Reparatie tisulara dupa ALI: mecanisme moleculare si posibilitati terapeutice -2 Sâmbătă, Iun 8 2013 

Reparatia dupa VILI
VILI experimental este destul de clar. VILI clinic este mai putin clar. Modelel experimentale de VILI ajuta sa se inteleaga fenomenele clinice, desi extrapolarea la clinica umana a datelor din modelele experimentale este destul de dificila.
Sint putine studii care s-au axat pe refacerea dupa VILI.

1. Primul a fost publicat in 2008 de catre Nin si col. Au fost folostit saoreci Sprague-Dawley cu VM agresiva timp de 1 h dupa care s-a restabilit ventilatia spontana. Studiile histologice au aratat congestie capilara, edem interstitial, necroza a pneumoritelor de tip I, formare de membrane hialine dupa 24 de ore. In 72 de ore, fenomenele au revenit la normal. Markerii inflamtori au aratat o evolutie asemanatoare. Raspunsul microvascular aortic si pulmonar la acetilcolina si NA era alterat dar a revenit la normal dupa 168 respectiv 72 de ore. Studiul a demonstrat ca fenomenele sint rapid reversibile.
2. Gonzales – Lopez si altii au folosit soareci CD1. Un grup a fost ventilat 90 min cu presiune inalta iar un altul acelasi timp, dupa care s-a folosit o ventilatie protectiva. S-a urmarit un scor histologic, edemul pulmonar, permeabilitatea alveoloara, TNF-alfa. Compararea fazei de reparatie a aratat ca supravietuitorii aveau o mai mare rata de proliferare a pneumocitelor, si o mai mare infiltrare leucocitara, o mai mica permeabilitate alveolara, ca si un continut mai mic in colagen decit nesupravietuitorii. MMP-2 era, de asemenea, mai crescut la supravietuitori.

Luate impreuna aceste studii sugereaza ca o reactie inflamatori adecvata si remedealrea tisulara sint estentiale pentru refacerea tisulara pulmonara.

Rolul inflamatiei in leziunea tisulara si reparatie

Reactia inflamatorie este obligatorie pentru raspunsul adecvat la o agresiune celulara dar poate leza tesutul in care are loc. Inflamatia duce initial la o alterare a homeostaziei tisulare, cu sacrificarea partiala a tesutului (celule MEC) si a functiei acestuia. Scopul este raspunsul rapid la agresiune.
Un exemplu bun este faza de recrutare initiala a celulelor imune in ALI. Primele care ajung in alveola din orentul circulator sint neutrofilele. Ele raspund la citokinele care se elibereaza local in primele minute de la agresiunea celulara. Ele migreaza rapid prin celulele endoteliale ale capilarelor. Inainte de a ajunge in alveole trebuie sa traverseze membrala bazala care este o zona a matricei extracelulare inat organizata. Ea contine 4 familii de glcico-proteine (laminina, coalgen tip IV, nidogen si heparan sulfati). Membrana bazala are capacitatea de a lega si elibera citokine si factori chemotactici. Singura modalitate a leucocitelor de a penetra aceasta membrana este degradarea ei proteolotica. Degradarea aceasta duce la o mai avansata alterare a structurii pulmonare. O data ajunse in alveole, neutrofilele elibereaza o seria larga de alarmine, ROS, leukotriene, proteaze, alte molecule proinflamatorii.
Rolul proteazelor in special al MMPs in fiziopatologia ALI este controversat. Procesarea MEC elibereaza citeva molecule biologic active. Ex. colagenul tip I degradat genereaza un tripeptid acetilat cu activitate chemotactica similara cu IL-8. MMPs proceseaza multi mediatori imuni ca citokine si chemokine (http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine) pro si antiinfalamtorii ca IL-1-beta, TGF-beta, LIX (LPZ CX chemokine), MIP-1afa inactivator. Acestora le modifica functionalitatea si biodisponibilitatea. MMPs sint elementul cheie al etapelor tardive ale inflamatiei datoritita abilitatii lor de a degrada fibrele de colagen si a regla mediatorii inflamatiei. In aceasta etapa eliminarea tesutului distrus si regenerarea altuia sint fenomene cruciale. Intr-un model expetimental de leziune hepatica, s-a demonstrat ca neutripenia este elementul cheie al dezvoltarii fibrozei (stiut fiind ca neutrofilele sint o sursa importanta de MMPs). O dependenta asemenatoare intre refacerea pulmonara inflamatie si colagen nu a fost, inca, demonstrata dar este justificarea pentru cercetari amanuntite in domeniu.
Studii pe modele experimantale cu deficit de cite o MMP au artat ca fiecare isi are rolul ei in procesele reparatorii atit favorabil, cit si nefavorabil.
Pe scurt, aceasta familie de proteaze are rol in

