celule si capilar.
El contine

glicoazminoglicani asociati sau nu proteine. Reprezinta faza gelului hidratat
– proteine fibroase dintre care cel mai bine reprezentat este colagenul
– proteine plamatice in concentratii care tin de proprietatile membranei capilare si de rata filtrarii capilare

Date recente sugereaza ca presiunea hidrostatica interstitiala este posibil sa aiba un rol crucial in formarea edemului din sepsis. De asemenea, presiunea hidrostatica tisulara este cea care este presiunea de umplere de la nivelul capilarelor limfatice si unul dintre mecanismele principale in formarea limfei.
S-a determinat ca in tegument presiunea hidrostatica interstitiala este subatmosferica. In situatii particulare, cum este arsura, presiunea interstitiala devine puternic negativa fiind unul dintre mecansimele de formare a edemului. Si in alte stari inflamatorii, diferite de arsura, s-a identificat reducerea presiunii respective, dar nu atit de pronuntat.
Unul dintre motivele acestei modificari este interactiunea dintre moleculele interstitiului si integrine.

Integrinele
Sint proteine membranare heterodimerice care functioneaza ca receptori.
Sint alcatiute din cite o subunitate alfa si una beta fiecare avind cite un domeniu inntra si extracelular. La vertebrate su fost descrise 24 de integrine.
Liganzii lor sint specificei si pot fi proteine din MEC si din membranele ceulare ale altor celule.
Sint cunoscute 4 integrine care leaga coalgenul

– alfa1beta1

sint asociate cu membranele bazale si au afinitate mai mare pentru coalgenul de tip IV (cel care formeaza retele) decit pentru cel fibrilar de tip I

– alfa2beta1

au afinitate mai amre pentru coalgenul fibrilar

– alfa10beta1

asociate cu tesutul cartilaginos si au afinitate mai amre pentru colagenul de tip IV

– alfa 11beta1

recent descoperite, au afinitate pentru colagenul de tip I.
Alfa1beta1 si alfa2beta1 au, in plus, afinitate si pentru laminina. Sint larg distribuite in tesutul conjuctiv si se gasesc si pe unele leucocite si celule endoteliale.
Subfamilia beta3

– alfa IIb beta3

exprimate pe trombocite si megacariocite
este importanta pentru functia normala a trombocitului si este blocata de molecule ca clopidogrelul

– alfa v beta 3

larg raspindita
asociata cu angiogeneza si permeabilitatea vasculara
ei recunosc secventa tripla RGD care se gaseste in molecule ca vitronectina, fibronectina, molecula de colagen denaturat.
Ele sint interesant pentru formarea edemului interstitial.

Reglarea presiunii hidrostatice tisulare in timpul inflamatiei
Modelul propus presupune

– inflamatia reduce compactarea colagenului fibrilar. Mecanismul este mediat prin receptorii (integrinele) alfa2beta1. Ca urmare, tensiunea exercitata de colagen asupra tesutului si celulelor scade, dar si tensiune exercitata de fibroblasti ajungindu-se la generarea unei presiuni negative in tesut care duce la “absorbtia” de lichid din spatiul vascular.

– Fenomenul este reversat de PDGF-BB (platelet derived growth factor) si insulina… FDGF-BB pare sa contracareze efectul de mai sus prin alta integrina si anume alfa v beta 3 si generarea de fibronectina care favorizeaza legarea de coalgen si restructurarea coalgenului.

Sepsisul, insulina si presiunea hidrostatica tisulara
Mentinerea glicemiei in limite stricte (4,4 – 6,1 mM/l) este una dintre problemele actuale ale ICU. Exista studii care sugereaza o reducere drastica a mortalitatii (40%) rezultate care nu au fost confirmate de altele. In schimb, s-a identificat o crestere a frecventei hipoglicemiei certificata de alte studii care nu au reusit sa identifice vreun beneficiu in termeni de mortalitate.
Daca in clinica umana beneficiul insulinei pare sa nu fie demonstrat, in studii experimentale s-a certificat capacitatea insulinei de a modula presiunea hidrostatic tisulara pe modele experimentale de soarece cu sepsis. Utilitatea clinica a observatiei este de urmarit.

Limfaticele si formarea limfei

Lichidul extravazat este rezorbit pertial de catre sistemul arteriovenos. Proteinele extravazate se reintorc in circulatie NUMAI pe cale limfatica.
Sistemul limfatic incepe la nivel tisular prin capilarele limfatice sau limfaticele initiale care nu au MB sau au membrana bazala fenstrata. Ele se termina la nivelul ganglionilor limfatici si contin un fluid asemanator lichidului interstitial. Sint dotate cu valve care fac ca fluxul limfatic sa fie unidirectional. Dincolo de ganglionii limfatici se continua cu limfaticele colectoare care au membrmana bazala si musculara si pericite. Ele continua sa aiba valvele mentinonate anterior si sa asigure flux limfatic activ (prin mecanisme multiple) unidirectional. Limfa este drenata in venele subcalviculare prin ductul toracic si ductul limfatic drept.
Exsita studii care pun in evidenta cresterea semnificativa a drenajului limfatic in sepsis, de ordinul a 2,5 pina la 10 ori fata de valorile de baza (atit la animalele de experienta cit si la om).
In clinica umana drenajul limfatic este alterat de VM (crestere PEEP, PVC, absenta miscarilor spontane care pompeaza limfa prin intermediul pompei musculare), reapusul la pat… dar si hipovolemie care reduce motilitate proprie a peretilor ducturilor limfatice.

Pe scurt, in sepsis este documentata cresterea producerii de limfa la nivelul tesuturilor, dar drenajul limfatic pare sa fie afectat prin alterarea mecanismelor de pompare atit active (la nivelul muscularei peretelui ducturilor limfatice) cit si pasive (contractii musculare, tonus muscular…)

Biomarkeri ai sindromului cardio-renal Sâmbătă, Iul 13 2013 

AUICEM 2011
Biomarkeri ai AKI in sindromul cardio-renal
A.K. Roy et all
Pg 251

Introducere

Asocierea dintre ICC (CHF) si ICA (AHF) cu AKI sau CKD este frecventa. La 20-45% dintre pacientii care se interneaza cu AHF se instaleaza si AKI cu impact important atit asupra evolutiei (morbiditate, mortalitate) imediate cit si tardive. De aceea se considera ca este important sa se dezvolte biomarkeri pentru depistarea precoce a suferinte renale avindu-se ca tinta imbunatatirea evolutiei acestor pacienti.
In ghidul de consens al ADQI (acute dialysis quality initiative informatii aici) sint descrise 5 sub-tipuri de sindrom cardiorenal.

Fiziopatologia sindromului cardio-renal.

Anomaliile hemodinamice influenteaza functia renala prin doua mecanisme: hipo-perfuzia renala din contextul sindromului de debit cardiac scazut, si staza reanla din fenomenele de crestere a PVC. Indiferent daca acestea se instaleaza brusc sau lent.
Aceste mecansime sint exacerbate de tulburari neurohormonale primare sau secundare si de inflamatie (prin activarea sistemului citokinic). Vasoconstrictia renala si sistemica este produsa de cresterea activitatii simpatice si adrenomedulare. Sint implicate aici activarea SRAA si alterarea sistemului de feedback tubulo-glomerular (semnalizare adenozinica prin receptorii A1). Toate acestea pot duce la modificari pe termen lung la nivelul cordului si a rinchilor traduse prin remodelare ventriculara si CKD.

Definitii curente pentru AKI
In mod obisnuit se foloseste criteriul creatiniei si filtartului glomerular.
Se stie ca daca filtatul glomerular nu scade cu mai mult de 25-50% nu se inregistreaza modificari ale creatininei serice. De asemenea, este nevoia sa treaca o perioada de timp importanta, de ordinul zilelor pina la manifestarea la nivelul creatininei serice.
Pe de alta parte, creatinina mai poate fi influentatade alti factori ca: masa musculara, virsta, sex, hidratare. Toate aceste duc la hiperestimarea gradului de suferinta renala mai ales la virstnicul cu casexie cardiaca, de ex.
La pacientul cardiac care dezvolta AKI este important sa se poata face diferenta intre azotemia pre-renala reversibila indusa de tratament agresiv (diuretic) si necroza tubulara acuta oculta. Utilizarae FENa si FEUree nu este suficienta.
In ultimii ani s-au propus doua seturi de criterii pentru o diagnosticare cu o mai mare acuratete a suferintei renale : RIFLE si AKIN. Ambele se bazeaza pe modificarea creatininei dar si a debitului urinar. Ele au fost validate pe un numar mare de pacienti dar putine dintre studii s-au orientat pe subcalasa de pacienti care au si suferinta cardiaca care primesc o mare varietate de medicatie: diuretice, IEC, inotrope, vasodilatatoare. Aceste medicamente influenteaza atit filtratul gomerular cit si debitul urinar si morbiditatea/ mortalitatea.
Studiile disponibile (ADHERE = acute deconpensated heatr failure national registy informatii aici) folosesc criterii ca TAS, creatinina serica, ureea serica pentru identificare riscului de deces in insuficienta cardiaca decompensata dar nu folosesc definitia actuala a AKI.

