Ia te uită ce am găsit ! Vineri, Iul 31 2009 

Receptorii NLR, contiunare Vineri, Iul 31 2009 

După Kaoru Geddes (Toronto, Canada) Drug Discovery, iun, 2009, vol 8, nr.6

Boli  în care este implicată semnalizarea NLR, cu mutaţii în ADN-ul codant

  • – Boala Crohn: NOD2
  • – Sindromul Muckle-Vells NLRP3
  • -Sindroame atopice – NOD1
  • – Vitiligo- NLRP1

Particularităţi funcţionale ale unor deintre clasele enumerate anterior

  • NOD1 şi NOD 2

Aparţin subfamiliei NLRC/X

Conţin cel puţin un domeniu recrutant de caspaze (CARD).

Declanşează calea de semnalizare a factorului NF-kB

  • Subfamilia NLRP:  pyrine domain containing proteins

Este esenţială pentru inducerea şi reglarea formării complexului caspază1-inflamasom şi generarea inflamasomului.

Ce molecule recunosc diferitele tipuri de NLR

  • – NOD1, NOD2 : peptidoglicani şi anume

NOD2 : MDP (muramyl dipeptid) specific bacteriilor Gpozitive şi G negative

NOD1 : DAP (diaminopimelic acid) care se regăseşte aproape numai la bacteriile G negative

  • – NLRP3 = NALP3= cryopyrine

Semnale de tip PAMPs ca : MDP, poly (I-C), ARN cu dublu lanţ de origine virală, ARN bacterian, pore-forming toxines şi semnale de tip DAMPs ca : ATP extracelular, acid uric, asbest, siliciu, hidroxid de aluminiu, amiloidul B.

Se pare că aceste semnale declanşează o cale comună intracelulară care poate fi reprezentată de ROS sau leziunea lizozomală.

  • – NLRC4 = IPAF = NLR family CARD-containing 4

şi NAIP = NLR family apoptosis inhibitory protein   recunosc flagelina

  • – NLRP1 recunoaşte toxina letală a bacilului antrax

După ce NLR detectează stimulii de tip PAMPs şi DAMPs se ativează o serie de căi de semnalizare intracelulară care duc în final la răspunsul pe care-l are gazda la pătrunderea corpilor microbieni, a unor compuşi străini şi la prezenţa detritusurilor celulelor proprii.

Buna funcţionare a semnalizării pe calea NLR este esenţială pentru următoarele procese:

  • – reglarea răspunsului gazdei la germeni patogeni
  • – inflamaţie
  • – imunitatea adaptativă.

Receptorii NOD-like (NLR) Joi, Iul 30 2009 

După Kaoru Geddes (Toronto, Canada) Drug Discovery, iun, 2009, vol 8, nr.6

Recunoaşterea bacteriilor şi a celulelor proprii grav disfuncţionale de către celulele efectoare ale mecanismelor   imunităţii înăscute este este asigurată de receptorii de tip pattern recognition molecules (despre care am mai vorbit  şi în alte postări).

Aceşti receptori se calsifică din punctul de vedere al localizării lor în două mari categorii

  • – receptori membranari
  • – receptori liberi intracitoplasmatici.

Receptorii membranari cel mai larg studiaţi pînă în prezent sînt receptorii de tip TLR (10-12 calse descrise la om) despre care am discutat pe larg în cîteva postări anterioare. Ei recunosc semnale de tip PAMPs şi DAMPs.

PAMPs =  pathogen associated moleculare patterns

DAMPs = danger associated moleculare patterns

Receptorii liberi intracitoplasmatici mai bine studiaţi aparţin calsei NLR care conţin un domeniu NOD.

NLR = nucleotide binding and oligomerisation domaine- like receptor

NOD = nucleotide binding and oligomerisation domain

În prezent în familia  NLR sînt incluşi 22 de membri.