– Reglarea influxului de leucocite catre zonele pulmonare lezate
– Reglarea clearenc-ului leucocitar din zonele respective
– Reglarea procesului inflamator insusi
– Indepartarea depozitelor de colagen

Din punct de vedere terapeutic se poate tenta blocarea activitatii MMPs in stadiile initiale ale ALI sperindu-se sa se limiteze distrugerea membranelor bazale si sa se limiteze prin aceasta leziunea alveolara. Dar aceasta abordare isi are si partea sa negativa: prin manipularea procesului in acest sens se poate deregla componenta de aparare di ce reparatorie a inflamatiei.

Semne de reparatie tisulara la pacienti
Este de dorit sa exsite markeri ai acestui fenomen. Pentru moment, markerii disponibili nu pot face discriminarea intre procesele de reparatie si cele de distructie tisulara.
Nivelele de colagen

– Colagenul este o componenta precoce a FP ALI.
– Nivele crescute (peste 1,75U/Ml) de procolagen in ALI (lichidul alveolar) au fost legare de risc crescut de deces (Chesnutt et all)
– La pacientii cu ARDS care au fibroblasti in lichidul alveolar si nivel crescut de procolagen tip I impreuna cu un raspuns proinflamator scazut tradus prin scaderea leucocitelor si a IL-8, prognosticul pare sa fie bun, asocierea de markeri sugerind virarea proceselor de la proces destructiv la proces reparator.

Valoarea prognostica a MMP-9

– De asemenea, rezultatelel sint conflictuale
– Cantitati crescute de MMP-9 in BSL au fost legate de prognostic prost.
– In modelele experimentale de ALI MMP-9 s-a aratat a avea rol protector, rol care a fost gasit si n clinica umana.

Factorii de crestere

– Nivele scazute de HGF si KGF au fsot gasite la supravietuitori, desi sint promotori ai proliferarii celulare, deiferentierii celulare, repararii alveolare
Masurarea unui singur parametru pare sa fie insuficenta. O predictie buna poate sa fie data de un set complex de parametri. Cercetarile sint in desfasurare.

Strategii terapeutice dirijate catre repararea tisular pulmonara
Dupa identificarea cailor fiziopatologice ale ALI s-a incercat interventia terapeutica prin trunchierea raspunsului inflamator. Din nefericire, nici una dintre strategiile propuse nu si-a gasit locul in clinica umana. In ultimul timp, mai multe studii s-au axat pe refacerea tisulara folosindu-se mai multe abordari

– Materiale bicompartimentale
– Celule stem endogene si factori de crestere celulara
– Mediatori care sa stimuleze sau sa blocheze animite clase de MMPs
scopul fiind acela de a favoriza proliferarea celulara, migrarea si diferentierea celulara.

In cele mai multe cazuri, studiile sint la nivel in vitro.

– 1 Vimentin

(http://en.wikipedia.org/wiki/Vimentin) pentru imbunatatirea repararii leziunilor
Vimentin is a type III intermediate filament (IF) protein that is expressed in mesenchymal cells. IF proteins are found in all metazoan cells[1] as well as bacteria.[2] IF, along with tubulin-based microtubules and actin-based microfilaments, comprise the cytoskeleton. All IF proteins are expressed in a highly developmentally-regulated fashion; vimentin is the major cytoskeletal component of mesenchymal cells. Because of this, vimentin is often used as a marker of mesenchymally-derived cells or cells undergoing an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) during both normal development and metastatic progression.