Biomarkeri ai necrozei mocitare si tensiunii din pertele cavitatilor cardiace.
Peptizii natiuretici ca BNP sint eliberati de cresterea tensiunii atit la nivelul atriilor cit si ventriculillor prin incarcare cu volum. Coreleaza cu markeri ecografici ca LVEWS. Ei actioneaza ca hormoni de contrareglare si moduleaza efectul SRAA si a celui simpatic, ducind la vasodilatatie, imbunatatirea excretiei de apa si sare, favorizeaza remodelarea ventriculara.
BNP-ul si forma sa inactiva NT-proBNP au fost studiati in extenso de o in mai multe trialuri si au fost introdusi in ghidurile practice de cardiolgie pentru identificarea IVS, a HTP si a IVD.

– un BNP mai mare de 144 pg/ml prevede cu o mare sensibilitate si specificitate disfunctia cardiaca
– combinatia NT-poBNP si cTnT identifica distensia camerala respectiv citoliza miocitara. Ei sint predictori puternici si specifici de deces, mai ales cind sint dozati la externare.
– subsetul de pacienti cu insuficienta cardica si suferinta renala in stadiu terminal (tipurile 2-5 de sindrom cardio-renal) necesita o reevaluare a valorilor BNP si NT-proBNP pentru ca la GFR mai mic de 60ml/ora concentratia acestor indicatori este modificata (scazuta) fata de normal.
– Studiile SURVIVE si REVIVE au avut ca scop identificarea beneficiilor aduse de levosimendan vs dobutamina in tratamentul insuficientei cardiace utilizindu-se peptizii natriuretici. Studiile TME-CHF si BATTLESCARRED s-au axat pe pacientul virstnic (> 75 ani) la care exista si alte modificari ca rigiditate a peretelui ventricular in diastola, alterarea functiei CE, alterarea raspunsului la terapia cardaica standard. Ideea este de identificare a comportamentului normal a peptizilor natriuretici la aceasta virsta.

Cystatina C
Este un polipeptid de 13kDa care are ca functie inhibarea proteazei cisteinice. Este produs de toate celulele nucleate din corpul uman. Este eliberat in plasma cu ritm constant, filtrat glomerular resorbit tubular si degradat aproape in totalitate la nivelul TCP. Din cauza aceasta, in conditii normale, nu este masurabil in urina. Valoarea serica este un indicator al GFR. Exsita studii care sugereaza ca factori extra renali ca : inflamatia, neoplaziile, steroizii, boala tiroidiana, pot influenta nivelul seric de Cystatina C dar nu se stie cit si cum.
Cystatina C a fost cel mai studiat marker de insuficienta renala in asocierea cu insuficienta cardiaca.
Din studiile mentionata mai sus s-a aflata ca

– asocierea cu Cystaina C crescuta este urmata de prognostic cardiovascular defavorabil
– nu exsita date demografice suficiente pentru identificarea valorilor normale de Cystaina C urinara si serica in insuficienta cardiaca.
– Un studiu multi-centric (480 cazuri, virsta 74,8 ani media NT-proBNP 3916) a demonstrat ca Cystatina C este un bun predictor de mortalitate de orice cauza in insuficienta cardiaca decompensata acut. 20% dintre pacienti aveau la prezentara suferinta renala (creatinna serica > 120micromoli/l sau 1,3mg/dl) . La pacientii cu markerul mai mare de 1,3 mg/l mortalitatea la 12 luni a fost mai mare de 3 ori la pacientii cu creatina crescuta. La pacientii cu Cl-Cr normal si cystaina C crescuta mortalitatea a fost de 50% vs 3% la pacienti care aveau atit Cl-Cr cit si Cystaina C normale.

NGAL (lipocalina-2)
Este o glicoproteina de 25kDa identificata ca un marker precoce de ischemie renala in model experimental murin.
Este legata covalent de MMP-9 in asocierea cu neutrofilele si joaca un rol important in imunitatea innascuta in apararea fata de germenii patogeni bacterieni. Are rol de naveta pentru Fe si siderophori.
Gena NGAL si proteinea NGAL sint up-reglata ca raspuns la injuria tubulara renala avind ca scop cresterea proliferaraii celulelor epiteliului tubular.
NGAL a fost studiat ca un marker de AKI in situatii ca:

– chirurgie cardiaca
– angiografie coronariana la mediile de contrast
– in urgenta
– adenocarcinoame
– toxicitatea renala cispaltinei
– gradul de severitate a suferintei coronariene

S-a precizat rolul important pe care il joaca familia lipocalinelor in proliferarea si diferantierea celulara.
La copilul cu boala cardiaca congenitala operata s-a vazut ca o crestere a Cystainei C peste 50micrograma/l in primele 2-4 ore dupa pompa identifica cu 100% sensibilitate si 98% specificitate IRA (AKI) definita ca o crestere cu 50 a creatininei serice care apare la 1-2 zile in PO.
La adult, specificitatea si sensibilitatea este afectata de comorbiditati care nu exista la copil. Autori care au urmarit semnificatia valorilor NGAL la adult au constat ca cu cit clasa AKI este mai mare, cu atit variatia NGAL este mai importanta. Aceasta observatie duce la ideea ca trebuie sa se ia in consideratie ca variatii mici de cretinina pot semnaliza o agravare a functie renale.
Alte studii sugereaza ca o valoare mai mare de 150ng/l pentru NGAL trebuie sa atentioneze asupra unei posibile suferinte reanle.
In concluzie, NGAL este unul dintre cei mai sensibili markeri de suferinta renala precoce caare trbuie sa fie exploatat adecvat.

Kidney injury molecule-1 (KIM-1)
Este o glicoproteina localizata in epiteliul TCP la nivelul membranei celulare.
Stinteza sa este indusa mai ales ca raspuns la fenomenul de ischemie-repefuzie.
Ea a fost identificata in stadiile 1-3 ale AKI alturi de NGAL, Cistaina C, alfa-glutation S transferaza (GST). Identificarea ei inainte de interventia chirurgicala poate sugera o suferinta subclinica la nivelul tubulilor renale care sa se agraveze in timpul interventiei.
De asemenea, a mai fost identificata si in boli maligne ale rinichiului cum este carcinomul renal.

Glutation transferaza alfa si pi (alfa-GST, pi-GST)

Proteinele GST sint markeri constitutivi normali ai epiteliilor tubulare. Sint implicate in modularea leziunii prin ROS la acest nivel.
Greutate moleculara mare 47-51 kDa.
Varianta alfa este localizata in TCP iar pi in TCD. Ele pot discrimina intre diferitele localizari ale suferintei tubulare.

Albumina urinara
Studiile SOLVD, SAVE, CHARM au defnint

– microalbuminemia prin raportul albumina/creatinina urnara (UCAR) ca 2,5-25 mg/mM pt femei si 3,5-25 mg/mM la barbati
– macroalbuminemia prin raportul de mai sus mai mare de 25

S-a dovedit ca raportul de mai sus este un predictor independent de mortalitate si morbiditate cardiaca, disfunctie de VS.
Studile de mai sus atraga atentia asupra relatiei complexe bidirectionale intre rinichi si cord si au aratat ca albuminemia este un predictor independent de evoluti proasta in comparatie cu creatinina si GFR.

Mitocondria cardiaca in insuficienta cardiaca: oul sau gaina? Luni, Iun 17 2013 

AUICEM 2011
Mitocondria cardiaca in insuficienta cardiaca: oul sau gaina?
S. Scolletta
Pg 209

Introducere
Terapiile curente ale insuficeintei cardiace au ca scop fie suprimarea activitaii neuro-hormonale cu sau fara tratarea incarcarii volemice si simptomatologiei hemodinamice.
Din prima clasa de substante fac parte: IEC, antagonistii receptorilor angiotensinici, antagonistii receptorilor beta simpatici, agonistii receptorilor aldosteronici. Din a doua clasa fac parte : diureticele, digoxina si inotropele. Datele acumulate in mai multe decenii arata ca supresia hormonala severa nu aduce beneficii nete in comparatie cu terapie mai modesta. Se considera ca este necesara o abordare complet diferita de cele anterioare. O varianta ar fi modularea metabolismului mitorcondrial si a statusului oxidativ.

Metabolismul energetic al cordului
Cordul consuma cea mai mare cantitate din energie din organism. De asemenea este cel mai mare consumator de oxigen: 8-15 ml O2/100g tesut in repaus cu posibilitatea de a creste pina la 70ml la efort. In fiecare zi inima bate de 100 000 de ori si pompeaza circa 10 tone de singe, consuma circa 6kg de ATP adica de 20-30 de ori propria greutate.
Mitocondriomul cardiac este caracterizat prin 3 subunitati

1. substratul
Presupune preluarea din spatiul extracelular a nutrientilor principali

– acizi grasi
– glucoza
si metabolizarea acestora prin mecanisme adecvate (betaoxidare pentru AG si glicoliza pentru glucoza). Din aceste procese rezulta AcCo A.
In afara de nutrientii de mai sus, cordul utilizeaza si : aminoacizi, lactat, corpi cetonici.
– Ac-CoA care intra in ciclul Krebs produce NADH si bioxid de carbon.

– 2. fosforilarea oxidativa care produce ATP o molecula mare care ramine cantonata la nivelul spatiului intramitocondrial.
Procesul are loc in interiorul mitocondrie. Este realizat la nivelul lantului respirator mitocondrial pe cele IV complexe respiratorii unde se trasfra electornii de pe NADH gnerindu-se NAD si apa si realizindu-se un gradinet electorchimic protonic in interiorul mitocondriei. Acest gradient duce la activarea Fo-F1 ATP sintazei si fosforialrea ADP la ATP. In legatura fosforica nou creata se inmagazineaza energia eliberata din procesul anterior descris.
– 3. Utilizarea energiei inmagazinate in ATP
ATP este o melecula marea care nu poate parasi interiorul mitocondriei. Energia inmagazinata in ATP este transferata extramitocondrial prin intermediul “navetai energerice a cratin kinazei.”

