NGAL Sâmbătă, apr. 18 2015

NGAL este o lipocalina. Lipocalinele reprezinta o familie de proteine cu foarte multi reprezentanti in tot regnul animal. Functia lor este ded transporta alte molecule, mai ales molecule lipdice. NGAL este produsa la nivelul nefronului distal iar sinteza sa este up-reglrata ca raspuns la injuria renala. Valorile serice si urinare cresc rapid si precoce dupa mai multe tipuri de agresiune renala: toxica, septica, hipoxica. Exista studii atit la adulti cit si la copii dupa circulatie extracorporeala, transplant renal, sepsis, substante de contrast. Valorile limita citate in literatura variaza de la 50 micrograme/l pina la100-200 micrograme/l.

Leave a Response »

 

Creatinina Sâmbătă, ian. 24 2015

0,5 mg/dl = 44 microM/l

Leave a Response »

 

Ebola Duminică, aug. 3 2014

Informatii aici si aici

Infectie virala care are ca urmare declansarea unor leziuni vasculare cu hemoragii secundare. Depresie imuna la nivel celular. Tulburarea de coagulare prin insuficienta hepatica. SIRS.

Simptomatologia unei viroze grave.

Nu se trasmite decit direct de prin produse biologice infectate de la persoane (animale) vii sau decedate. Sperma persoanelor care supravietuiesc este contagioasa pina la 2 luni.

Incubatie de la 2 zile la 2 saptamini.

Tratament specific NU exista. Numai tratament suportiv.

Practic se ajunge la soc septic de cauza virala.

Preventia presupune igiena riguroasa si evitarea contactului neprotejat cu produsele contaminate.

Cred ca este bine sa ne informam.

Sint ferm convinsa ca sistemul sanitar romanesc NU este pregatit pentru asa ceva.</p

Alte informatii, mai complexe de la MedScape

Leave a Response »

 

ISICEM 2014 Duminică, mart. 23 2014

HES-ul la colt.
Doza maxima cumulativa dupa unii, 20 ml/kg, dupa altii 30.
HES se acumuleaza in TOATE tesuturile organismului. 86% din primitori au prurit cronic la 2-3 saptamini. Toate tesuturile sint afectate. Cel mai ilustrat fenomen a fost nefrita osmotica prin HES.
Concluzia? Foarte mare precautie cind se foloseste hisdoxietil amidonul sub orice prezentare este el.
Unii il contraindica total in resuscitarea septicului si la renalul cronic.

Levosimendanul (cunoscut ca ino-dilater) indicat in ameliorarea functiei diafragmului indusa de orice. Imbunatatirea fucntiei miocitului NU se realizeaza selectiv la nivel cardiac.

Un tratament inovator in ARDS
Celulele stem mezenchimale (CSM, MCS)pe cale locala si cale generala. Pe cale generala exista trei variante : 1 mil, 5 mil, 1o mil per kg. Studii clinice de faza I si II.
Celulel stem nu au markeri, pot provei de la unul sau mai multi donator, se separa, se concentreaza apoi se cultiva. Se pot recolta sin singele circulant sau din maduva osoasa. In aceasta ultima eventualitate se numesc bone medulla derived mononuclear cells sau BMDMC.
Actiunea lor pare sa fie diferita in functie de tipul de ARDS (primar sau secundar).
Putine celule se grefeaza, exista documentatie optica. Mecanismul pare sa fie mai ales paracrin, prin inglobarea in celulele epiteliului respirator e unor granule din CSM.
Experimental s-a vazut ca CSM au proprietati defeirte in fucntie de originea lor de la animal sanatos sau bolnav.
Polo Pelosi un mare profesor italian este de parere ca mai este cale lunga pina la folosirea sistematica in clinica a cestora.
O doctorita din Ungaria a atentionat asistenta supra efectelor secundare serioase care pot apare prin administrarea sistemica a acestor celule. Legate de antigencictatea lor.

Variatia presiunii pulsului, PPV, este semn al responsivitatii la incarcarea lichidiana NUMAI daca exista sincronizare cu ventilatorul. Daca nu, nu. Stie toata lumea ca PPV se poate masura numai in VM.
PPV nu functioneaza in

– aritmii cardiace
– torace deschis
– de loc, dupa unii
– inpresiunea intraabdominala crescuta
– la VC mici

In concluzie, PVV poate fi utli in

– soc hipovolemic
– respiratie mecanica
– AV regulat
– cu VC mediu
– nu prea mic ca supraevalueaza
– un prea mare ca subevalueaza

O alternativa este ecografia cardiaca de urgenta.

Leave a Response »

 

Sindroamele cardio-renale Sâmbătă, iul. 13 2013

AUICEM 2011

Sindroamele cardio-renale (CRS)

CRS Tip 1

Agravarea acuta a functiei cardiace (insuficienta cardiaca acuta, sindrom coronarian acut) care este urmata de agravarea functiei renale. Se mai numeste si ACS = acute cardio-renal syndrome.
Evenimentul primar: decompensare cardiaca acuta, ischemie acuta miocardica, coronarografie, chirugie cardiaca.
Criterii de definire a evenimentului primar

– aritmie severa
– cresterea troponinei
– supradenivelarea ST
– ECHO : dilatatie cavitati

Modificari, manifestari

– perfuzie renala neadecvata
– raspuns redus la diuretice
– alterarea fucntiei renale

Criterii pentru sechele

– RIFLE R, I, F
– Prin creatinina sau diureza

Markeri cardiaci

– troponina
– BNP
– MPO

Markeri renali

– cystatina C serica
– creatinina serica
– NGAL seric
– Urinar : KIM-1, IL-18, NGAL, NAG

CRS Tip 2

Agravarea cronica a functiei cardiace (insuficienta cardiaca cronica, boala cardiaca coronariana) care este urmata de alterarea functie ranale
Evenimentul primar : Remodelarea si disfunctia VS, disfunctia diastolica, anomalii cronice in fucntia cardaica
Criterii de definire a evenimentului primar

– Rducere FE
– Cresterea PVC
– NYHF calsele 3-4

=
Modificari, manifestari

– nefrangioscleroza
– nefrita cronica intertitiala

Criterii pentru sechele

– CKD stadiile 1-3

Markeri cardiaci

– BNP
– CRP

Markeri renali

– cystatina C serica
– creatinina serica
– ureea serica, acidul uric seric
– reducerea GFR

CRS Tip 3

Agravarea acuta a functiei renale (AKI) care este urmata de agravarea functiei cardiace
Evenimentul primar

– AKI (ex. ischemie renala cuta, glomerulonefrita)

Criterii de definire cauze primare

– Stadii RIFLE 1, 2, 3 sau AKI care necesita terapie de substitutie (RRT)

Sechele

– ADHF (insuficienta cardiaca acuta decompensata)
– Aritmii severe
– Soc

Criterii pentru sechele

– EPA
– Dezechilibre electrolitice
– Aritmii
– Oprire cardiaca
– Reducerea contractilitatii miocardice
– AHDF, AHF, pericardita

Markeri cardiaci

– BNP
– CRP

Markeri renali

– sericii

o cistatina serica
o creatinina serica
o NGAL

– Urinari

– KIM-1
– IL-18
– NGAL
– NAG

CRS Tip 4

Agravarea cronica a functiei renale (CKD) care este urmata de agravarea functiei cardiace
Evenimentul primar

– CKD (ex. glomeruolonefrita cronica)

Criterii de definire cauze primare

– Stadii CKD 1-5 sau CKDcare necesita terapie de substitutie (RRT)

Sechele

– LVHF
– Cardiomipatie dilatativa
– CHF

Criterii pentru sechele

– CHF
– FE scazuta
– PVC crescut
– NYHF clasa 3-4

Markeri cardiaci

– CRP

Markeri renali

– sericii

o cistatina serica
o creatinina serica
o acid uric
o CRP

– Urinari

– Reducera filtartului glomerular

CRS Tip 5

Conditii sistemice care duc concomitent atit al suferinta renala cit si cardica
Evenimentul primar