– 2 Connexins

(http://en.wikipedia.org/wiki/Connexin)
Connexins, or gap junction proteins, are a family of structurally related transmembrane proteins that assemble to form vertebrate gap junctions (an entirely different family of proteins, the innexins, form gap junctions in invertebrates).[1] Each gap junction is composed of two hemichannels, or connexons, which are themselves each constructed out of six connexin molecules. Gap junctions are essential for many physiological processes, such as the coordinated depolarization of cardiac muscle, proper embryonic development, and the conducted response in microvasculature. For this reason, mutations in connexin-encoding genes can lead to functional and developmental abnormalities.

– 3 Adrenomedulnia

(http://en.wikipedia.org/wiki/Adrenomedullin)
Adrenomedullin is a peptide associated with pheochromocytoma- a tumour arising from adrenal medulla. It was discovered in 1993.[1]
Adrenomedullin (AM) is a ubiquitously expressed peptide initially isolated from phaechromyctoma in 1993 (Kitamura et al., 1998). Since its first report, studies examining the effects of adrenomedullin have mushroomed, highlighting its role in a number of diseases. Recently a second peptide AM2 has been recognised, exhibiting similar functions (Fujisawa et al., 2004).

– 4 Factori de transcriptie

: FoxM1, Runx3

– 5 Poloxamer 188

(http://en.wikipedia.org/wiki/Poloxamer)
Poloxamers are nonionic triblock copolymers composed of a central hydrophobic chain of polyoxypropylene (poly(propylene oxide)) flanked by two hydrophilic chains of polyoxyethylene (poly(ethylene oxide)). The word „poloxamer” was coined by the inventor, Irving Schmolka, who received the patent for these materials in 1973.[1] Poloxamers are also known by the trade names Synperonics, Pluronics [2] and Kolliphor.[3]
Because the lengths of the polymer blocks can be customized, many different poloxamers exist that have slightly different properties. For the generic term „poloxamer”, these copolymers are commonly named with the letter „P” (for poloxamer) followed by three digits, the first two digits x 100 give the approximate molecular mass of the polyoxypropylene core, and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., P407 = Poloxamer with a polyoxypropylene molecular mass of 4,000 g/mol and a 70% polyoxyethylene content) . For the Pluronic tradename, coding of these copolymers starts with a letter to define its physical form at room temperature (L = liquid, P = paste, F = flake (solid)) followed by two or three digits, The first digit (two digits in a three-digit number) in the numerical designation, multiplied by 300, indicates the approximate molecular weight of the hydrophobe; and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., L61 = Pluronic with a polyoxypropylene molecular mass of 1,800 g/mol and a 10% polyoxyethylene content). In the example given, poloxamer 181 (P181) = Pluronic L61.

Molecule care repara membranele celulare la nivelul celulelor deja exsitente.

Sustinerea repopularii cu celule epiteliale.

– Celule stem

care s-a demonstrat (experimental la animale) ca atenueaza distrugerile tisulare si fibroza la plaminul agresat cu endotoxine dar si la VILI experimental. Modalitatea prin care celulele stem circulante inbunatatesc evolutia locala pulmonara este la nivel de ipoteza, presupunindu-se ca se elibereaza factori de cretere si se suprima activitatea citokinelor pro-inflamatorii.

– Factori de crestere endogeni

pentru sustinerea cresterii celulare a celuleor stem endogene.
EGF, KGF, HGF care sint cu totii factori mitogeni pentru pneumocitele de tip II si actioneaza sinergic in medierea maturarii acestora si cresterea sintezei de surfactant.
EGF efect benefic in modelele experimnetale de ALI. Inhibarea receptorilor sai duce la alterarea reparatiei epiteliilor aeriene.
KGF este legat de up-reglarea citokinelor anti-inflamatorii si modularea migrarii celulare.
HGF atenueaza inflamatia, are efect antifibrotic.
VEGF favorizeaza repararea endoteliului lezat si prin aceasta poate fi de ajutor in evacuarea lixhidului intra-alveolar. Dar si la nivel de model experimental animal efectul dorit nu a fost observat.
Manipularea remodelarii tisulare prin favorizarea re-epitelizarii si evitarea fibrozei

– Steroizi

Folositi de multa vreme, rezultatele sint conflictuale. Par sa tina de momentul administrarii. Explicatia pare sa rezide in importanta procesului inflamator si etapa lui de evolutie.
Nu exsita studii tintite in acest sens.