Naveta energetica a creatin-kinazei
Creatin-kinaza mitocondriala catalizeaza formarea de fosfocreatina prin cedarea de catre ATP a unei molecule de PO4 catre creatina (rezulta cratin-fosfatul) si transforamrea acestuia in ADP. ADP-ul rezultat reintra in procesul anterior de fosforialre oxidativa se reface molecula de ATP.
Molecula de fosfocreatina este mai mica si difuzeaza liber si rapid prin membrana mitocondriala catre citoplasma unde intilneste miofilamentele. La nivelul miofilamentelor creatin-kinaza locala (miofilamentara) reface local molecula de ATP din ADP-ul local si fosfocreatina migrata din mitocondrie. ATP-ul rezultat este folosit in procesul de contractie musculara.
Sistemul creatin-kinazei are si rolul de a mentine nivelele de ATP in limite normale.
Cind nevoile energetice ale cordului depasesc disponibilul energetic nivelele de creatinfosfat scad, nivelele de ATP se menitin in limitele necesare dar nivelele de ADP liber cresc.
Nivele crescute de ADP inhiba functia multor enzime intracelulare esentiale in procesul de contractie : piruvatdehidrogenaza, ATP-aza sarcomerica, ATP-aza actomiozinica, Na-K ATP-aza. Acestea sint esentiale pentru cuplarea excitatiei cu contractia. Decuplarea acestui mecanism duce la insuficienta cardiaca prin deficit de contractie. Asa se face ca exsita situatii in care nivelele de ATP sint normale, dar exista nivele crescute ADP si creatinfosfat.
Raportul creatinfosfat/ATP tisular este un foarte bun indicator al metabolismului energetic al miocardului. O valoare mai mica de 1,6 este predictor bun de mortalitate la pacientii cu cardiomiopatie dilatativa. Principala metoda de masurare a acestor molecule in vivo este spectroscopia 31P-MR (phosphorus-31 magnetic resonace).

Alterarea utilizarii substratului la nivelul miocardului
Cordul poate utiliza o gama larga de nutrienti pentru producerea energiei necesare functionarii.
Principalii sint acizii grasi si gucoza, dar foloseste si aminoacizi, lactat si corpi cetonici.
Metabolismul energetic miocardic este foarte diferit la adult fata de perioada fetala si nou-nascut.
In conditii normale de adult, 60-90% din AcCoA care intra in ciclul Krebs miocardic provine din beta-oxidarea AGL si 10-40% din oxidarea piruvatului provenit la rindul sau din glicoliza. Prin urmare, glicoliza contribuie cu numai 5% la generarea de ATP pe cind metabolizarea AGL genereaza 95% din ATP-ul utilizat de cord.
Pentru generarea unei unitati de ATP, folosirea caii beta-oxidarii necesita cu 12% mai mult oxigen decit generarea aceleasi cantitati de ATP pe calea glicolizei. Ca urmare, in conditii de hipoxie miocardica, miocitul are capacitatea de a vira catre utilizarea cu prepondernta a glucozei. In acest mod se poate reduce cu pina la 40% consumul de oxigen micardic. De asemnea, in stadiile precoce de insuficienta cardiaca, chiar si in absenta bolii coronariene, exista o crestere a folosirii glucozei in detrimentul folosirii AGL. Fenomenul este denumit “reversion to fetal metabolic phenotyp” si persupune re-expresia unor gene care functioneaza in perioada fetala si genereaza o anumta forma de miozina.
In conditii normale fetale mai putin de 30% din productia de ATP miocardic provine din betaoxidare. In perioada respectiva exista, asa cum rezulta de mai sus, un patern specific din punct de vedere al expresiei genice si de proteinogeneza.
La nastere, metabolismul se modifica rapid si drastic cu cresterea de 10 ori a beta-oxidarii. Paralel cu reducerea glicolizei.
Fenomenul este legat de modificarea functiei si activitatii unor receptori nucelari specifici

– PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors)
– PGC-1 (PPAR-coactivator-1)
– ERRs (PPAR specific response elemnts)
care mediaza schimbarea (shifft) tipului demetabolism energetic enuntat anterior.

Metabolismul din insuficineta cardiaca difera in functie de stadiul aceteia.
In stadii precoce exista o revenire la forma fetala de metabolism cu cresterea proportiei glicolizei in dauna beta oxidarii.
In stadiile tardive exista o reducere atit a betaoxidarii cit si cea a glicolize.
In stadiile finale ale insuficientei cardiace TOATE enzimele metabolice sint represate. Mai mult, cardiomiocitul este rezistent la insulina.
Interpretarea acestor fenomene este si mai greu de facut pentru ca in stadiile tardive de evolutie a insuficientei cardiace exista citeva modificari majore la nivel de mediu pericelular si plasmatic : cresterea concetratiei de AGL plasmatici, a glicemiei si a insulinemiei. Autorii considera ca este greu de dscernut intre modificarile primare si cele secumdare.
Sindromul de debit cardiac scazut (low output) duce la un status hiperadrenergic compensator. Cresterea concentratiei catecolilor plasmatici are ca urmare hiperfosforilarea RE si cresterea concentratiei de AGL la nivelul plasmei. Cresterea oxidarii AGL inhiba PDH (piruvat dehidrogenaza) astfel se reduce atit preluarea intracelulara a glucozei cit si utilizarea ei. Procesul este demonstrat experimental.
Reducerea glicolizei duce la reducerea cantitatii de ATP generat care are ca urmare reducerea functiei pompei de Na care mentine potentialul de membrana. Alterarea potentialului de membrana este urmata de alterarea contactilitatii miocitului.


Modularea utilizarii substartului : potentialul terapeutic al terapiei insuficientei cardiace

Se poate tinti catre utilizarea substarului ca scop terapeutic in insuficienta cardiaca umana?
Se pleaca de la ideea ca folosirea glucozei este mai economica in termeni de consum de oxigen decit folosirea AGL. Se merge mai departe la ideea reducerii utilizarii caii beta-oxidarii in IC.
Reducerea beta-oxidarii se poate face pe mai multe cai:

– 1.inhibarea AGL circulanti

Se poate face prin inhibarea lipolizei (ACIPIMOX) si prin aceasta se imbunatateste activitatea complexului PDH si se favorizeaza trecerea piruvatului in AcCoA

– 2.inhibarea captarii miocitice de AGL

Molecule : PERHEXILINA, OXFENICINA, ETOMORIX
Rolul lor este de a inhiba CPT-1 (carnitine palmitoytransferaza I) care este o enzima cheia in captarea mitocondriala de AGL.

– 3.inhibarea beta-oxidarii

Molecule: trimetazidina
Aceasta cale foloseste inhibarea enzimei 3-KAT (long chain 3-ketoacyl CoA thiolase).
3-KAT este o enzima cruciala in calea beta-oxidarii.

– 4. activarea complexului PDH

Molecule : DICHLOROACETAT
Rolul dicloroacetatului este de a creste conversia piruvatului in AcCo A.
Din nefericire, utilizarea cestor modulatori metabolici nu si-a dovedit eficienta in clinca umana, mai multe studii clinice esuind.
Una dintre molecule (trimetazidina) continua sa se foloseasca pe scara larga in cardiologia din R, totusi.

Stresul oxidativ si dezechilibrele fosorilarii oxidative : rolul cheie al mitocondriei
Suferinta mitoconcdriala genereaza un deficit de alimentare cu ATP a miocitelor prin deficit de fosforilare oxidativa.
Mitocondriomul din insuficienta cardiaca s-a dovedit a prezenta modificari fizice ca

– dimensiune mai mica
– membrane discontinui
– pierdere de matrice mitocondriala

si functionale

– deficit al lantului de transfer electronic
– reducere a capacatatii ATP sintazei
– cresterea generarii de ROS

ROS
Enumerare ROS

– radicalul superoxid
– peroxidul de hidrogen
– radicalul hidroxil
– oxigenul liber
– proxinitritul

Productia mitocondriala de ROS este controlata de

– catecolamine
– cresetea tonusului simpatic cardiac
– cresterea nevoii bazale de oxigen
– HIF (hypoxia inducible factor sau senzorii celulari de oxigen)
– stimulare crescuta a sistemului angiotansinic prin AGT II
– stimulare crescuta TNF alfa


Legatura dintre ROS si disfunctia miocardica

– cresterea productiei de ROS induce disfunctie la nivelul lantului respirator. Ca urmare apare un dezechilibru in tutnoverul de ATP cu disfunctie contractila micardica.
– ROS stimuleaza productia de proteine non-mitocondriale, de alti factori de transcriptie si a citokinelor inflamatorii
– ROS poate induce disfunctie la nivelul pompelor de cationi ATP-azo dependente (Na-K, Ca) ceea ce duce la supraincarcarea mitocondriala cu Ca. Supraincarcarea cu Ca duce la deschiederea “permeability transition pore” mitocondriali. Deschiderea respectivilor pori genereaza depolarizare mirocondriala si disfunctie a acesteia. Ca urmare se antameaza moartea ceullara atit pe cale apoptocica cit si necrotica.
– ROS activeaza metaloproteazele matriciale ceea ce duce la pierderea de coalgen din MEC cu dezorganizarea secundara a alinierii miofilamentelor. Dezorganizarea stucturala mentionata mai sus este urmata de dilatatia ventriculara stinga si remodelare maladaptativa a acestuia.