– sepsis

Criterii de definire cauze primare

– APACHE 2 mare
– Sor SOFA mare pe mai multe organe

Sechele

– ADHF (insuficienta cardiaca acuta decompensata)
– AKI

Criterii pentru sechele

– RIFLE
– R.I.F (RISC, Injury, Failure)
– Terapie de substitutie renala

Markeri cardiaci

– CRP
– Procalcitonina

Markeri renali

– sericii

o creatinina serica
o NGAL

– Urinari

– KIM-1
– IL-18
– NAG

Legenda
LV: ventricul sting
AKI : asute kidney injury
ADHF : insuficienta cardiaca au cuta decompensata
CRP: proteina C reactiva
IL : interleukina
AHF : insuficienta cardiaca acuta
CKD ; boala renala cronica
CHF : insuficienta cardiaca cronica
NAG : N-acetil-beta-D-gucozamida

Obsevatii asupra biomarkerilor
Biomarkerii cardiaci

– troponinele coreleaza cu severitatea injuriei cardiace chiar in absenta manifestarilor clinice
– BNP este crescut la pacientii cu CRS tip I la care suferinta renala apare ca o consecinta a suferintei cardiace
– Atit troponinele cit si BNP-urile sint utile in prognosticul diferitelor stadii de insuficienta renala
– TnT este un instrument util pentru diagnosticarea bolii coronariene asimptomatice la pacientii cu CKD
– Nivele crescute de TnT si NT-pro BNP corleaza bine cu hipervolemia si pot identifica un subset de pacienti cu risc crescut de deces (moralitate crescuta de 2-5 ori) chiar daca sint asimptomatici
– NT-pro BNP crescut la pacientii cu dializa peritoneala este semn de disfunctie ventriculara stinga care se asociaza cu mortalitate crescuta

Biomarkeri renali

– Cistatina C pare sa fie implicata direct in procesul aterosclerotic. A fost asociata cu cresterea masei VS dispusa concentric, idiferent de stadiul functiei renale
– NGAL a fost identificata in placa de aterom si insuficienta cardica la pacientii cu ICC. Coreleaza bine cu aceste stari, indiferent de starea fuctiei renale.

Managementul sindroamelor cardio-renale
In prezent nu exista ghiduri (ceea ce, pe mine ma bucura). Medicul are libertatea sa-si foloseasca mintea si experienta la liber.
Probleme particulare ale CRS tip 1 si 2.

– blocanti ai reactiei adrenocorticale (RAAS) si betablocanti daca nu exista contraindicatii
– diuretice de ansa si vasodilatatoare atunci cind nu impieteaza supra fucntiei renale. Scopul lor este ameliorarea functiei cardiace.
– antagonisti ai receptorilor vasopresinici 2, inhibitori de fosfodiesteraza (milrinone) agenti lusitropi (levosimendan) desi nu s-au dovedit cu beneficu clar.
– ultrafiltarea extracorporeala
– agenti inotrop pozotivi cind persista hTA, VM, balon de contrapulsatie aortica
– terapie de resincronizare cardiaca (in NYHA III si IV cu fractie de ejectie proasta si largire QRS) sau defibrilator implantabil

CRS 3-4
Problema principala este retentia de apa si sodiu. Urmatoarea este cersterea potasemiei. Mediatorii inflamatiei par sa joace si ei un rol important in fiziopatologia acestor sindroame.

– tratamentul precoce al anemiei
– minimizarea calcificarilor vasculare
– minimizarea anomaliilor receptorilor vitamieni D
– tehnici speciale ca : materiale biocompatibile, terapie conectiva si dializat ultrapur

CRS 5

Tratamentul bolii primare
– diabetul zaharat
– amiloidoza
– sepsisul
– rabdomioliza
– socul hemoragic
– …

Leave a Response »

 

Biomarkeri ai sindromului cardio-renal Sâmbătă, iul. 13 2013

AUICEM 2011
Biomarkeri ai AKI in sindromul cardio-renal
A.K. Roy et all
Pg 251

Introducere

Asocierea dintre ICC (CHF) si ICA (AHF) cu AKI sau CKD este frecventa. La 20-45% dintre pacientii care se interneaza cu AHF se instaleaza si AKI cu impact important atit asupra evolutiei (morbiditate, mortalitate) imediate cit si tardive. De aceea se considera ca este important sa se dezvolte biomarkeri pentru depistarea precoce a suferinte renale avindu-se ca tinta imbunatatirea evolutiei acestor pacienti.
In ghidul de consens al ADQI (acute dialysis quality initiative informatii aici) sint descrise 5 sub-tipuri de sindrom cardiorenal.

Fiziopatologia sindromului cardio-renal.
Anomaliile hemodinamice influenteaza functia renala prin doua mecanisme: hipo-perfuzia renala din contextul sindromului de debit cardiac scazut, si staza reanla din fenomenele de crestere a PVC. Indiferent daca acestea se instaleaza brusc sau lent.
Aceste mecansime sint exacerbate de tulburari neurohormonale primare sau secundare si de inflamatie (prin activarea sistemului citokinic). Vasoconstrictia renala si sistemica este produsa de cresterea activitatii simpatice si adrenomedulare. Sint implicate aici activarea SRAA si alterarea sistemului de feedback tubulo-glomerular (semnalizare adenozinica prin receptorii A1). Toate acestea pot duce la modificari pe termen lung la nivelul cordului si a rinchilor traduse prin remodelare ventriculara si CKD.

Definitii curente pentru AKI
In mod obisnuit se foloseste criteriul creatiniei si filtartului glomerular.
Se stie ca daca filtatul glomerular nu scade cu mai mult de 25-50% nu se inregistreaza modificari ale creatininei serice. De asemenea, este nevoia sa treaca o perioada de timp importanta, de ordinul zilelor pina la manifestarea la nivelul creatininei serice.
Pe de alta parte, creatinina mai poate fi influentatade alti factori ca: masa musculara, virsta, sex, hidratare. Toate aceste duc la hiperestimarea gradului de suferinta renala mai ales la virstnicul cu casexie cardiaca, de ex.
La pacientul cardiac care dezvolta AKI este important sa se poata face diferenta intre azotemia pre-renala reversibila indusa de tratament agresiv (diuretic) si necroza tubulara acuta oculta. Utilizarae FENa si FEUree nu este suficienta.
In ultimii ani s-au propus doua seturi de criterii pentru o diagnosticare cu o mai mare acuratete a suferintei renale : RIFLE si AKIN. Ambele se bazeaza pe modificarea creatininei dar si a debitului urinar. Ele au fost validate pe un numar mare de pacienti dar putine dintre studii s-au orientat pe subcalasa de pacienti care au si suferinta cardiaca care primesc o mare varietate de medicatie: diuretice, IEC, inotrope, vasodilatatoare. Aceste medicamente influenteaza atit filtratul gomerular cit si debitul urinar si morbiditatea/ mortalitatea.
Studiile disponibile (ADHERE = acute deconpensated heatr failure national registy informatii aici) folosesc criterii ca TAS, creatinina serica, ureea serica pentru identificare riscului de deces in insuficienta cardiaca decompensata dar nu folosesc definitia actuala a AKI.

Biomarkeri ai necrozei mocitare si tensiunii din pertele cavitatilor cardiace.
Peptizii natiuretici ca BNP sint eliberati de cresterea tensiunii atit la nivelul atriilor cit si ventriculillor prin incarcare cu volum. Coreleaza cu markeri ecografici ca LVEWS. Ei actioneaza ca hormoni de contrareglare si moduleaza efectul SRAA si a celui simpatic, ducind la vasodilatatie, imbunatatirea excretiei de apa si sare, favorizeaza remodelarea ventriculara.
BNP-ul si forma sa inactiva NT-proBNP au fost studiati in extenso de o in mai multe trialuri si au fost introdusi in ghidurile practice de cardiolgie pentru identificarea IVS, a HTP si a IVD.