– MMPs

Inhibitori neselectivi ai MMPs sint disponibili. Dar ei nu sint utili.
Blocarea selelctiva sau stimularea selectiva poate fi o abordare mai potrivita. Un studiu care a folosit agonisti de beta-2 (salbutamol) a avut rezultate incerte. A se vedea studiile BALTI-1 si BALTI-2 ale caror date sint conflictuale.
Blocarea MMP-8 pare sa fie promitatoare.

Anunțuri

AUICEM 2011 Hipercapnia permisiva, ALI/ARDS si sepsis Miercuri, Mai 1 2013 

Hipercapnia permisiva moduleaza severitatea ALI/ARDS indus de sepsis.
G. Curley et al.
Pg 174-187

Introducere
Inflamatia este un proces bine pastrat pe parcusul evolutiei. Este esentiala pentru supravietuire. Are uramtoarele functii:

– cicatrizare palga
– facilitarea refacerii tisulare
– revenirea gazdei la homeostazia anterioara

Procesul inflamator ideal este rapid, duce la distrugerea locala a agentilor patogeni, este specific si autolimitant.
Procesul inflamator dereglat este persistent, sistemic, exagerat, participa la generarea de suferinte in alte organe: plamin, rinichi, … si poate duce la moartea organismului.
In ultimul timp se vorbeste din ce in cem ai mult de posibilitatea ca hipercapnia per se sau acidoza indusa de ea sa moduleze (inhibe) puternic raspunsul imun atit cel innascut cit si cel adaptativ.

Hipercapnia si raspunsul imun innascut
Raspunsul imun innascut este activat de componente ale peretelui bacterian ca LPZ, peptidoglicani. Acestea sint recunoscute de TLR-urile de pe macrofage prin declansarea cascadei de semnalizare a factorului nucelar NF-kB. Prin acest mecanism se decalnseaza expresia unei multitudini de gene implicate in inflamatie si procesele reparatorii. Exista din ce in ce mai multe dovezi ca acidoza hipercapnica inhiba direct activarea NF-kB. Dovezile, insa, sugereaza ca mai degraba CO2-ul este responsabil de acest fenomen decit acidoza in sine. Daca se confirma fenomenul, trebuie sa se accepte un senzor celular de CO2 (asa cum exsita la nivel celular un senzor de O2).
Procesul este responsabil de reducerea capacitatii de vindecare la nivel pulmonar prin afectarea regenerarii epiteliului pulmonar.

Coordonarea raspunsului imun innascut.
Acidoza hipercapnica interfera cu coordonarea raspunsului celular innascut prin reducerea semnalizarii citokinice dintre celulele efectoare.

– reducerea producerii citokinelor proinflamatorii de la nivelul neutrofilelor si a macrogfagelor.
– reducerea se refera la TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8

Raspunsul imun innascut celular
Neutrofilele migreaza rapid in tesuturi unde fagociteaza germenii patogeni invazivi.
Macrofagele tisulare impreuna cu monocitele migrate din torentul circulator sint activate de produsii bacterieni cum sint endotoxinele si coordoneaza respunsul imun adaptativ prin prezentarea antigenilor straini limfocitelor si secretie de chemichine. Ambele tipuri de celule fagociteaza germenii prin acelasi mecanism ca neutrofilele dar cu viteza mai redusa.
Acidoza hipercapnica interfera cu raspunsl celular atit prin mecanism direct cit si prin mecanism indirect.

– inhiba expresia neutrofilica a chemokinelor, selectinelor si moleculelor de adeziune celulara (acestea faciliteaza legarea neutrofilelor de endoteliul vascular si migrarea lor extravasculara). Fenomenul este demonstrat atit in vitro cit si in vivo
– altereaza fagocitoza neutrofilica in vitro. Fenomenul s-a dovedit a fi unul indus strict prin acidoza, tamponarea reversindu-l.