In conditii fiziologice exista un echilibru intre producerea si distrugerea ROS.
ROS enumerati mai sus sint distursi de enzimele de tip “scavenger”

– Superoxidismutaza (SOD)
– Catalaza
– GSH peroxidaza (GSHPx)
– GSH reductaza
– GSSG

dar si de alti antioxidanti neenzimatici.

Fenomenul de ischemie reperfuzie

– ROS este jucatorul principal
– Se poate genera leziune reversibila “myocardial stunning” sau irevesibila “myocardial infarciton” in fucntie de durata ischemiei.

Dezechilibrul generat in timpul perioadei de stunning este denumit “flow-contractility mismaatch”.
In fazele initiale de reperfuzie dupa o perioada suficient de scurta de ischemie se corecteaza progresiv urmatoarele

– acidoza celulara
– disfunctia mitocondriala
– supraincarcarea mitocondriala cu Ca
– deficitul de sensibilitate la Ca a proteinelor contractile

Administrarea experimentala de antioxidanti inainte cu 15 minute de ocluzie coronariana la ciine a dus la prevenirea aparitiei miocardului stunnat.
ROS joaca un rol important in dimensiunea infarctuli miocardic. Suprexpresia SOD la soarecii cu modificari genetice in acest sens favorizeaza dimensiuni reduse de IMA. Utilizarea in acest scop a adimistrarii de SOD NU a avut urmarile scontate la diferite modele experimentale la diferite animale. Acest lucru sugereaza ca ROS este numai unul dintre factorii care influenteaza dimensiunea IMA iar SOD nu este suficienta pentru controlul acesteia.

Un alt lucru important este remodelarea miocardica dupa IMA. In aceasta situatie ROS intervine pe mai multe cai

– activarea matrix metallopreteinazei
– apoptoza miocitelor cu reducerea numarului acestora

De aceea se considera ca modularea genica cu supraexpresia GSHPx POATE modifica remodelarea miocardica dupa IMA.
Un alt rol al ROS, in cantitati fiziologice de data aceasta, este acela de protectie celulara prin activarea cailor de semnalizare care care duc la activarea expresiei enzimelor antioxidante. Prin acest mecanism ROS joaca un rol important in preconditionarea ischemica locala si la distanta.

Studii care au ca tema stresul oxidativ. Capcane si chichite.

Sudiile disponibile in acest moment au dus la rezultate contradictorii. Motivele acestor contradictii pot fi urmatoarele

– modalitati diferite de organizare a studiilor
– diferite tinte de cardioprotectie stabilite (end-points)
– variatii ale tipurilor genetice la animalele de expretienta
– difernta dintre specii la nivelul raspunsului la fenomenul de ischemie/reperfuzie
– agentii folositi nu interfera numai cu unul dintre componentele sistemului antioxidant
– investigare in vivo a activitatii ROS este un lucru foarte dificil, moleculele fiind extrem de instabile si cu dutara scurta de viata (ROS nu se masoara direct ci indirect prin indicele de peroxidare a lipidelor si produsii finali stabili ai atacului ROS)
– studiul in conditii de clinica umana este si mai dificil

Modele umane ale fenomenului de ischemie/repefuzie

Ischemie/reperfuzie umana spontana

– angina instabila
– tromboliza coronara spontana
– spasm coronarian tranzitoriu

Ischemie/reperfuzie umana indusa

– angioplastie transluminala percutana
– by-pas aorto-coronarian (CABG)
– by-pas cardio-pulmonar (CPB)
– transplantul cardiac (HTX)

Succesiunea evenimentelor metabolice din timpul CPB

– 1. perfuzie normala inainte de calmpare aortei
– 2. oprirea cordului si ischemia globala a acestuia

Deficit global de O2.
Blocarea oxidarii mitocondriale a NADH
Reducerea producerii mitocondtiale de ATP
Clivarea fosfatilor energetici in nucelotide si baze
Depletia de protectori naturali fata de ROS
Primii care au identificat producerea de GSSG (glutation oxidat) in aceasta situatie in sinusul coronar uman a fost echipa condusa de Ferrari.

– 3. reperfuzia dupa declampare

In aceasta perioada a fost studiat raportul GSH/GSSG (glutation redus pe glutation oxidat). Acest raport da informatii despre statutul oxidoreductor celular. Modificarea lui reflecta capacitatea de aparare a celulei fata de agresiunea ROS. Cu cit valoarea raportului este mai mare, cu atit posibilitatea de aparare celulara fata de ROS este mai mare. Raportul coreleaza cu performanta cardiaca dupa transplantul cardiac. De asemenea coreleaza cu valorile NT-proBNP care reflecta severitatea stress-ului miocardic si a disfunctiei cardiace.
S-au facut masuratori la nivelul singelui coronarian si la nivelul tesutului miocardic.

Succesiunea eveimentelor metabolice din timpul transplantului cardiac

– 1. prezervare functiei in situu la donorul de organe inainte de calmparea aortica
– 2. transportul organului (oprire cardiaca si ischemie globala)
– 3. implantarea la primitor (reperfuzie) dupa declamparea aortica
– Pe tot parcursul acestor etape se continua consumul lent de ATP. La reaparitia fluxului sanguin al receptorului prin sistemul coronarian se manifesta sindromul de reperfuzie.

– Sint studii care au evaluat efectul agentilor antioxidanti (ascorbat, vit E, glutation, allopurinol, compusi tiolici, compusi noi obtinuti prin bioinginerie si agonisti SOD cu molecula mica) atit in transplantul cardiac cit si CPB. Din nefericire, studiile furnizeaza data contradictorii.

Droguri si agenti care au efect antioxidant sau deschid canalele de K-ATP dependente si prezinta preconditionare farmacologica (chimica)
Antioxidanti

– exogeni (compusi continind tiol)

– probucol
– allopurinol
– hidralazina
– propofol

– endogeni

– SOD, catalaza, GSHPx
– CoQ, alfa-tocoferol, acid ascorbic, betacaroten, tezosentan

Molecule care deschid canalele de K-ATPdepnedente

– anestezice si narcotice

o anestezicele inhalatorii
o opioizii, ketamina, tiopental

– agenti non-anestezici

o blocanti beta adrenergici
o IEC
o Antagonisti ai canalelor de Ca
o Levosimendan
o Statine
o Ciclosporina A
o Adenozina
o Bradikinina
o NE
o Cantitati mici de ROS sau TNF-alfa

Leziunea de ischemie/reperfuzie si stressul oxidativ: rolul canalelor de K-ATP dependente in potentialul terapeutic al cardiopatiei ischemice

Cea mai eficienta modalitate de protectie fata de ischemie/reperfuzie si stressul ischemic este preconditionarea ischemica care se defineste ca fenomenul local declansat de repetate episoade de ischemie/reperfuzie de durat si amploare reduse. Acestea declanseaza un proces de crestere a rezistentei miocardice la un episod major de ischemie.
(Nn. important de retinut. In primul rind, fenomenul de preconditionare ischemica NU este specific numai miocardului, el fiind identificat si la nivel cerebragl cel putin. Al doilea lucru important, este ca preconditionarea ischemica poate sa se realizeze si la distanta, adica scurte perioade de ischemie/reperfuzie la nivel muscular, de exemplu, genereaza rezistenta la iscemia majora la nivelul cordului, si nu numai, dupa parerea mea. Si o a treia observatie, acelasi fenomen poate sa fie declansat de administrarea unor substante ca unele dintre anestezicele inhalatorii de ex, sevorane.)
In preconditionarea ischemica prin ischemii subliminale miocardice repetate un rol curical il joaca canalele de K-ATP dependente de la nivelul membranei celulare. Acestea se deschid la reducerea nivelului de ATP si permit efluxul de K catre extracelular cu hiperpolarizarea membranei celulare. Ca urmare se ajunge la reducerea duratei potentialului de actiune prin care se reduce probailitatea de deschidere a canalelor de Ca voltaj-dependente. Rezulta reducerea concnetratiei citoplasmatice de Ca ceea ce duce la crutarea ATP si reducerea tonusului vascular miocardic. Cresterea K extracelular faciliteaza coronarodilatatia si creste fluxul sanguin catre zonele ischemice miocardice.
S-a crezut initial ca numai canalele membranei celulare sint cele care controleaza procesul descris mai sus. Ulterior s-a demonstrat ca cel mai mare rol il au canlalele de K-ATP dependente de la nivelul membranei mitocondriale. Deschiderea acestora la nivelul mirocondriei optimizeaza producerea de energie mitocondriala scad incarcarea mitocondriei cu Ca si previn deschidera porilor motocondriali de permeabilitate tranzitorie.
Receptori implicati in decalnsarea fenomenului

– receptorii adenozinici A1 si A3
– receptorii bradikininici 2
– receptorul opioid delta
– receptorul catecolic alfa 1

Mediatori ai fenomenului

– proteinele G
– PLC
– PKC

care actioneaza asa cum s-a descris mai sus pe respectivele canale de K de la nivelul mb. Mtc.
Blocarea canalelor de K-ATP dependente cu sulfoniluree (blocant specific pentru acestea) este urmata de neinstalarea fenomenului de preconditionare ischemica. (Deci, atentie la diabeticul de tip II cu ADO din clasa sulfonilureei)
Preconditionarea ischemica chimica, despre care am vorbit mai sus, spun autorii, ca, desi s-a studiat extensiv in ultimii ani, nu este destul de sustinuta de datele experimentale.