Structura NLR

Domenii comune

  • – un domeniu central NACHT prezent la majoritatea subfamiliilor de receptori NLR
  • – un domeniu de tip leucine-rich repeated care este ataşat  la capătul carboxil teminal al domeniului central

Domenii particulare

  • – prin acestea se împarte familia în patru subclase
  • – ele sînt ataşate la capătul aminoterminal al domeniului central

Cele patru subfamilii ale familiei NLR

-A-  Subfamilia  NLRA.  Are un singur membru : CIITA. Acesta are funcţie de factor de transcripţie

– B-   Subfamilia HLR3. Are un singur membru : NAIP cu funcţie de inhibitor al apoptozei şi implicat în sinteza IL-1beta

– C-  Subfamilia NLRP cu variantele 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14.

– D- Subfamilia NLRC/X cu variantele NLRC3, 4,5, NLRCX1, NOD 1, NOD2.

O parte dintre receptorii NLR conţin cel puţin un domeniu CADR , care recrutează caspazele , (caspase recruitement domain)

Semnalele de tip DAMPs Joi, Iul 30 2009 

A. Molecule cu origine în celulele degradate

  • – ATP extra celular
  • – concentraţii intracelulare scăzute de K
  • – ADN degradat
  • –  HSP 90
  • – ROS
  • – amiloidul beta
  • – cristale de urat monosodic
  • – pirofosfat de calciu deshidratat

B.  Molecule cu origine extracelulară

  • – asbset
  • – cristale de siliciu
  • – săruri de aluminie
  • – radiaţii ultraviolete
  • – iritanţi ai tegumentului

Din nou despre semnalizarea intercelulară bacteriană Vineri, Iul 17 2009 

Quorum sensing (QS)

QS is defined as the capacity to detect extracellular, small-molecule signals and to alter gene expression in response to bacterial population densities. Elements of the QS apparatus of bacteria are now known to serve a wide variety of functions beyond a simple estimate of cell density [3,4]. Bacteria use QS signals to coordinate gene expression within their own kind. Moreover, these same sensing signals are used to either inhibit or activate transcriptional programs among competing bacterial strains and other species existing within the same microenvironment [5]. Communication can even cross kingdom boundaries, as bacterial QS effector molecules can alter transcriptional programs found in eukaryotic epithelial cells and immune effector cells

QS systems serve many functions for bacterial pathogens. QS provides a system to coordinate the expression of virulence based upon cell densities by many common and medically important bacteria. The molecular details of these signaling networks are now being defined in both Gram-positive and Gram-negative bacterial pathogens. Cross-talk via conserved QS signals between different bacterial species and even between prokaryotes and eukaryotes (including humans) appears feasible and may be commonplace. Understanding these signaling pathways might provide new treatment options to disarm potential pathogens and improve the outcome in septic patients.

Quorum sensing

Quorum sensing is an interbacterial signalling system that provides a link between the local density of bacteria and the regulation of gene expression. The sensing allows a population of bacteria to coordinate their gene expression in a manner that is dependent on the number of colocated bacteria. Quorum sensing is used by some pathogens, most notably P. aeruginosa, to coordinate the expression of virulence genes. This allows populations of bacteria to adopt virulent behaviour but only when a critical mass of bacteria is present [36].

The quorum sensing system of P. aeruginosa comprises two separate but interrelated systems, rhl and las, both of which utilise (different) acyl homoserine lactones as signal transducers. The acyl homoserine lactones are secreted into the local environment with concentrations increasing in relation to bacterial numbers. Above a threshold intracellular concentration, the secreted acyl homoserine lactone molecules passively re-enter the cytosol of the bacteria, binding to and activating transcriptional regulators – which results in the expression of a range of genes that contribute to virulence [36]. Experimental inactivation of the rhl and las systems results in marked attenuation of pseudomonal virulence in animal models of burns and pneumonia [36,37].