Atit neutrofilele cit si macrofagele ucid germenii fagocitati prin eliberarea in veziculele de fagocitoza a unor produsi chimici agresivi : radicalii liberi de oxigen (superoxidul, peroxidul de hidrogen, acidul hipocloros ). Acest proces este pH dependent si producerea de radicali liberi de oxigen este redusa la scaderea pH-ului. Acidoza hipercapnica inhiba generarea de oxidanti, cum este ionul superoxid atit in neutrofilele nestimulata cit si in cele stimulate cu Colibacili opsonizati. Invers, alcaloza hipocapnica stimuleaza producerea neutrofilica de oxidanti. Inhibarea modificarilor intracelulare de pH, prin acetazolamida, blocheaza aceste procese.
Mai recent, a fost identificat un alt mecanism al reducerii oxidarii intracelulare prin acidoza hipercapnica, acesta fiind reprezentat de inhibarea oxidarii mieloperoxidaz-dependente.
Inhibarea procesului de producere a radicalilor liberi de oxigen in sepsis este grav pentru ca el este necesar aparari fata de germenii patogeni.
Fagocitarea decalnseaza un proces de apoptoza la nivelul neutrofilelor in asa fel incit acestea mor prin apoptoza la 48 de ore de la aparitia lor in torentul circulator. Daca se declanseaza moartea celulara a neutrofilelor prin necroza, aceste elibereaza in torentul circulator a enzimelor intracelulare care pot duce la distructie celulara. Neutrofilele au un risc crescut de moarte celulara prin necroza in timpul fagocitarii daca procesul se desfasoara in conditii de acidifiere intracelulara. De aceea acidoza hipercapnica poate vira procesul de apoptoza neutrofilica catre unul de necroza neutroifilica cu leziuni secundare ale tesuturilor.


Hipercapnia si mecanismul imun adaptativ

Raspunsul imun adaptativ este activat de raspunsul imun innascut prin activarea PRRs. Dar si prin moleculele complexului de histocompatibilitate majora de pe limfocitele T si B care recunosc si leaga componente microbiene. Ca urmare, se antameaza un raspuns imun celular si umoral pe o perioada de citeva zile.
Cele mai multe date disponibile in acest moment se refera la efectul hipercapniei asupra raspunsului innascut, putine fiind disponibile despre raspunsul adaptativ. Informatiile cele mai importante sint cele din domeniul oncologiei.
Micromediul celulelor maligne se caracterizeaza prin proasta vascularizare si hipoxie insotita de acidoza tisulara. In siutatii analoge sepsisului, acidoza din aest context poate inhiba raspunsul imun al gazdei si sa permita cresterea tumorala si diseminarea tumorala. Se stie astfel, ca in mediul acidotic functia celulelor killer activate de limfokine este diminuata. Acidoza metabolica reduce liza prin limfocitele T citotixice a celulelor maligne. In contrast cu aceasta, se creste activitatea si motilitatea limfocitelor stimulate de IL-2 ceea ce duce la stimularea capacitatii de prezentare a antigenului pentru celulele dendritice. Care este semnificatia reala a acestor mecanisme induse de catre acidoza pe raspunsul imun adaptativ este cam necalr. Se ridica, insa semne importante de intrebare legate de potentialul acidozei hipercapnice de a suprima raspunul imun celular adaptativ.

Hipercapnia si proliferarea bacteriana modulata de a cidoza
CO2-ul are efect inhibitor similar asupra germenilor patogeni. Sensibiltatea acestora, insa, difera de la o clasa la alta.

– drojdiile sint rezistente la efectul inhibitor al CO2
– germanii G(+) sint mai putin rezistenti
– germenii G(-) sint cei mai sensibili

Cresterea anaeroba optima a Colibacililor se realizeaza la PCO2 de 0,05atmosfere (20 mmHg similar cu cea din tubul digestiv).Cresterea a fost inhibata la 0,6 atmosfere (220mmHg) valoare care este extrem de mare pentru fiziologia umana.
Este de remarcat ca la nivele de acidoza mai aproape de cele fiziologice, cresterea microbiana este favozizata in vitro. Epiteliile pulmonare, in culturi, care sint expuse la tensionari ciclice similare celor din VM produc acidoza lactica care favorizeaza cresterea colibacililor. Efectul a fost regasit la acidifierea directa amediului acid hidrocloric. Alcalinizarea mediului la celulele epiteliale pulmonare supuse la tensionari ciclice aboleste cresterea colibacililor. O serie dintre germenii G(+) si G(-) izolati de la pacientii VM cu VAP cresc in mediu acid (Colibacil, Proteus Mirabilis, Serratia rubideea, Klebsiella pneumonie, Enteroccous faecalis, Psaeudomonas aeruginosa). Stafilococul meticilinorezistent, care creste mai bine in mediu alcalin nu a fost izolat in VAP.
Efectul gradului de acidoza hipercapnica obtinut in VM clinca asupra proliferarii germenilor bacterieni este neclar. Par sa se combine doua efecte: acidoza si hipercapnia pentru a se ajunge la o rezultanta. Dovezi clince certe, nu exista, inca.