– un BNP mai mare de 144 pg/ml prevede cu o mare sensibilitate si specificitate disfunctia cardiaca
– combinatia NT-poBNP si cTnT identifica distensia camerala respectiv citoliza miocitara. Ei sint predictori puternici si specifici de deces, mai ales cind sint dozati la externare.
– subsetul de pacienti cu insuficienta cardica si suferinta renala in stadiu terminal (tipurile 2-5 de sindrom cardio-renal) necesita o reevaluare a valorilor BNP si NT-proBNP pentru ca la GFR mai mic de 60ml/ora concentratia acestor indicatori este modificata (scazuta) fata de normal.
– Studiile SURVIVE si REVIVE au avut ca scop identificarea beneficiilor aduse de levosimendan vs dobutamina in tratamentul insuficientei cardiace utilizindu-se peptizii natriuretici. Studiile TME-CHF si BATTLESCARRED s-au axat pe pacientul virstnic (> 75 ani) la care exista si alte modificari ca rigiditate a peretelui ventricular in diastola, alterarea functiei CE, alterarea raspunsului la terapia cardaica standard. Ideea este de identificare a comportamentului normal a peptizilor natriuretici la aceasta virsta.

Cystatina C
Este un polipeptid de 13kDa care are ca functie inhibarea proteazei cisteinice. Este produs de toate celulele nucleate din corpul uman. Este eliberat in plasma cu ritm constant, filtrat glomerular resorbit tubular si degradat aproape in totalitate la nivelul TCP. Din cauza aceasta, in conditii normale, nu este masurabil in urina. Valoarea serica este un indicator al GFR. Exsita studii care sugereaza ca factori extra renali ca : inflamatia, neoplaziile, steroizii, boala tiroidiana, pot influenta nivelul seric de Cystatina C dar nu se stie cit si cum.
Cystatina C a fost cel mai studiat marker de insuficienta renala in asocierea cu insuficienta cardiaca.
Din studiile mentionata mai sus s-a aflata ca

– asocierea cu Cystaina C crescuta este urmata de prognostic cardiovascular defavorabil
– nu exsita date demografice suficiente pentru identificarea valorilor normale de Cystaina C urinara si serica in insuficienta cardiaca.
– Un studiu multi-centric (480 cazuri, virsta 74,8 ani media NT-proBNP 3916) a demonstrat ca Cystatina C este un bun predictor de mortalitate de orice cauza in insuficienta cardiaca decompensata acut. 20% dintre pacienti aveau la prezentara suferinta renala (creatinna serica > 120micromoli/l sau 1,3mg/dl) . La pacientii cu markerul mai mare de 1,3 mg/l mortalitatea la 12 luni a fost mai mare de 3 ori la pacientii cu creatina crescuta. La pacientii cu Cl-Cr normal si cystaina C crescuta mortalitatea a fost de 50% vs 3% la pacienti care aveau atit Cl-Cr cit si Cystaina C normale.

NGAL (lipocalina-2)
Este o glicoproteina de 25kDa identificata ca un marker precoce de ischemie renala in model experimental murin.
Este legata covalent de MMP-9 in asocierea cu neutrofilele si joaca un rol important in imunitatea innascuta in apararea fata de germenii patogeni bacterieni. Are rol de naveta pentru Fe si siderophori.
Gena NGAL si proteinea NGAL sint up-reglata ca raspuns la injuria tubulara renala avind ca scop cresterea proliferaraii celulelor epiteliului tubular.
NGAL a fost studiat ca un marker de AKI in situatii ca:

– chirurgie cardiaca
– angiografie coronariana la mediile de contrast
– in urgenta
– adenocarcinoame
– toxicitatea renala cispaltinei
– gradul de severitate a suferintei coronariene

S-a precizat rolul important pe care il joaca familia lipocalinelor in proliferarea si diferantierea celulara.
La copilul cu boala cardiaca congenitala operata s-a vazut ca o crestere a Cystainei C peste 50micrograma/l in primele 2-4 ore dupa pompa identifica cu 100% sensibilitate si 98% specificitate IRA (AKI) definita ca o crestere cu 50 a creatininei serice care apare la 1-2 zile in PO.
La adult, specificitatea si sensibilitatea este afectata de comorbiditati care nu exista la copil. Autori care au urmarit semnificatia valorilor NGAL la adult au constat ca cu cit clasa AKI este mai mare, cu atit variatia NGAL este mai importanta. Aceasta observatie duce la ideea ca trebuie sa se ia in consideratie ca variatii mici de cretinina pot semnaliza o agravare a functie renale.
Alte studii sugereaza ca o valoare mai mare de 150ng/l pentru NGAL trebuie sa atentioneze asupra unei posibile suferinte reanle.
In concluzie, NGAL este unul dintre cei mai sensibili markeri de suferinta renala precoce caare trbuie sa fie exploatat adecvat.

Kidney injury molecule-1 (KIM-1)
Este o glicoproteina localizata in epiteliul TCP la nivelul membranei celulare.
Stinteza sa este indusa mai ales ca raspuns la fenomenul de ischemie-repefuzie.
Ea a fost identificata in stadiile 1-3 ale AKI alturi de NGAL, Cistaina C, alfa-glutation S transferaza (GST). Identificarea ei inainte de interventia chirurgicala poate sugera o suferinta subclinica la nivelul tubulilor renale care sa se agraveze in timpul interventiei.
De asemenea, a mai fost identificata si in boli maligne ale rinichiului cum este carcinomul renal.

Glutation transferaza alfa si pi (alfa-GST, pi-GST)
Proteinele GST sint markeri constitutivi normali ai epiteliilor tubulare. Sint implicate in modularea leziunii prin ROS la acest nivel.
Greutate moleculara mare 47-51 kDa.
Varianta alfa este localizata in TCP iar pi in TCD. Ele pot discrimina intre diferitele localizari ale suferintei tubulare.

Albumina urinara
Studiile SOLVD, SAVE, CHARM au defnint

– microalbuminemia prin raportul albumina/creatinina urnara (UCAR) ca 2,5-25 mg/mM pt femei si 3,5-25 mg/mM la barbati
– macroalbuminemia prin raportul de mai sus mai mare de 25

S-a dovedit ca raportul de mai sus este un predictor independent de mortalitate si morbiditate cardiaca, disfunctie de VS.
Studile de mai sus atraga atentia asupra relatiei complexe bidirectionale intre rinichi si cord si au aratat ca albuminemia este un predictor independent de evoluti proasta in comparatie cu creatinina si GFR.

Leave a Response »

 

Markeri biologici: urinary neurophil gelatinase-associated lipocalin in AKI Luni, iun. 17 2013

AUICEM 2011
Markeri biologici: urinary neurophil gelatinase-assocated lipocalin in AKI

A.A.N.M Royakkers et all
Pg 242

Introducere
AKI este o problema serioasa a ICU unde apare cu o rata mai mare de 50%. AKI care necesita terapie de inlocuire renala are rata de mortalitate de pina la 80%. Unul dintre cele mai importante impedimente in stabilirea unei conduite adecvate in AKI este paucitatea markerilor biologici care sa identifice starea.
Ultima decada a adus noi tehnicii dintre care unele promitatoare

Masuratori conventionale ale functiei renale.