Reparatie tisulara dupa ALI: mecanisme moleculare si posibilitati terapeutice -2 Sâmbătă, Iun 8 2013 

Reparatia dupa VILI
VILI experimental este destul de clar. VILI clinic este mai putin clar. Modelel experimentale de VILI ajuta sa se inteleaga fenomenele clinice, desi extrapolarea la clinica umana a datelor din modelele experimentale este destul de dificila.
Sint putine studii care s-au axat pe refacerea dupa VILI.

1. Primul a fost publicat in 2008 de catre Nin si col. Au fost folostit saoreci Sprague-Dawley cu VM agresiva timp de 1 h dupa care s-a restabilit ventilatia spontana. Studiile histologice au aratat congestie capilara, edem interstitial, necroza a pneumoritelor de tip I, formare de membrane hialine dupa 24 de ore. In 72 de ore, fenomenele au revenit la normal. Markerii inflamtori au aratat o evolutie asemanatoare. Raspunsul microvascular aortic si pulmonar la acetilcolina si NA era alterat dar a revenit la normal dupa 168 respectiv 72 de ore. Studiul a demonstrat ca fenomenele sint rapid reversibile.
2. Gonzales – Lopez si altii au folosit soareci CD1. Un grup a fost ventilat 90 min cu presiune inalta iar un altul acelasi timp, dupa care s-a folosit o ventilatie protectiva. S-a urmarit un scor histologic, edemul pulmonar, permeabilitatea alveoloara, TNF-alfa. Compararea fazei de reparatie a aratat ca supravietuitorii aveau o mai mare rata de proliferare a pneumocitelor, si o mai mare infiltrare leucocitara, o mai mica permeabilitate alveolara, ca si un continut mai mic in colagen decit nesupravietuitorii. MMP-2 era, de asemenea, mai crescut la supravietuitori.

Luate impreuna aceste studii sugereaza ca o reactie inflamatori adecvata si remedealrea tisulara sint estentiale pentru refacerea tisulara pulmonara.

Rolul inflamatiei in leziunea tisulara si reparatie

Reactia inflamatorie este obligatorie pentru raspunsul adecvat la o agresiune celulara dar poate leza tesutul in care are loc. Inflamatia duce initial la o alterare a homeostaziei tisulare, cu sacrificarea partiala a tesutului (celule MEC) si a functiei acestuia. Scopul este raspunsul rapid la agresiune.
Un exemplu bun este faza de recrutare initiala a celulelor imune in ALI. Primele care ajung in alveola din orentul circulator sint neutrofilele. Ele raspund la citokinele care se elibereaza local in primele minute de la agresiunea celulara. Ele migreaza rapid prin celulele endoteliale ale capilarelor. Inainte de a ajunge in alveole trebuie sa traverseze membrala bazala care este o zona a matricei extracelulare inat organizata. Ea contine 4 familii de glcico-proteine (laminina, coalgen tip IV, nidogen si heparan sulfati). Membrana bazala are capacitatea de a lega si elibera citokine si factori chemotactici. Singura modalitate a leucocitelor de a penetra aceasta membrana este degradarea ei proteolotica. Degradarea aceasta duce la o mai avansata alterare a structurii pulmonare. O data ajunse in alveole, neutrofilele elibereaza o seria larga de alarmine, ROS, leukotriene, proteaze, alte molecule proinflamatorii.
Rolul proteazelor in special al MMPs in fiziopatologia ALI este controversat. Procesarea MEC elibereaza citeva molecule biologic active. Ex. colagenul tip I degradat genereaza un tripeptid acetilat cu activitate chemotactica similara cu IL-8. MMPs proceseaza multi mediatori imuni ca citokine si chemokine (http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine) pro si antiinfalamtorii ca IL-1-beta, TGF-beta, LIX (LPZ CX chemokine), MIP-1afa inactivator. Acestora le modifica functionalitatea si biodisponibilitatea. MMPs sint elementul cheie al etapelor tardive ale inflamatiei datoritita abilitatii lor de a degrada fibrele de colagen si a regla mediatorii inflamatiei. In aceasta etapa eliminarea tesutului distrus si regenerarea altuia sint fenomene cruciale. Intr-un model expetimental de leziune hepatica, s-a demonstrat ca neutripenia este elementul cheie al dezvoltarii fibrozei (stiut fiind ca neutrofilele sint o sursa importanta de MMPs). O dependenta asemenatoare intre refacerea pulmonara inflamatie si colagen nu a fost, inca, demonstrata dar este justificarea pentru cercetari amanuntite in domeniu.
Studii pe modele experimantale cu deficit de cite o MMP au artat ca fiecare isi are rolul ei in procesele reparatorii atit favorabil, cit si nefavorabil.
Pe scurt, aceasta familie de proteaze are rol in

– Reglarea influxului de leucocite catre zonele pulmonare lezate
– Reglarea clearenc-ului leucocitar din zonele respective
– Reglarea procesului inflamator insusi
– Indepartarea depozitelor de colagen

Din punct de vedere terapeutic se poate tenta blocarea activitatii MMPs in stadiile initiale ale ALI sperindu-se sa se limiteze distrugerea membranelor bazale si sa se limiteze prin aceasta leziunea alveolara. Dar aceasta abordare isi are si partea sa negativa: prin manipularea procesului in acest sens se poate deregla componenta de aparare di ce reparatorie a inflamatiei.

Semne de reparatie tisulara la pacienti
Este de dorit sa exsite markeri ai acestui fenomen. Pentru moment, markerii disponibili nu pot face discriminarea intre procesele de reparatie si cele de distructie tisulara.
Nivelele de colagen

– Colagenul este o componenta precoce a FP ALI.
– Nivele crescute (peste 1,75U/Ml) de procolagen in ALI (lichidul alveolar) au fost legare de risc crescut de deces (Chesnutt et all)
– La pacientii cu ARDS care au fibroblasti in lichidul alveolar si nivel crescut de procolagen tip I impreuna cu un raspuns proinflamator scazut tradus prin scaderea leucocitelor si a IL-8, prognosticul pare sa fie bun, asocierea de markeri sugerind virarea proceselor de la proces destructiv la proces reparator.

Valoarea prognostica a MMP-9

– De asemenea, rezultatelel sint conflictuale
– Cantitati crescute de MMP-9 in BSL au fost legate de prognostic prost.
– In modelele experimentale de ALI MMP-9 s-a aratat a avea rol protector, rol care a fost gasit si n clinica umana.

Factorii de crestere

– Nivele scazute de HGF si KGF au fsot gasite la supravietuitori, desi sint promotori ai proliferarii celulare, deiferentierii celulare, repararii alveolare
Masurarea unui singur parametru pare sa fie insuficenta. O predictie buna poate sa fie data de un set complex de parametri. Cercetarile sint in desfasurare.

Strategii terapeutice dirijate catre repararea tisular pulmonara
Dupa identificarea cailor fiziopatologice ale ALI s-a incercat interventia terapeutica prin trunchierea raspunsului inflamator. Din nefericire, nici una dintre strategiile propuse nu si-a gasit locul in clinica umana. In ultimul timp, mai multe studii s-au axat pe refacerea tisulara folosindu-se mai multe abordari

– Materiale bicompartimentale
– Celule stem endogene si factori de crestere celulara
– Mediatori care sa stimuleze sau sa blocheze animite clase de MMPs
scopul fiind acela de a favoriza proliferarea celulara, migrarea si diferentierea celulara.

In cele mai multe cazuri, studiile sint la nivel in vitro.

– 1 Vimentin

(http://en.wikipedia.org/wiki/Vimentin) pentru imbunatatirea repararii leziunilor
Vimentin is a type III intermediate filament (IF) protein that is expressed in mesenchymal cells. IF proteins are found in all metazoan cells[1] as well as bacteria.[2] IF, along with tubulin-based microtubules and actin-based microfilaments, comprise the cytoskeleton. All IF proteins are expressed in a highly developmentally-regulated fashion; vimentin is the major cytoskeletal component of mesenchymal cells. Because of this, vimentin is often used as a marker of mesenchymally-derived cells or cells undergoing an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) during both normal development and metastatic progression.

– 2 Connexins

(http://en.wikipedia.org/wiki/Connexin)
Connexins, or gap junction proteins, are a family of structurally related transmembrane proteins that assemble to form vertebrate gap junctions (an entirely different family of proteins, the innexins, form gap junctions in invertebrates).[1] Each gap junction is composed of two hemichannels, or connexons, which are themselves each constructed out of six connexin molecules. Gap junctions are essential for many physiological processes, such as the coordinated depolarization of cardiac muscle, proper embryonic development, and the conducted response in microvasculature. For this reason, mutations in connexin-encoding genes can lead to functional and developmental abnormalities.

– 3 Adrenomedulnia

(http://en.wikipedia.org/wiki/Adrenomedullin)
Adrenomedullin is a peptide associated with pheochromocytoma- a tumour arising from adrenal medulla. It was discovered in 1993.[1]
Adrenomedullin (AM) is a ubiquitously expressed peptide initially isolated from phaechromyctoma in 1993 (Kitamura et al., 1998). Since its first report, studies examining the effects of adrenomedullin have mushroomed, highlighting its role in a number of diseases. Recently a second peptide AM2 has been recognised, exhibiting similar functions (Fujisawa et al., 2004).