Implicarea hipercapniei in sepsis

Hipercapnia, acidoza si raspunsul gazdei
Raspunsul initial al gazdei la invzia microorganismelor este determinata de activarea neutrofilelor care migreaza in zona respectiva unde fagociteaza si distrug germenii prin intermediul eliberarii compartimentalizate de enzime proteolitice si ROS printr-un mecanism mieloperoxidazic dependent.
Eliberaea excesiva a acestor mediatori potenti duce in spatiul extracelular duce la lezarea tesutului local si agravarea ALI. Ipoteza este sustinuta de faptul ca refacerea numarului de neutrofile la lapcientul cu RLI agraveaza evolutia bolii. Acidoza hipercapnica poate reduce, in acest context, potentialul distructiv local prin reducerea recrutarii neutrofilice, a derentei, reglarea pH-ului intracelular, generarea de oxidanti si reducerea fagocitozei. Mecanismul pare sa aiba rezultate benefice la ALI/ARDS de cauza neinfectioasa dar nu este de dorit in cel de cauza infectioasa (unde agraveaza evolutia).

Infectia bacteriana precoce fata de cea tardva
Efectul imunomodularii indusa de acidoza hipercapinca poate varia in functie de stadiul procesului infectios. Cpacitatea antiinflamatorie a acidozei hipercapnice poate reduce intensitatea raspunsului gazdei la infectie si sa atenueze leziunile celulare. Ceea ce nu se intimpla, totusi, arunci cind este vorba de stadiile tadive ale unei pneumonii, cind alterarea raspunsului gazdei la agresiunea microbiana este urmata de generalizarea procesului infectios.

Impactul asupra proceselor reparatorii dupa leziune

S-a vazut ca acidoza hipercapnica are capacitatea de a intirzia procesul de reparatie care survine dupa leziunea tesutului pulmonar. Ea incetineste procesul de refacere a suferintei membranare, de reparatie a pneumocitelor, dupa procesul de tensionare. In acest proces este implicata calea de semnalizare a NF-kB. Se sugereaza astfel ca s-ar putea altera functia de bariera a epiteliului alveolar si accentuarea procesului de translocatie bacteriana local.

Datele de mai sus duc la ideea necesitatii tamponarii acidozei ipercapnice din acest tip de suferinta.

Hipercapnia din sepsisul pulmonar.


Infectia pulmonara precoce

Efectul acidozei hipercapnice asupra ALI indus de pneumonie pare sa fie dependat de staduil si severitatea infectiei.

– ALI indus de penumonie acuta severa : acidoza hipercapnica imbunatateste indicii fiziologici ai infectiei printr-un mecanism INDEPENDENT de neutrofile.
– ALI indus de o penumanie mai putin grava : acidoza hipercapnica NU agraveaza evolutia. Studiile experimentale nu arata agravarea procesului infectios in aceasta situatie. La acest capitol s-ar integra clinca umana, cind pacientul ajunge dupa instalarea unui proces infectios pulmonar.

Infectia pulmonara prelungita
Experimental, pe modele animale. In pneumonia prelungita, netratata la care se realizeaza hipercapnie sustinuta cu acidoza secundara se ajunge la agravarea indicilor histologici si fiziologici de ALI

– alterarea complianatei
– alterarea oxigenarii
– edem al peretelui alveolar
– infiltratie neutrofilica

In clinica umana s-a inregistrat o crestere a numarului de bacterii locale. Mecanismul pare a fi inhibarea functiei neutrofilice evidentiata prin alterarea capaitatii fagaocitare a acestora in mediile de cultura. Folosirea unei antibioterapii adecvate anuleaza acest efect.
Un studiu considerat elegant de catre autroi care s-a realizat pe Drosifila a evidentiat reducerea expresiei anumitor peptide antimicrobiene in contextul mentionat.
Toate aceste date suscita ingijorari legate de seiguranta folosirii tehnicii ain penumonia prelungita mai ales in absenta unei antibioterapii adecvate.