GFR

Standarde de aur: clearence-ul la inulina si clearence-ul izotopic.
Sint laborioase, costisitoare si nu se folosesc de rutina in clinica.
Cele mai folosite in clinica sint creatinina serica, ureea serica, clearence-ul la creatinina pe urina din 24 de ore.
Creatinina serica este adesea afectata de masa mulsculara, dieta, variaza cu virsta si sexul.
Crestera creatinieni serice este legata de cresterea excretiei ei tubulare ceea ce duce la supraestimarea GRF la pacientii cu suferinta renala medie si severa.
In mod similar, concentratia serica de uree este influentata de diferite stari patologice, functia hepatica si dieta.

Functia tubulara

Raportul osmolar intre urina si plasma este un indicator sensibil al functiei tubulare care poate fi pierduta cu 24-48 de ore inainte ca creatinina serica sa se modifice.
Raportul creatinina urinara pe creatinina serica (CrU/CrS) este un alt indicator al capacitatii de concentrare tubulara.
Concentratia urinara de Na poate indica abilitatea tubulara dea conserva Na. In starile de IRA prerenale Na urinar scade, in necroza tubulara stabila el creste. Totusi, folosirea diureticelor modifica serios aceste probleme.

Functia renala vs injuria renala
Variatiile nivelelor de creatinina si uree in singe si urina sint nespecifice, se instaleaza tardiv, numai dupa lezarea unuei mari cantitati de parenchim renal. Nu dau informtatii despre procesele care duc la disfunctia renala

– inflamatie
– apoptoza
– necroza celulara
– regenerare tubulara

Scheme de calsificare a AKI
Clasificarea RIFLE (risk of kedney dysfunction, injury to the kidney, failure of kidney function, loss of kidney function, and end stage kidney disease) a fost modificata de Acude dialysis quality initiative 2end international consensus conferince 2005.
Mai recent, 2007, reteaua Acute kidney injury network (AKIN) a modificat criteriile RIFLE pentru a include valoarea absoluta de crestere a creatininei cu 0,3mg/dl ca criteriu de diagnostic. Aceasta valoare a fost introdusa pentru a se recunoaste faptul ca si o mica modificare a creatininei serice poate sa sugereze o evolutie proasta cu risc mare de deces.
Ceea ce trebuie remarcat este ca toate aceste scheme se sprijina pe variatia creatininei serice ca marker al disfunctiei renale. Totusi, acest criteriu este unul suboptimal care nu poate nici depista rapid disfunctia renala si nici preciza care este mecanismul prin care ea se declanseaza.

Markei biologici
Markerii bilogici urmaresc procesele da mai jos

– procese biologice normale
– procese patologice
– raspunsul terapeutic la diferite tehnici aplicate

Au fost propuse cinci faze in identificarea si dezvoltarea unor markeri asa cum rezulta din tabelul de mai jos

Faza 1: descoperire, studiu preclinic, identificarea markerului promitator
Faza 2 si 3 se refera la transferul acestuia in clinica

– 2. de evaluare, dezvoltare si validare care are ca scop dezvoltarea tehnicii pentru probe clinice, depistarea AKI stabilizat
– 3. retrospectiv longitudinal care are ca scop depistarea precoce a AKI
Fazele 4 si 5 se refera la validarea datelor obtinute prin tehnicile deja identificate
– 4. screening prospectiv care foloseste tehnica identificata pentru depistarea AKI in populatii
– 5. controlul bolii care evalueaza impactul screenengului asupra reducerii numarului sai gravitatii AKI

Noi markeri biologici in AKI
Clasele de molecule

– mRNA
– proteine
– peptide
– lipide

Mecanisme urmarite

– inflamatia
– necroza celulara
– apoptoza celulara
– regenerarea tubulara

Mrkeri promitatori in AKI
– Proteine serice

o cystatina C
o NGAL

– Proteine urinare

o Cystatina C
o NGAL
o IL-18
o KIM-1

Ce estimeaz fiecare

– functia renala

o cystatina C serica

– injuria renala

o cistatina C urinara
o NGAL seric si urinar
o KIM-1 urinar

– Inflamatia asociata cu AKI

o IL-18

Dintre acestea, in acest material, autorii se axeaza pe NGAL urinar.
NGAL = neutrophil gelatinase-associated lipocalin
Este o lipocalina 2, o proteina ubucuitara de 25 kDa care este legata covalent de gelatinaza din neutrofilele umane. Ea este expriamta la nivele faorte jase in unele dintre tesuturi ca

– palmin
– stomac
– colon
– rinichi.

Rolul ei nu este foarte bine cunoscut. Totusi, pare sa fie up-regalta in procese de stress celular ca

– infectie
– inflamatie
– ischemie

Este psibil sa aiba un rol antibacterian caci ea se leaga de produsi ai microorganismelo ca enterobactin si alte siderophore ducind la deprivarea microorgansimelor de Fe si alti nutienti importanti.
Valorile urianre coreleaza cu cele serice indiferent de cauza cresterii acestora.
Este asteptat sa existe atunci cind NGAL este eliberat dinrect in urina din tubulii renali.
Nivele plasmatice peste 150ng/ml par sa fie patologice
Nivele urianre variabie de la 0 la 1000ng/ml, dupa unii, 0,3 la 850 dupa altii
Cu o valoare limita superioara tot de 150ng/ml
Necesita numai 150microL de urina

Dinamica este foarte rapida, cresteri semnificative insatindu-se in primele ore (1-3) dupa agresiunea chirugicala, cel putin si avind o durata de mai multe zile legata de evolutia suferintei renale.

Leave a Response »

 

Hipoalbuminemia factor de risc pentru AKI Luni, iun. 17 2013

AUICEM 2011

Hipoalbuminemia factor de risc pentru AKI

Pg 223
M.Jioannidis, C.J. Wiedermann

Albumina
Proteina multifunctionala cu GM = 69kDa.
Are activitate coloidala si farmacologica.
Activitatea coloidala este esentiala pentru mentinerea apei in vase si interstitiu. Albumina este responsabila de 75-80% din presiunea colid-osmotica a plasmei.
Alte functii
– ligand pentru diferiti compusi endogeni si exogeni

o metaboliti
o lipide
o hormoni
o ioni metalici
o receptori specifici ai CE

Legarea in sine are multiple roluri

o transport
o sechestrare
o transcitoza

Legarea moleculelor exogene

– medicamente carora le modifica biodisponibilitatea si farmacocinetica
– activitate antioxidanta
– scavenger al ROS
– antiinflamator
– inhibarea apoptozei
– semnalizare celulara

Activitatea antioxidanta
Se realizeaza prin resturile reduse de tiol din cisteina care se gaseste in componenta albuminei. In mod fiziologic, in vivo, 77% din albumina este sub forma redusa. Albumina care sa gaseste in solutiile perfuzabile este redusa numai in proportie de 43%. Chiar si asa, administrarea de solutie de albumina creste semnificativ cpacitatea antioxidanta a singelui in comparatie cu solutia de NaCl sau placebo.
Albumina mai are efect antioxidant indirect prin legarea si inactivarea mediatorilor agresiunii oxidante, sau prin captarea si eliberarea de molecule antioxidante. Acest mecanism este independent de radicalii tiol continuti in molecula de albumina.
Un alt mecanism antioxidant indirect este modularea reactiei inflamatorii.

Inflamatia

In vitro s-a demonstrat efectul antiinflamator al albuminei prin blocarea legarii leucocitelor activate de CE. Coloizii artificiali (HES) au efect invers. Favorizeaza legarea respectivelor celule de CE iar in plus au efect pro-oxidant prin favorizarea legarii mieloperoxidazei neutrofil derivate de CE. Respectiva mieloperoxidaza este mediator al unor multipe reactii oxidative in care se consuma mult NO. Experientele au fost realizate pe CE de la nivelul aortei.
Model experimental pe rozatoare de soc hemoragic. Albumina reduce nivelul de MIP si creste nivelul de citokine anti-inflamatorii (IL-10) atit in plasma cit si in BAL. Concomitent se reduce nivelul H2O2.
Model de endotoxinemie pe soarece. Se reduce expresia mARN pt NOS II si expresia proteica la nivelul cordului. Imbunatateste parametrii disfunctiei miocardice in laborator.
Model porcin de soc hemoragic. Albumina nu a prezentat nici un semn de activitate pro-inflamatorie spre deosebire de HES care a crescut semnificativ stress-ul oxidativ si raspunsul pro-inflamator.