– 4 Factori de transcriptie

: FoxM1, Runx3

– 5 Poloxamer 188

(http://en.wikipedia.org/wiki/Poloxamer)
Poloxamers are nonionic triblock copolymers composed of a central hydrophobic chain of polyoxypropylene (poly(propylene oxide)) flanked by two hydrophilic chains of polyoxyethylene (poly(ethylene oxide)). The word „poloxamer” was coined by the inventor, Irving Schmolka, who received the patent for these materials in 1973.[1] Poloxamers are also known by the trade names Synperonics, Pluronics [2] and Kolliphor.[3]
Because the lengths of the polymer blocks can be customized, many different poloxamers exist that have slightly different properties. For the generic term „poloxamer”, these copolymers are commonly named with the letter „P” (for poloxamer) followed by three digits, the first two digits x 100 give the approximate molecular mass of the polyoxypropylene core, and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., P407 = Poloxamer with a polyoxypropylene molecular mass of 4,000 g/mol and a 70% polyoxyethylene content) . For the Pluronic tradename, coding of these copolymers starts with a letter to define its physical form at room temperature (L = liquid, P = paste, F = flake (solid)) followed by two or three digits, The first digit (two digits in a three-digit number) in the numerical designation, multiplied by 300, indicates the approximate molecular weight of the hydrophobe; and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., L61 = Pluronic with a polyoxypropylene molecular mass of 1,800 g/mol and a 10% polyoxyethylene content). In the example given, poloxamer 181 (P181) = Pluronic L61.

Molecule care repara membranele celulare la nivelul celulelor deja exsitente.

Sustinerea repopularii cu celule epiteliale.

– Celule stem

care s-a demonstrat (experimental la animale) ca atenueaza distrugerile tisulare si fibroza la plaminul agresat cu endotoxine dar si la VILI experimental. Modalitatea prin care celulele stem circulante inbunatatesc evolutia locala pulmonara este la nivel de ipoteza, presupunindu-se ca se elibereaza factori de cretere si se suprima activitatea citokinelor pro-inflamatorii.

– Factori de crestere endogeni

pentru sustinerea cresterii celulare a celuleor stem endogene.
EGF, KGF, HGF care sint cu totii factori mitogeni pentru pneumocitele de tip II si actioneaza sinergic in medierea maturarii acestora si cresterea sintezei de surfactant.
EGF efect benefic in modelele experimnetale de ALI. Inhibarea receptorilor sai duce la alterarea reparatiei epiteliilor aeriene.
KGF este legat de up-reglarea citokinelor anti-inflamatorii si modularea migrarii celulare.
HGF atenueaza inflamatia, are efect antifibrotic.
VEGF favorizeaza repararea endoteliului lezat si prin aceasta poate fi de ajutor in evacuarea lixhidului intra-alveolar. Dar si la nivel de model experimental animal efectul dorit nu a fost observat.
Manipularea remodelarii tisulare prin favorizarea re-epitelizarii si evitarea fibrozei

– Steroizi

Folositi de multa vreme, rezultatele sint conflictuale. Par sa tina de momentul administrarii. Explicatia pare sa rezide in importanta procesului inflamator si etapa lui de evolutie.
Nu exsita studii tintite in acest sens.

– MMPs

Inhibitori neselectivi ai MMPs sint disponibili. Dar ei nu sint utili.
Blocarea selelctiva sau stimularea selectiva poate fi o abordare mai potrivita. Un studiu care a folosit agonisti de beta-2 (salbutamol) a avut rezultate incerte. A se vedea studiile BALTI-1 si BALTI-2 ale caror date sint conflictuale.
Blocarea MMP-8 pare sa fie promitatoare.

Reparatie tisulara dupa ALI: mecanisme moleculare si posibilitati terapeutice -1 Vineri, Mai 24 2013 

AUCEM 2012
A. Gonzales-Lopez si G.M. Albaiceta
Pg 194

Prezentare generala a proceselor de reparare
Agresiunea exogena asupra tesutului pulmonar

– bacteriana : declansarea inflamatiei pe calea TLR
– chimica : leziune directa de membrana celulara, stress oxidativ cu activare de PK
– stress mecanica : stimularea unor mecanotransduceri si declansarea procesului inflamator

Agresiunea endogana asupra tesutului pulmonar

– alaraminele sau DAMPs se elibereaza din celulele necrotice sau celulele locale inflamatorii (macrofagele alveolare). Se leaga de receptori ca

– TLR, IL-1R, RAGE

Toate semnalele de mai sus declanseaza procesul inflamator prin caile NF-kB, AP-1.
Markerul raspunsului pulmonar la agresiune este cresterea permeabilitatii capilare alveolare cu edem bogat proteic, infiltrat neutrofilic, eliberarea unei variate game de mediatori (citokine, chemokine, proteaze, eicosanoizi, factori de crestere) in spatiul extracelular. Ca urmare se ajunge la moarte clulara apoptotica (mediatori chimic) si sau necrotica (toxine, proteaze) care se soldeaza cu expunerea membranei bazale alveolare.
Unul dintre pasii cheie timpurii este depunerea de molecule de colagen la locu leziunii. Colagenul este depus de fibroblasti sub forma de procolagen cu scopul porbabil de a se mentine structura arhitecturala locala. Pacientii prezinta nivele crescute de colagen la 48 de ore de la indeplinirea criteriilor de ALI.

Mecanismele de reparare includ

– resorbtia edemului

In agresiunea pulmonara medie este dovedit ca exista o crestere a clearence-ului lichidului alveolar. Rezorbtia lichidului alveolar este un proces activ care ale loc la nivelul pneumocitelor prin transportul activ de Na, Cl si apa cu mecanisme diferite la polul apical si cel bazal. In agresiunea mai avansata, pneumocitele suferinde nu mai au capacitatea de a suporta acest transfer. Date despre proces se gasesc in articolul anterior (daca veti avea rabdarea se le cautati).

– rezolutia procesului inflamator

Reglarea procesului inflamator necesita interrelatia dinte mai multi mediatori imuni. Dintre acestia cel mai studiat este Il-10 citokina cu efect antiinflamator care se eliberaza precoce chiar in faza proinflamatorie. (Asa cum se stie de mult, iar in acest blog s-a precizat in mai multe rinduri, fenomenul inflamator dezvolta concomitent atit ramura sa infalmatorie cit si cea antiinflamatorie, doar raportul dintre ele difera. Daca in primele etape de evolutie predomina fenomenele proinflamatorii ulterior predomina cele antiinflamatori. In functie de ce predimina se manifesta pro- sau antiinflamatia.)Cind calea proinflamatorie este down-regalta (ex. intreruperea stimului declansator) mediatorii antiinflamatori reduc expresia genelor proinflamatorii. Este documentata apoptoza neutofilelor cind dispre stimulul lor de supravietuire : G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). In acest staduiu macrofagele pulmonare participa la fenomen prin fagocitarea celulelor moarte.

– proliferarea celulara


Mecanisme moleculare in refacerea pulmonara dupa ALI

1. Aleveolele normale sint alcatuite din penumocite de tip I, cele mai numeroase, si II mult mai putin numeroase. Ele sint asezate pe membrana bazala alveolara. Intre alveole exista tesut conjuctiv lax care contine capilare, fibroblasti, MEC fibre de colagen si elastina. Capilarele sint alcatuite din membrana bazala pe care sint asezate celulele endoteliale.
2. Dupa ALI se declanseaza reactia inflamatorie care recruteaza neutrofile circulante in spatiul alveolar, se realizeaza edem alveolar si se depun fibre de colagen in spatiul extraalveolar. Celulele alveolare necrotice sint detasate de pe membrana bazala si sint fagocitate de catre fagocitele locale si cele provenite din torentul circulator.
3. In faza de reparare se rezoarbe lichidul intra-alveolar, raspunsul inflamator este atenuat, iar pneumocitele de tip II prolifereaza si se diferentiaza in pneumocite de tip I. In aceasta faza fibrele de colagen faciliteaza migrarea celulara. De remarcat ca nu numai pneumocitele de tip II prolifereaza pentru a genra pneumocite de tip II ci si alte celule susa presupuse a migra din maduva osoasa.
4. Este necesara digestia fibrelor de colagen pentru refacerea structurii alveolare normale.