Hipercapnia in sepsisul sistemic

S-au aumulat o serie consistenta de date experimentale care atesta rolul benefic al hipercapniei in sepsisul sistemic. Ceea ce este in contradictie cu efectul nefavorabil din sepsisul pulmonar ceea ce sugereaza ca efectul acidozei hipercapnice nu depinde numai de stadiul evolutiv al procesului infectios ci si de localizarea initiala a acestuia.
Sepsisul sistemic precoce
Acidoza hipercapnica reduce severitatea sepsisului sistemic precoce a socului septic si a ALI indus de sepsis. Datele provin din domeniul experimental.
Sepsisul sistemic prelungit
Datele provin din domeniul experimental. La 18 ore de peritonita fecala, model ovin, s-a comparat capacitatea acidozei hipercapnice de a mentine hemodinamica fata de administrarea de dobutamina. Rezultatele au fost similare in termeni de IC, DO2 reducerea nivelului sistemic de lactat. In plus, acidoza hipercapnica imbunatateste indicii de ALI (edem pulmonar, diferenta de oxigen alveolo-arteriala, fractia de sunt). Acidoza nu descreste supravietuirea in comparatie cu normocapnia.
Un alt studiu de mai mare durata, a precizat ca acidoza hipercapnica reduge gradul de suferinta histologica in comparatie cu normocapnia. Nu au fost identificate dovezi de incarcare bacteriana crescuta la nivel pulmonar sau peritoneal sau sitemic.
Hipercapnia locala, intraperitoneala
Experimental. Prin insuflatie de CO2 in peritoneu. Practicata anterior realizarii peitonitei fecaloide, se reduce severitatea sepsisului sistemic si a suferintei multile de organ secundare. Creste supravietuirea animalelor de experienta. Mecanismul implicat pare sa fie imunomodularea locala cu influentarea nivelului de IL-10 si TNF alfa.

Tamponarea acidozei hipercapnice in sepsis
Efectul imunomodulator al acidozei hipercapnice in sepsis poate sa fie realizat de acidoza in sine sau de hipercapnie. Asa cum s-a vazut anterior, el se datoreaza acidozei si nu hipercapniei. Corectarea cidozei cu mentinerea hipercapniei la modele experimentale a fost urmata de pierderea efectului protector fata de ALI mentionat anterior.
Sepsisul pulmonar
Model experimental pe rozataore cu colibacil. Tamponarea hipercapniei duce la agravarea evolutiei pulmonare: histologic, oxigenare, complianta pulmonara, citokine proinflamatorii, masuratori ale leziunilor pulmonare structurale.
Sepsisul sitemic
Studii pe model experimental pe rozatoare care auindus hipercapnie prin expunerea ambientala la CO2 si tamponarea acidozei rezultate prin functia renala NU au indntificat agravarea indicilor de suferinta pulmonara sau cresterea incarcariii bacteriene dar au identificat imbunatatirea evolutiei sepsisului si a socului spetic.

Hipercapnia si sepsisul. Unde sintem acum
Hipercapnia si/sau acidoza au efecte diverse si uneori divergente asupra raspunsului imun adaptativ.
Una peste alta, acidoza pare sa suprime raspunsul imun cu toate ca rezultanta neta a multiplelor sale efecte pare sa difere in funtie de de locul infectiei si de faptul daca acidoza produsa de hipercapnie este tamponata sau nu.
In penumonia acuta acidoza hipercapnica protejeaza plaminul fata de agresiunea infectioasa.
In pneumonia veche, netratata, efectul este invers, de agravare. Fenomenul este anihilat de tratamentul antibiotic adecvat.
Tamponarea acidozei hipeercapnice in sepsis nu aduce nici un fel de beneficiu, dar poate agrava evolutia daca sepsis este de cauza pulmonara veche.
Datede de mai sus provin din experientele de laborator. Aplicabilitatea lor in clinca umana necesita, inca, cercetare.

Observatie personala.
Multe dintre datele din materialul de mai sus provin din studii experimentale. Multe dintre afirmatii sint ipoteze neverifcate clinic sau experimental. Transpunerea in clinca umana NU este imediata. Articolul are, insa, calitatea de a aduna laolalta majoritatea ideilor, studiilor si mecanismelor care se vehiculeaza in domeniu la aceasta data.