Microcirculatia
Albumina imbunatateste microcirculatia cel putin partial prin efectul sau anti-inflamator. Reduce pierderea transcapilara de lichid. Totusi, datele sint, inca, conflictuale, studii mai vechi ne-evidentiind diferente semnificative intre HES si albumina atit in organe izolate cit si modele de sepsis pe organisme intacte.

Hipoalbuminemia
Pacientii acuti cu chirurgie mare dezvolta frecvent si rapid (la detubare, CPB) hipoalbuminemie de la valori normale (3,8+/- 0,5g/dl) la valori reduse (2,6+/- 0,5 g/dl). Multa vreme hipalbuminemia a fost considerata indicatie de administrare exogena de albumina. Recent, multi autori sint sceptici in ceea ce priveste utilitatea corectarii hipoalbuminemiei. Ei argumenteaza ca hipoalbuminemia este mai degraba marker al statusului nutiritional si sindromului inflamator decit cauza a evolutiei proaste. In acest sens s-a realizat o meta-analiza pe 291 433 pacienti si 90 de studii care a infirmat presupunerile de mai sus, ne gasindu-se corealtii intre parametrii urmariti si starea de nutritie sau reactia inflamatorie. In schimb, reducerea cu 1g/dl a albuminemiei coreleaza cu cresterea mortalitatii, morbiditatii, duratei de sedere in ICU si in spital, cresterea consumului de resurse.
Un studiu prospectiv pe 688 de pacienti cu politrauma, sepsis, aspiratie, hipertransfuzie a demonstrat cresterea frecventei ARDS la pacientii cu albumina mai mare de 2,3g/dl. Un studiu randomizat pe 152 de pacienti cu interventii abdominale la care s-a practicat administrarea liberala de SR-lactat au identificat urmatoarele : cresterea complicatiilor, cresterea greutatii, intirzierea recuperarii, prelungirea sederii in spital. In asociere cu acestea, la nivelul grupului liberal s-a identificat o reducere mai mare a nivelului de albumina in PO. La un grup de copii cu hipertensiune portala si ascita s-a evidentiat o mai mare fercventa a suprainfectarii acesteia in contextul existentei unei hipoalbuminemii.
La un grup de studiu prospectiv randomizat, placebo, ALI cu albumina sub 6 (?), administrarea de albumina si furosemid au dus la o mai buna oxigenare in comparatie cu ramura cu diuretic fara albumina. Administrarea sistematica de albumina umana la mai putin de 3g/dl albumina imbunatteste senmificativ albuminemia si evolutia.

Hipoalbuminemia in AKI
Meta-analiza pe studii observationale. Suma de 17 studii cu 3.917 subiecti.
Orice scadere cu 1g/dl a albuminei duce la o crestere a frecventei AKI cu 134%. Dintre cei care dezvolta AKI, orice scadere cu 1g/dl a albuminemiei duce la o crestere a mortalitatii cu 147%.
Un studiu multicentric care a folosit administrarea de soultie 4% albumina in comparatie cu cristaloizii, nu a demonstrat o evoloutie semnificativ favoarablia la administrarea de albumina.
Nu se stie cu precizie cind si cum administrarea de albumina exogena imbunatateste evolutia renala si protejeaza rinichiul fata de AKI. Hipoalbuminemia a fost asociata cu rezistenta la diuretice, iar unele dintre studii au aratat imbunatatirea efectului diureticelor de ansa o data cu corectarea hipoalbuminemiei. Efectul a fost descris la ALI, sindromul nefrotic (adulti si copii).
Exsita trei studii randomizate (dintre care unul singur cu putere statistica adecva) care evalueaza efectul administrarii de albumina exogena asupra afectarii renale la pacienti cu peritonita bacteriana spontana. Folosirea albuminei reduce cu 70-79% afectarea renala fata de pacientii tratati cu HES sau numai cu cristaloizi.
Un studiu cu sindrom hepato-renal (HRS) la care s-a administrat albumina si terlipresina a gasit ca 77% dintre pacienti au avut o reducere a creatininei sub 1,5 fata de numai 25% dintre cei tratati numai cu terlipresina. Subiectii care au primit si albumina au avut o rata de supravietuire mai mare.
Dializa extracorporeala cu albumina care are ca scop clearence-ul extracorpereal al toxinelor (care sint legate de albumina) imbunatateste supravietuirea la pacientii cu hipoalbuminemie si HRS.
Exista dovezi asupra nefro-toxicitatii directe pe care o are bilirubina neconjugata.
Exista date care sugereaza capacitate albuminei de a imbunatati functia renala chiar si in prezenta unor suferinte renale preexistente cum este cazul glomerulo-sclerozei segmentare recurente.
Toate datele de mai sus sustin ideea necesitatii unor studii clinice controlate care sa aduca lumina asupra rolului jucat de albumina in mentinerea integritatii functionale a rinichiului.

Leave a Response »

 

Diverse Vineri, ian. 4 2013

RI = doppler based renal resitive index
ICM 2012 38: 1751-1760
David Schell Michal Darmon

Explorarea ecografica a rinichiului efectuata in modul Doppler poate da informatii despre sistemul circulator renal. In acest domeniu a fost definit RI ca un indice de rezistivitate masurat la nivelul vaselor renale.
El este controlat de fatori fiziologici si non-fiziologici
1. Factorii fiziologici

– Complianta vasculara (tensiunea in peretele vascular)
– Rezistanta vascualara
– Presiunea pulsului
– Fuxul sanguin renal
– Frecventa cardiaca
– Nivelele de locale de O2 si CO2
– Virsta

2. Factori patologici

– Presiunea interstitiala
– Presiunea ureterala
– Presiunea intraabdominala
– VM cu PP

Raspunsul RI la administrarea de factori farmacologici este modest.
Diagnosticul de AKI se pune pe diminuarea fluxului urinar si modificare creatininei. Cele doua variabile sint, insa, markeri tardivi ai acestei situatii. RI poate fi un markeri precoce. De asemnea, un RI mare la internare poate atrage atentia asupra unei evolutii proaste a pacientului, deci poate fi un marker de gravitate. De asemena, poate fi un instrument util in controlul folosirii NA si a DA in ICU, precum si controlului optimizarii terapiilor hemodinamice.
######
Creste frecventa germenilor de tip ESBLE-PE (extended spectrum betalactamase-producing enterobacteriaceae) in prespital. La admitera in ICU pacientii sint deja colonizati desi exista, inca, putine infectii. De asemena acestia pot dezvolta carbapenemaze specifice care sa duca la cresterea rezistentei la carbapenemi. Se recomanda limitarea folosirii carbapenemilor.
Clasele de germeni sint
– Esherichia coli
– Klebsiella pneumoniae
– Clostridium difficile
– MRSA
– Enterococi vancomicin-rezitenti
ICM 2012 38:1769-1778
K Razazi et all
#######