Daca leziunea este mult prea ampla si procesul de distrugere tisulara prea avansat, refacerea alveolara este imposibila iar zone intregi de plamin devin cicatrice conjunctiva nefunctionala. Elementul de baza pentru refacerea structurilor de acest tip, este mentinerea membraneolor bazale.
Repararea alveolara presupune rezorbtia lichidului intra-alveolar care este un proces activ care necesita functionarea penumocitelor. Daca acestea sint foarte afectate, rezorbtia este pusa sub semnul intrebarii. Mecanismele sint diferite la polul apical si cel bazal celular. In principiu se transporta activ sodiu si clor si secundar fluxului de ioni se transfera apa.
Reglarea inflamatiei este un mecanism complex care necesta interactiunea dintre mai multi mediatori imuni. Chiar de la inceputul inflamatiei se elibereaza si citokine anti-inflamtorii, dintre care cea mai cunoscuta este IL-10. Dupa incetarea stimulului proinflamtor fenomenul inflamtor este down-reglat iar mediatorii antiinflamatorii reduc expresia citokinelor proinflamatorii. De asemenea, se realizeaza apoptoza celulelor inflamatorii (mai ale neutrofile) ca urmare a disparitiei semnalizarii pro-supravituire realizata de molecule ca G-CSF. Celulele moarte sint fagocitate de catre macrofagele locale si circulante

Refacerea structurilor alveolare presupune proliferarea si diferentierea unor celule progenitor in peneumocite de tip I. Proliferarea celulara este declansata de diferit factori de crestere (epidermic growt factor EGF, keratinocyte- KGF, hepatic- HGF) prin receptori de tip tirozin-kinazici. Care sint liniile celulare implicate inca se studiaza de cercetatortii din domenuli celulelor stem si a medicinii regenerative. Se considera ca acesti progenitori sin atit celule stem locale (pulmonare) cit si migrate din maduva osoasa.
Pneumocitele tip II care au capacitatea de a prolifera dupa o agresiune pulmonara se pot diferentia in pneumocite tip I asa cum s-a demonstrat ca se intimpla dupa pneumectomii, hiperorexie sau instilatii repetate cu beliomicina.
In proces sint implicate si celulele mezenchimale pulmonare care sint activate in ALI si care sintetizeaza colagen dar si factori de crestere si chiar moduleaza raspunsul imun prin secretia de citokine anti-inflamatorii.
Progenitorii exogeni provin din maduva osoasa fiind celule stem cu aceasta origine. Studiile in acest domeniu sint mai sarace, celulele stem medulare fiind studiate mai ales ca posibile modalitati de reparare terapeutica si nu fiziologica.
Cicatricea colagenica mentionata anterior este importanta prin facilitarea atasarii celulare di mentinerea structurii alveolare. De aceea, producerea de colagen trebuie vazuta ca o componenta normala a procesului de vindecare. Dupa ce si-a indeplint functia, colagenul trebuie procesat si indepartat. Aceasta se realizeaza prin activarea MMPs, o famile de enzime care pot digera toate tipurile de fibre extracelulare. Unele dintre cele mai importante surse de MMPs sint celulele inflamatorii : neutrofilele si macrofagele (care contin cantitati mari de MMP-8 si MMP-9). S-a emis, de aceea, ipoteza ca inflamatia este un proces important pentru reparatia pulmonara adecvata si ca MMPs reprezinta una dintre legaturile dintre cele doua fenomene. Mecanismele precise care regleaza acest fenomen sint inca necunoscute.

AUICEM 2011 Hipercapnia permisiva, ALI/ARDS si sepsis Miercuri, Mai 1 2013 

Hipercapnia permisiva moduleaza severitatea ALI/ARDS indus de sepsis.
G. Curley et al.
Pg 174-187

Introducere
Inflamatia este un proces bine pastrat pe parcusul evolutiei. Este esentiala pentru supravietuire. Are uramtoarele functii:

– cicatrizare palga
– facilitarea refacerii tisulare
– revenirea gazdei la homeostazia anterioara

Procesul inflamator ideal este rapid, duce la distrugerea locala a agentilor patogeni, este specific si autolimitant.
Procesul inflamator dereglat este persistent, sistemic, exagerat, participa la generarea de suferinte in alte organe: plamin, rinichi, … si poate duce la moartea organismului.
In ultimul timp se vorbeste din ce in cem ai mult de posibilitatea ca hipercapnia per se sau acidoza indusa de ea sa moduleze (inhibe) puternic raspunsul imun atit cel innascut cit si cel adaptativ.

Hipercapnia si raspunsul imun innascut
Raspunsul imun innascut este activat de componente ale peretelui bacterian ca LPZ, peptidoglicani. Acestea sint recunoscute de TLR-urile de pe macrofage prin declansarea cascadei de semnalizare a factorului nucelar NF-kB. Prin acest mecanism se decalnseaza expresia unei multitudini de gene implicate in inflamatie si procesele reparatorii. Exista din ce in ce mai multe dovezi ca acidoza hipercapnica inhiba direct activarea NF-kB. Dovezile, insa, sugereaza ca mai degraba CO2-ul este responsabil de acest fenomen decit acidoza in sine. Daca se confirma fenomenul, trebuie sa se accepte un senzor celular de CO2 (asa cum exsita la nivel celular un senzor de O2).
Procesul este responsabil de reducerea capacitatii de vindecare la nivel pulmonar prin afectarea regenerarii epiteliului pulmonar.

Coordonarea raspunsului imun innascut.
Acidoza hipercapnica interfera cu coordonarea raspunsului celular innascut prin reducerea semnalizarii citokinice dintre celulele efectoare.

– reducerea producerii citokinelor proinflamatorii de la nivelul neutrofilelor si a macrogfagelor.
– reducerea se refera la TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8

Raspunsul imun innascut celular
Neutrofilele migreaza rapid in tesuturi unde fagociteaza germenii patogeni invazivi.
Macrofagele tisulare impreuna cu monocitele migrate din torentul circulator sint activate de produsii bacterieni cum sint endotoxinele si coordoneaza respunsul imun adaptativ prin prezentarea antigenilor straini limfocitelor si secretie de chemichine. Ambele tipuri de celule fagociteaza germenii prin acelasi mecanism ca neutrofilele dar cu viteza mai redusa.
Acidoza hipercapnica interfera cu raspunsl celular atit prin mecanism direct cit si prin mecanism indirect.

– inhiba expresia neutrofilica a chemokinelor, selectinelor si moleculelor de adeziune celulara (acestea faciliteaza legarea neutrofilelor de endoteliul vascular si migrarea lor extravasculara). Fenomenul este demonstrat atit in vitro cit si in vivo
– altereaza fagocitoza neutrofilica in vitro. Fenomenul s-a dovedit a fi unul indus strict prin acidoza, tamponarea reversindu-l.

Atit neutrofilele cit si macrofagele ucid germenii fagocitati prin eliberarea in veziculele de fagocitoza a unor produsi chimici agresivi : radicalii liberi de oxigen (superoxidul, peroxidul de hidrogen, acidul hipocloros ). Acest proces este pH dependent si producerea de radicali liberi de oxigen este redusa la scaderea pH-ului. Acidoza hipercapnica inhiba generarea de oxidanti, cum este ionul superoxid atit in neutrofilele nestimulata cit si in cele stimulate cu Colibacili opsonizati. Invers, alcaloza hipocapnica stimuleaza producerea neutrofilica de oxidanti. Inhibarea modificarilor intracelulare de pH, prin acetazolamida, blocheaza aceste procese.
Mai recent, a fost identificat un alt mecanism al reducerii oxidarii intracelulare prin acidoza hipercapnica, acesta fiind reprezentat de inhibarea oxidarii mieloperoxidaz-dependente.
Inhibarea procesului de producere a radicalilor liberi de oxigen in sepsis este grav pentru ca el este necesar aparari fata de germenii patogeni.
Fagocitarea decalnseaza un proces de apoptoza la nivelul neutrofilelor in asa fel incit acestea mor prin apoptoza la 48 de ore de la aparitia lor in torentul circulator. Daca se declanseaza moartea celulara a neutrofilelor prin necroza, aceste elibereaza in torentul circulator a enzimelor intracelulare care pot duce la distructie celulara. Neutrofilele au un risc crescut de moarte celulara prin necroza in timpul fagocitarii daca procesul se desfasoara in conditii de acidifiere intracelulara. De aceea acidoza hipercapnica poate vira procesul de apoptoza neutrofilica catre unul de necroza neutroifilica cu leziuni secundare ale tesuturilor.


Hipercapnia si mecanismul imun adaptativ

Raspunsul imun adaptativ este activat de raspunsul imun innascut prin activarea PRRs. Dar si prin moleculele complexului de histocompatibilitate majora de pe limfocitele T si B care recunosc si leaga componente microbiene. Ca urmare, se antameaza un raspuns imun celular si umoral pe o perioada de citeva zile.
Cele mai multe date disponibile in acest moment se refera la efectul hipercapniei asupra raspunsului innascut, putine fiind disponibile despre raspunsul adaptativ. Informatiile cele mai importante sint cele din domeniul oncologiei.
Micromediul celulelor maligne se caracterizeaza prin proasta vascularizare si hipoxie insotita de acidoza tisulara. In siutatii analoge sepsisului, acidoza din aest context poate inhiba raspunsul imun al gazdei si sa permita cresterea tumorala si diseminarea tumorala. Se stie astfel, ca in mediul acidotic functia celulelor killer activate de limfokine este diminuata. Acidoza metabolica reduce liza prin limfocitele T citotixice a celulelor maligne. In contrast cu aceasta, se creste activitatea si motilitatea limfocitelor stimulate de IL-2 ceea ce duce la stimularea capacitatii de prezentare a antigenului pentru celulele dendritice. Care este semnificatia reala a acestor mecanisme induse de catre acidoza pe raspunsul imun adaptativ este cam necalr. Se ridica, insa semne importante de intrebare legate de potentialul acidozei hipercapnice de a suprima raspunul imun celular adaptativ.

Hipercapnia si proliferarea bacteriana modulata de a cidoza
CO2-ul are efect inhibitor similar asupra germenilor patogeni. Sensibiltatea acestora, insa, difera de la o clasa la alta.