Somnul „Flip-flop” switch machanism Vineri, Iul 17 2009 

Figueroa-Ramos, ICM, 35/5/2009

Starea de veghe este generată de activitatea neuronilor „wakwfulness promoting” din

  • – zona pedunculopontină (PPT)
  • – zona tegmentului laterodorsal (LDT)
  • – locus coeruleus (LC)
  • – tuberculii mamilari (TM)
  • – nucleii dorsali şi mediani ai rafeului
  • – substanţa gri periapeductală ventrală (vPAG)

care aparţin sistemului activator ascendent  (ARAS)

La acest nivel se eliberează următorii mediatori

  • – noradrenalina
  • – histamina (5-HT)
  • – serotonina

Aceşti mediatori inhibă activiatatea neuronilor din zona VLOP a talamusului responsabilă de generarea stării de somn.

Orexina stimulează neuronii monoaminergici de mai sus, iar aceştia la rîndul lor, stimulează sistemul orexinic.

Starea de somn este generată de activarea neuronilor VLPO de către PPT, LDT şi vPAG.

O dată stimulaţi, neuronii VLPO eliberează

  • – GABA
  • – galamină

care inhibă activitatea în LC, TM şi nucelii rafeului din ARAS dar şi sistemul orexinic.

Ca urmare, se realizează oprirea activităţii ARAS şi se instalează starea de somn.

Neuronii colinergici din PPT, LDT şi vPAG induc somnul de tip REM.

Sitemul neuronal VLPO primşte aferenţe excitatoare şi de la procesele care controlează ritmul circadian şi homeostazia organismului.

Esenin Vineri, Iul 3 2009 

Garduri vechi, urzici îngălbenite,

Iată locul, locul meu străbun.

S-au pitit sub veştede răchite

Izbele sărmanului cătun.

  • Peste cîmpul plin de iarbă deasă,
  • Lîngă iazul cu lumina-n punţi,
  • Tolăneşte-o cale nisipoasă:
  • Drumul spre Siberia şi munţi.

Prins de zări se clăbuceşte fumul

Din pămîntul împînzit de ruşi.

Oameni frînţi prin pulbere bat drumul,

Oamnei prinşi în lanţuri şi cătuşi.

  • Toţi sînt hoţi şi ucigaşi din fire,
  • Cum au fost pe lume sorociţi.
  • Îndrăgit-am trista lor privire
  • Şi obrajii traşi şi scofîlciţi.

Mult rău fac din bine ucigaşii,

Inimile lor nu se prefac.

Dar se strîmbă feţele şi paşii,

Buzele sînt vinete şi tac.

  • Şi pe mine-un tainic gînd mă-ndeamnă,
  • Răsărit, aşa, de undeva…
  • Ca şi eu, într-un apus de toamnă,
  • Să-mi împlînt cuţitu-n cineva.

Ca şi eu, prin vîntul nesfîrşirii,

Pe-acest drum glodos şi mohorăt,

Îndrăgind tristeţea osîndirii,

Să fiu dus cu  juvăţul de gît.

  • Şi atunci cînd zîmbet voi încinge
  • Peste toate cele ce-au tămas,
  • Ploile şi apele vor linge
  • Urmele pe care-am să le las.

1915.

Traducerea lui George Lesnea. Ed. 1959

Licu, evoluţie… bună Miercuri, Iul 1 2009 

Licu, 85 de ani, tumoră de unghi splenic operată, fistulă de anastomoză a 10-a zi, reintervenţie, o nouă fistuletă a 10 zi după reintervenţie, închidere spontană a fistuletei, debut de escară sacrată, evisceraţie blocată, …

Este acasă de 14 zile. Se ridică singur din pat, merge singur la WC, se alimentează şi hidratează oral satisfăcător. A început să ia în geutate…

Morala:

1. La nici o vîrstă, pacientul nu trebuie abandonat.

2.  MF-iştii ar trebui suprimaţi fizic… în proporţie de 95%