Revenirea in forta a colimicinei
ICM 2012 38:1779-1786
Z.E.Athanassa et all

VAP-ul este o problema serioasa in ICU fiind cea mai frecventa infectie severacontractata in spital. In general este cu germeni multirezistenti de spital. Dupa o lunga perioada de evitarea a colimicinei (un antibiotic foarte pe larg utilizat in urma cu 30-35 de ani) s-a revenit la ginduri mai bune si se indica folosirea lui mai ales datorita faptului ca germenii actuali NU prezinte rezistenta la ea. S-a ajuns si la tentativa de administrare locala, prin aerosoli in situatia de mai sus (VAP). Ceea ce, daca ma intrebau pe mine, nu prea i-as fi sfatuit. Ei au ajuns la aceeasi concluzie. Pentru VAP, adminstrarea de aesosoli de colimicna s-a dovedit a fi ineficienta.
Aceasta este concluzia la care au ajuns autorii de mai sus.
Ceea ce nu inseamna ca folosirea ei pe cale sitemica nu este benefica.
In ultimii ani am folosit destul de frecvent colimicina (8-9 milioane pe zi) in tratarea unor infectii sistemice severe cu succes destul de mare. Nu mai stiu daca ideea a fost a mea, sau mi-a sugerat-o careva.
#####
Majoritatea europenilor sint de acord ca in ICU nu este bine sa se faca Rx. pumonar zilnic de rutina si ca este bine sa se faca la nevoie…
#########

HIC dupa TCC, mortalitatea si rezultatul functional
S.Badri et all
ICM 2012 38:1800-1809

ICP normal este considerat intre 0 si 20 mmHg. Tot ce este mai mare se cosnidera HIC, mai ales in TCC. Dupa Brain Trauma Foundation tot ce este mai mare de 20 trebuie tratat (recomandare de nivel II).
Modalitati

– sedare / relaxare
– drenaj ventricular
– suprot al TA
– hiperventilatie agresiva
– manitol
– barbiturice
– atropina
– blocante de canale de calciu
– decompresie chirugicala

Treaba cu decompresia chirurgicala nu prea o intelg, pentru ca atunci cind exista un proces inlocuitor de spatiu intracranian nerezolvat, creierul infloreste ca o conopida peste marginile voletului cranian si se necrozeaza. Poate ma lamureste si pe mine vreun suflet caritabil cum vine treaba cu decompresiunea chirurgicala.
Concluzia autorilor a fost ca media ICP in primele 48 de ore este un factor independent de predictie a mortalitatii dar nu s-a identificat nici un fel de corelatie cu functia neuropsihica a supravietuitorilor. Acesta este primul studiu care pecizeaza asa ceva. Ceea ce este un fapt cit se poate de nemultumitor. In alti termeni, se favorizeaza supravietuirea dar cu pretul unor deficiente psihomotorii severe care NU depind de cit de bine este tratata HIC. Ceea ce duce la ideea ca vor trebui identificati alti parametri pentru cresterea calitaii ingrijirilor medicale si reducerea disfunctiilor neuropsihice la aceasta grupa de pacienti.
Dupa mine, ar fi o posibilitate, si anume aceea de a se evita pe cit se poate TCC-ul. Si spun asta in cunostinta de cauza, pentru ca cele mai multe TCC-uri au loc in lumea civilizata si se datoreaza in covirsitoarea lor majoritate accidentelor rutiere. Reducerea accidentelor rutiere ar duce la limitarea serioasa a acestei probleme.
Si aici adaug o anecdota.
Ininte de 89 in citeva ierni (din 85 sigur) s-a oprit circulatia autoturismelor proprietate personala in timpul lunilor cu zapada. Pe vremea aceea lucram in traumatologie cranio-cerebrala. Intreaga sectie de traumatisme a somat pe toata perioada iernii iar renaimarea de neurochirurgie a fost goala citeva luni. Au fost sute de oameni in fiecare iarna, numai in Bucuresti, care NU au murit si nu au devenit handicapati NUMAI in acest context.

######
Microangiopatiile trombotice

– purpura trmbotica trombocitopenica (PTT sau in engleza TTP)
– sindromul hemolitic uremic

Boli raare cu mortalitate 90% fara tratament.
Manifestari

– anemie hemolitica microangiopatica
– trambocitopenie
– insuficiente de organ

FP

– PTT Este legata de liza neadecvata a a factorului mare vW de proteaza lui specifica ADAMTS13 (A disintegrin and metalloprotease with thrombospodin typ-1 motifs). Deficienta de ADAMTS13 se datoreaza unor deficiente gentice sau unor anticorpi specifici da cauza idiopatica sau in cadrul unor boli autoimune (LED).
– Alti factori: HIV , cancer

Terapie

– administrare de plasma
– plasma exchange
– imunosupesoare
– splenectomie
– administrare de trombocite

Criterii de diagnsotic

– trombocitopenie
– test Coombs negativ
– animie microangiopatica hemolitica (schizocite periferice) sau
– dovezi histologice de TMA

######

Biopsia renala in ICU
ICM 2012, 38:1826-1833
J-F Augusto

Cea mai frecventa cuaza incriminata in IRA din ICU este necroza tubulara acuta. Arareori se mei incrimineaza si glomerulinefrita sau microangiopatia trombotica.
Atunci, insa, cind s-au facut examene histologice post-festum, coreleatia dintre diagnosticul clinic si cel histologic a fost scazuta. In scopul precizarii diagnosticului din acest domeniu, s-a realizat un studiu multicentric francez care a urmarit precizarea utilitatii si sigrantei biopsiei renale in ICU precum si fezabilitatea acesteia.
Concluzia a fost ca biopsia renala contribuie serios la un daignostic precis al suferintei reanle dar costul si frecventa eveniemntelor nedorite (desi nu severe) ii limiteaza indicatia.
Procedura s-a efectuat la patul bolnavului, la fel ca si in sectiile de nefrologie. Ea a fost ghidata ecografic.
Complicatiile au faot mai amri decit in cazul sectiilor de nefrologie iar embolia arteriala a fost unua dintre complicatiile redutabile (2,6% fata de 1%).
Procedura a permis diagnosticarea altor situatii clince in afara de ATN (necroza tubulara acuta) in 51% din cazuri si a permis modificarea tratamentului in 21% din cazuri.
Au fost idendificati trei factori care s-au asociat cu alt diagnostic in afara de ATN:
– debutul IRA inainte de spitalizare

o absenta factorilor de ATN
o sepsis
o soc
o ICC
o administrarea de substante de contrast iodate
o factori nefrotoxici altii decit substantele de contrast mentionate

– semne extrarenale ale unei boli sistemice

Au fost identificate urmatoarele cauza de IRA

– microangiopatie trombotica
– vasculitis/crescentic glomerulopthy
– stadiu final al bolii renale
– amiloidoza
– nefropatie in cadrul mielomului
– glomerulonefrita diabatica
– nefrita acuta interstitiala

Leave a Response »

 

De ce ”cystatin c” este un biomarker mai bun decat creatinina in evaluarea functiei renale Miercuri, ian. 2 2013

Evaluarea functiei renale presupune o serie intreaga de probe.
Se discuta despre persiunea optima de perfuzie renala, care este, inca insuficient evaluata si cunoscuta, iar la patul bolnavului, cam greu de evaluat.
Cel mai vechi parametru folosti este diureza, adica urina din 24 de ore cu varianta sa orara: 0,5ml/Kg si ora minimum. Multi ditnre noi, perferam 1 ml/kg si ora.
Un alt parametru este ureea serica si cea urinara, dezavantajul ureie serice fiind ca aceasta variaza si cu alte stari ca: deshidratarea, productia (hipercatabolismul), functia hepatica…
Creatinina este un alt parametru folosit de foarte multa vreme clearence-ul la creatinina fiind considerat un surogat al clearence-ului la inulina care da filtratul glomerular. Totusi, creatinina are o destul de mare latenta in modificare, depinde de asemenea de functia hepatica si de debitul urinar.
Se considera de catre unii ca Cysteina C ar fi mai promta in a semnaliza alterarea precoce a functiei renale la fel ca si NGAL…
Discutiile si investigatiile continua. Parerile sint pro si contra.
Inforamtii mai amanuntite gasiti
– aici
– aici
– aici