– drojdiile sint rezistente la efectul inhibitor al CO2
– germanii G(+) sint mai putin rezistenti
– germenii G(-) sint cei mai sensibili

Cresterea anaeroba optima a Colibacililor se realizeaza la PCO2 de 0,05atmosfere (20 mmHg similar cu cea din tubul digestiv).Cresterea a fost inhibata la 0,6 atmosfere (220mmHg) valoare care este extrem de mare pentru fiziologia umana.
Este de remarcat ca la nivele de acidoza mai aproape de cele fiziologice, cresterea microbiana este favozizata in vitro. Epiteliile pulmonare, in culturi, care sint expuse la tensionari ciclice similare celor din VM produc acidoza lactica care favorizeaza cresterea colibacililor. Efectul a fost regasit la acidifierea directa amediului acid hidrocloric. Alcalinizarea mediului la celulele epiteliale pulmonare supuse la tensionari ciclice aboleste cresterea colibacililor. O serie dintre germenii G(+) si G(-) izolati de la pacientii VM cu VAP cresc in mediu acid (Colibacil, Proteus Mirabilis, Serratia rubideea, Klebsiella pneumonie, Enteroccous faecalis, Psaeudomonas aeruginosa). Stafilococul meticilinorezistent, care creste mai bine in mediu alcalin nu a fost izolat in VAP.
Efectul gradului de acidoza hipercapnica obtinut in VM clinca asupra proliferarii germenilor bacterieni este neclar. Par sa se combine doua efecte: acidoza si hipercapnia pentru a se ajunge la o rezultanta. Dovezi clince certe, nu exista, inca.

Implicarea hipercapniei in sepsis

Hipercapnia, acidoza si raspunsul gazdei
Raspunsul initial al gazdei la invzia microorganismelor este determinata de activarea neutrofilelor care migreaza in zona respectiva unde fagociteaza si distrug germenii prin intermediul eliberarii compartimentalizate de enzime proteolitice si ROS printr-un mecanism mieloperoxidazic dependent.
Eliberaea excesiva a acestor mediatori potenti duce in spatiul extracelular duce la lezarea tesutului local si agravarea ALI. Ipoteza este sustinuta de faptul ca refacerea numarului de neutrofile la lapcientul cu RLI agraveaza evolutia bolii. Acidoza hipercapnica poate reduce, in acest context, potentialul distructiv local prin reducerea recrutarii neutrofilice, a derentei, reglarea pH-ului intracelular, generarea de oxidanti si reducerea fagocitozei. Mecanismul pare sa aiba rezultate benefice la ALI/ARDS de cauza neinfectioasa dar nu este de dorit in cel de cauza infectioasa (unde agraveaza evolutia).

Infectia bacteriana precoce fata de cea tardva
Efectul imunomodularii indusa de acidoza hipercapinca poate varia in functie de stadiul procesului infectios. Cpacitatea antiinflamatorie a acidozei hipercapnice poate reduce intensitatea raspunsului gazdei la infectie si sa atenueze leziunile celulare. Ceea ce nu se intimpla, totusi, arunci cind este vorba de stadiile tadive ale unei pneumonii, cind alterarea raspunsului gazdei la agresiunea microbiana este urmata de generalizarea procesului infectios.

Impactul asupra proceselor reparatorii dupa leziune

S-a vazut ca acidoza hipercapnica are capacitatea de a intirzia procesul de reparatie care survine dupa leziunea tesutului pulmonar. Ea incetineste procesul de refacere a suferintei membranare, de reparatie a pneumocitelor, dupa procesul de tensionare. In acest proces este implicata calea de semnalizare a NF-kB. Se sugereaza astfel ca s-ar putea altera functia de bariera a epiteliului alveolar si accentuarea procesului de translocatie bacteriana local.

Datele de mai sus duc la ideea necesitatii tamponarii acidozei ipercapnice din acest tip de suferinta.

Hipercapnia din sepsisul pulmonar.


Infectia pulmonara precoce

Efectul acidozei hipercapnice asupra ALI indus de pneumonie pare sa fie dependat de staduil si severitatea infectiei.

– ALI indus de penumonie acuta severa : acidoza hipercapnica imbunatateste indicii fiziologici ai infectiei printr-un mecanism INDEPENDENT de neutrofile.
– ALI indus de o penumanie mai putin grava : acidoza hipercapnica NU agraveaza evolutia. Studiile experimentale nu arata agravarea procesului infectios in aceasta situatie. La acest capitol s-ar integra clinca umana, cind pacientul ajunge dupa instalarea unui proces infectios pulmonar.

Infectia pulmonara prelungita
Experimental, pe modele animale. In pneumonia prelungita, netratata la care se realizeaza hipercapnie sustinuta cu acidoza secundara se ajunge la agravarea indicilor histologici si fiziologici de ALI

– alterarea complianatei
– alterarea oxigenarii
– edem al peretelui alveolar
– infiltratie neutrofilica

In clinica umana s-a inregistrat o crestere a numarului de bacterii locale. Mecanismul pare a fi inhibarea functiei neutrofilice evidentiata prin alterarea capaitatii fagaocitare a acestora in mediile de cultura. Folosirea unei antibioterapii adecvate anuleaza acest efect.
Un studiu considerat elegant de catre autroi care s-a realizat pe Drosifila a evidentiat reducerea expresiei anumitor peptide antimicrobiene in contextul mentionat.
Toate aceste date suscita ingijorari legate de seiguranta folosirii tehnicii ain penumonia prelungita mai ales in absenta unei antibioterapii adecvate.

Hipercapnia in sepsisul sistemic

S-au aumulat o serie consistenta de date experimentale care atesta rolul benefic al hipercapniei in sepsisul sistemic. Ceea ce este in contradictie cu efectul nefavorabil din sepsisul pulmonar ceea ce sugereaza ca efectul acidozei hipercapnice nu depinde numai de stadiul evolutiv al procesului infectios ci si de localizarea initiala a acestuia.
Sepsisul sistemic precoce
Acidoza hipercapnica reduce severitatea sepsisului sistemic precoce a socului septic si a ALI indus de sepsis. Datele provin din domeniul experimental.
Sepsisul sistemic prelungit
Datele provin din domeniul experimental. La 18 ore de peritonita fecala, model ovin, s-a comparat capacitatea acidozei hipercapnice de a mentine hemodinamica fata de administrarea de dobutamina. Rezultatele au fost similare in termeni de IC, DO2 reducerea nivelului sistemic de lactat. In plus, acidoza hipercapnica imbunatateste indicii de ALI (edem pulmonar, diferenta de oxigen alveolo-arteriala, fractia de sunt). Acidoza nu descreste supravietuirea in comparatie cu normocapnia.
Un alt studiu de mai mare durata, a precizat ca acidoza hipercapnica reduge gradul de suferinta histologica in comparatie cu normocapnia. Nu au fost identificate dovezi de incarcare bacteriana crescuta la nivel pulmonar sau peritoneal sau sitemic.
Hipercapnia locala, intraperitoneala
Experimental. Prin insuflatie de CO2 in peritoneu. Practicata anterior realizarii peitonitei fecaloide, se reduce severitatea sepsisului sistemic si a suferintei multile de organ secundare. Creste supravietuirea animalelor de experienta. Mecanismul implicat pare sa fie imunomodularea locala cu influentarea nivelului de IL-10 si TNF alfa.

Tamponarea acidozei hipercapnice in sepsis
Efectul imunomodulator al acidozei hipercapnice in sepsis poate sa fie realizat de acidoza in sine sau de hipercapnie. Asa cum s-a vazut anterior, el se datoreaza acidozei si nu hipercapniei. Corectarea cidozei cu mentinerea hipercapniei la modele experimentale a fost urmata de pierderea efectului protector fata de ALI mentionat anterior.
Sepsisul pulmonar
Model experimental pe rozataore cu colibacil. Tamponarea hipercapniei duce la agravarea evolutiei pulmonare: histologic, oxigenare, complianta pulmonara, citokine proinflamatorii, masuratori ale leziunilor pulmonare structurale.
Sepsisul sitemic
Studii pe model experimental pe rozatoare care auindus hipercapnie prin expunerea ambientala la CO2 si tamponarea acidozei rezultate prin functia renala NU au indntificat agravarea indicilor de suferinta pulmonara sau cresterea incarcariii bacteriene dar au identificat imbunatatirea evolutiei sepsisului si a socului spetic.

Hipercapnia si sepsisul. Unde sintem acum
Hipercapnia si/sau acidoza au efecte diverse si uneori divergente asupra raspunsului imun adaptativ.
Una peste alta, acidoza pare sa suprime raspunsul imun cu toate ca rezultanta neta a multiplelor sale efecte pare sa difere in funtie de de locul infectiei si de faptul daca acidoza produsa de hipercapnie este tamponata sau nu.
In penumonia acuta acidoza hipercapnica protejeaza plaminul fata de agresiunea infectioasa.
In pneumonia veche, netratata, efectul este invers, de agravare. Fenomenul este anihilat de tratamentul antibiotic adecvat.
Tamponarea acidozei hipeercapnice in sepsis nu aduce nici un fel de beneficiu, dar poate agrava evolutia daca sepsis este de cauza pulmonara veche.
Datede de mai sus provin din experientele de laborator. Aplicabilitatea lor in clinca umana necesita, inca, cercetare.

Observatie personala.
Multe dintre datele din materialul de mai sus provin din studii experimentale. Multe dintre afirmatii sint ipoteze neverifcate clinic sau experimental. Transpunerea in clinca umana NU este imediata. Articolul are, insa, calitatea de a aduna laolalta majoritatea ideilor, studiilor si mecanismelor care se vehiculeaza in domeniu la aceasta data.

Pagina următoare »