Leave a Response »

 

Intestinul subtire si urina Duminică, dec. 16 2012

Am lucrat o viata intreaga in chirurgie. Neuro-, ORL, ortopedie, chirurgie generala, urologie endoscopica. Recent am de-a face cu chirurgia urologica mare, cu abdomen deschis, pozitii mai mult decit bizare si nefunctionale pe masa si singerari masive, clampari de VCI…
Cele mai nefericite experiente sint cele legate de clampare de VCI (20 de minute fara intoarcere venoasa) si, recent, ileus grav, de lunga durata dupa derivatie urinara folosind grefon enteral.
Cistectomie totala cu ureterele implantate intr-un fragment intestinal subtie cu un capat infundat si unul adus la piele ca pentru un ACN. In afara de asta mai era o amarita de sutura enterala fara nici un fel de problema, in tesut sanatos.
Ce a gasit de cuviinta dinsul sa faca? Tranzit reluat pentru gaze de in prima zi postoperator. Hidratare orala din a doua zi si alimentatie orala cu prudenta din a treia zi. Pe toata aceasta perioada s-a mentinut tranzitul pentru gaze. A patra zi m-am trezit cu varsatura abundenta. Initial cu reflux biliar iar apoi cu staza intestinala fecaloida.
Bun. La ce s-ar gindi oricne in aceasta sitatie? Abdominala pe gol cam era cu nivele hidroaerice.
Comportamentul: evacuarea stomacului, administrarea de ulei de ricin pe SNG, motilium pe SNG si, spre mirarea mea, dupa inca vreo 48 de ore, reluarea tranzitului intestinal atit pentru gaza, cit si pentru materi fecale.
M-am uitat crucis. Si m-am tot gindit.
Concluzia:
Aparitia de urina in ansa intestinala izolata (o data cu fenomenele ocluzive, unul dintre drenajele ureterale nu a mai functionat direct, iar debitul unuia dintre rinichi a fost preluat de grefonul enteral) este cea care a dat aceasata simptomatologie. Altceva nu se poate. Enterectomia in sine si enterorafia nu au un asemenea comportament.
In afara de asta, niciodata nu am avazut in chirurgia abdominala ca staza fecaloida sa nu insemne ocluzie mecanica iar imaginile hidro-aerice sa se rezolve cu agenti prokinetici.
De tinut minte

– dupa o asemnea interventie, SNG pentru 48 de ore
– nu se reia alimentatia inainte de 72 de ore
– agenti prokinetici cit mai precoce
– atentie la aparitia de urina in grefonul intestinal
– sa nu se lase cinva pacalit de tranzitul pentru gaza aparut precoce ca este pervers

Iar concluzia finala este cit se poate de veche : Ars longa, vita brevis.

Leave a Response »

 

Terapia cu vasopresina in socul septic Duminică, iul. 22 2012

AUICEM 2012
Terapia cu vasopresina in socul septic
S. Rehberg pg 76

Introducere
O varianta dificila a socului septic este cea cu hipotensiune rezistenta la catecolamine. Pentru ea este de dorit sa se identifice o alta cale de tratament.
Ultimii ani au adus in atentie vasopresina si congenerul sau terlipresina.
Spre deosebire de receptorii catecolici, sensibilitatea receptorilor vasopresinici este crescuta iar numarul lor este de asemenea crescut in socul septic.
Aceasta se explica prin:

– insuficienta a functiei sistemului nervos vegetativ
– disfunctie a baroroceptorilor
– deficit relativ de vasopresina endogena

Mecanismele de actiune ale vasopresinei mai includ:

– stimularea receptorilor vasopresinici V1aR
– inhibarea sintezei de NO
– inhibarea canalelor de K ATP-dependente
– restabilirea sensibilitatii receptorilor catecolici

Studiul clinic VASST a esuat in a demonstra reducerea mortalitatii in sepsis prin adimistrarea de vasopresina si NA in comparatie cu pacientii tratati numai cu NA.

Suportul hemodinamic indicat curent
Ghidurile de sepsis recomanda utilizarea AVP (doze mici pina la 0,03U/min) ADITIONAL la NA daca pacientul nu-si mentine TA. Scopul este acela de compensa deficitul relative de AVP care a fost descris mai sus. Tehnica este sigura, asa cum a reiesit din studiul VASST.
Se considera ca utilizarea AVP (T/2 = 6 min) si terlipresinei este un puzzle in care urmatoarele piese pot fi combinate oricum

– adminstrare precoce, de prima linie, substitut al NA
– corticosteroizi concomitenti, substitutie hormonala, ultimul resort, suplimentare la NA, agonisti specifici de V1aR
– administrare titrata, PEV continua, doza mica, doza mare
– AVP, terlipresina

Problema este gasirea combinatie optime pentru fiecare pacient.
O problema speciala este ca AVP nu este disponibila in toate tarile. De aceea, in unele tari se prefera sa se foloseasca terlipresina care este un analog cu durata mare. Accesul la una dintre aceste molecule este criteriul dupa care se administraza ele in majoritatea tarilor

(nn Nici o problema, in Romania, pentru moment, nu am auzit sa fie vreun necaz, nefiind disponibil, usual, nici unul dintre droguri.)

Cu toate aceste, trelipresina NU face parte din nici un protocol si, se pare ca mai are si grave efecte secundare.

AVP este stimulator de V1aR si V2R in raport de 1:1
T/2 este de ordinul minutelor
Terlipresina a fost administrata in bolusuri 1-2mg si au fost identificate efecte ca

– reducerea CO global si reducerea transportului de DO2
– ischemie mezenterica

Administrare continua a 2mg/24 ore a stabilizat mai bine TA decit bolusuri repetate de 1mg/6ore si a redus semnificativ gravitatea si amploare efectelor secundare.
Doza de 1,3micrograme/kg/h de terlipresina s-a vazut ca este posibil sa se foloseasca in siguranta cu efecte bune.
T/2 = 50 min
Terlipresina este stimulator selective de V1aR in raport de 2,2/1
Cind se folosesc agonistii vasopresinici este obligatoriu sa se trateze hipovolemia cu lichide adecvate pentru a se minimaliza riscul complicatiilor ischemice. Sint studii care arata ca administrarea de terlipresina la pacientul corect tratat velemic este urmata de cresterea fuxului sanguin la nivelul splanhnelor.

Momentul initierii tratamentului
Exista studii care au aratat ca nevoia de NA la peste 5micrograme/kg/min inainte de inceperea administrarii de AVP este ea insasi un factor de risc indpendet de crestere a moralitatii. De aceea se considera ca administrarea precoce a AVP si nu ca ultim resort asa cum este stipulat in ghidurile prezente poate fi benfica.
Se pare ca doza de NA de 15micrograme/min este o limita care face diferenta dintre posibilitatea de evolutie buna si cea de evolutieproasta a socului septic.
AVP si terlipresina au fost studiate ca droguri de prima intentie aproape numai experimental

– model ovin cu peritonita fecala

AVP 0,4mU/min sau terlipresina 1microgram/kg/h cu supliment de NA

– model porcin

AVP pina la 5ng/kg/min (0,18U) suplimentat cu NA
Tehnica este sigura din punct de vedere cardiocirculator si imbunatateste circulatia renala. Permite reducerea dozei de NA in comparatie cu administrarea ab initio de NA unica.

– Un experiment clinic cu pacienti la care s-a administrat precoce si ab initio AVP 0,2U/min nu a identificat alterarea a circulatiei mezenterice, a permis mentinerea MAP peste 70. Comparativ cu pacientii la care s-a inceput cu NA scorul SOFA a fost mai bun.

In ciuda acestor rezultate favorabile este necesar sa se mai investigheze atit AVP cit si congenerii sai.

Dozaj si tinte terapeutice
Actuala doza recomandata pentru socul septic este de 0,03U/min. Ea este sigura din punct de vedere cardiovascular. Dozaj de 0,47U/min s-a vazut ca reduce oxigenarea tisulara. Exsita dovezi ca 0,06U/min nu induce risc de complicatii mai mare decit NA daca nu se administreaza bolus si daca este asigurata resuscitare hidrica adecvata. Studii din 2003 au aratat ca asocierea NA cu AVP timp de 4 ore 0,067U/min a fost mai eficienta si cu mai putine evenimente tahiartimice decit NA singura. De asemenea, dozajul de numai 0,03U/min pare sa fie prea mic si ineficient. Studiul VAST pare sa fi folosit doze mult prea mici si administrate prea tirziu.
De asemenea, studiul VASST a exclus pacientii cu cardiopatie ischemica. In ciuda acestui fapt, exista studii care au folosit AVP (0,1U/min de trei ori mai mult decit doza VASST de soc septic) in tratarea socului vasodilatator de dupa bypass cardiac, cu efecte bune.
Doza de 0,03 U/min este considerata ca doza de substitutie hormonala deoarece s-a constat ca la socul septic nivelele de AVP sint cu mult mai mici decit in alte socuri, cum ar fi socul cardiogen. De aceea s-a trecut la folosirea dozelor vasocnstrictoare care se plaseaza in jurul valorii de 0,06U/min. Exista studii in desfasurare ale caror rezultate nu au fost inca publicate (model ovin de soc septic).
Un studiu uman care a administrat 0,2U/min in primele 12 ore de la deburul socului septic a demonstrat ca nu s-a crescut MAP dar ea a fost mentinuta peste 70 la 48 de ore la 2/3 dintre pacienti. In plus, necesarul de NA, disfunctia renala si scorul SOFA au fost toate reduse fata de martori.

V1aR agonistii selectivi si agonistii neselectivi
1.AVP actioneaza atit pe V1aR cit si pe V2R in proportie de1:1. Atentia a fost concentrata mai degraba pe V1aR care este responsabil mai degraba de efctul de crestere a presiunii de filtrare renale decit pe V2 care este legat mai mult de efectul antidiuretic. Se acumuleaza din ce in ce mai multe dovezi ca stimularea receptorilor V2 extrarenali (CE) sint implicati in vasodilatatia excesiva din socul septic, acumularea de lichid de edem, fenomenul de rolling leucocitar si in efectul procoagulant.
Autorii acestei prezentari au lucrat pe model ovin de soc septic si au demonstrat ca administrarea de agonisti de V2R cu suplimnet de NA a fost urmata de imbunatatirea efecrului cardiovascular, metabolic, a functiei renale si hepatice si prelungirea supravietuirii in comparatie cu placebo sau cu AVP singura.
Folosirea agonistilor specifici de V1aR este mai justificata avind efect predominant pe vasele renale si sistemice.

2.Terlipresina (agonist selectiv ) in doze mici (1 sau 1,3micrograme/ora) a fost mai eficienta in mentinerea MAP decit NA sau AVP la doza de 0,3U/min.
3.POV (Phe2-Orn8-Vasotocin)
Este de 220 de ori mai selectiv pentru V1aR decit AVP si cu aceeasi potneta ca AVP.
S-a administrat in socul septic experimental pe model ovin.
S-a constatat imbunatatirea fluxului sanguin pulmonar, renal si crestere DO2 cu crestere usoara a supravietuirii. 4. FE-202158
Este agonist V1aR de 11070 mai selective de cit AVP
S-a folositpentru mentinerea MAP cu 10mmHg peste linia de baza. Produsul mentine tinta tensionala la doze mult mai mici decit AVP si pentru o perioada mai indelungata.

O observatie interesanta s-a referit la retentia hidrosalina care a fost seminificativ mai mica decit la AVP ceea ce sugereaza ca pierderile capilare sint mai mici iar V1aR nu este implicat in ele.
Experiente cu POV au aratat ca se reduce semnificativ retentia de lichide si creste, de asemenea semnificativ debitul urinar.
De aceea se considera ca agonistii selectivi sint de luat in discutie mai degraba decit AVP iar FE-202158 este in stadiu de studiu de faza II.

Asocierea AVP cu corticosteroizi

Din pdv fiziologic este de crezut ca asocierea celor doi este benefica ei avind efecte sinergice. AVP creste secretia de CRH iar corticosteroizii cresc sensibilitatea V1aR. Atit nivelele de AVP cit si cele de corticoizi sint inadecvat de scazute in socul septic.
Experienta clinica care asociaza AVP cu corticoizi in socul septic a avut rezultate benefice la 7 zile, pacientii cu soc septic fiind nedependenti de vasopresoare.
Asocierea necesita, insa, inca o serie de studii pentru certificarea beneficiului adus.

Selectia pacientilor

Numai o treime dintre pacientii cu soc septic sint in acelasi timp si deficienti in AVP. Identificarea acestora ar permite utilizarea adecvata a AVP si congenerilor sai. SNP poate identifica care dintre pacienti sint eligibili in acest sens. Identificarea unui anumit tip de vasopresinaza care creste clearance-ul AVP poate identifica pcacientii care beneficiaza de tratament.

Leave a Response »

 

Efectul cardiovascular al noradrenalinei in socul septic Duminică, iul. 22 2012

AUICM 2012
Efectul cardiovascular al noradrenalinei in socul septic
X. Monnet, J.L. Teboul

Intorducere
Socul septic este caracterizat prin numeroase alterari hemodinamice

– hipovolemie absoluta sau relativa
– alterarea tonusului vascular
– disfunctie miocardica
– alterare neuniforma de microcirculatie

Modificarile sint diferite la diferitii pacienti.
Hipovolemia se trateaza de la inceput prin resuscitare volemica. Ghidurile actuale indica si administrarea precoce de vasocosntrictoare, chiar daca problema volemica nu a fost rezolvata, daca hipotensiunea este amenintatoare de viata. Justificarea acestui gest rezida in faptul ca daca MAP este prea joasa nu mai intra in fucntie mecanismele de autoreglare care permit mentinerea perfuziei organelor vitale cum sint creierul, rinichii, ficatul, cordul. Ischemia acestora poate duce la leziuni irecuperabile mai ales la pacientii cu leziuni ateromatoase pre-existante. De aceea se indica mentinerea MAP la cel putin 65mmHg. Tinta aceasta trebuie ajustata in fucntie de patologia preexistenta a pacientului.
Multa vreme s-a considerat ca dopamina este drogul de prima alegere in starile de soc septic.
(nn Exsita chiar pareri ca dopamina, noradrenalina si adrenalina sint echivalente ca vasoconstrictoare si ca se pot folosi in functie de experienta fiecarui medic).</blockquote
In prezent se considera ca noradrenalina este drogul de electie dupa ce s-a vazut ca vasoconstrictia indusa de ea nu ar fi atit de agresinva si cu efecte secundare grave pe circulatia regionala. Noradrenalina pare sa fie un alfa stimulant mai puternic decit dopamina. Numarul de pacienti la care se mantine MAP cu dopamine este mai mic decit cel cu NA, iar daca dopamina esueaza in refacerea MAP se trece la NA. De aceea se considera in acest moment ca NA este superioara DA si este de prima linie in socul septic.

Efectele NA pe tonusul vascular

Se leaga de receptorii alfa 1 se activeaza fosfolipaza C care scindeaza fosfatidilinozitolul in inozitol trifosfat-3 si 1,2-diacilglicerol. Inozitol trifosfat-3 stimuleaza eliberarea de Ca din depozite catre citozol.
Un al doile efect al stimularii alfa este tot prin CA si anume deschiderea canalelor de Ca neselective receptor controlate care permit patrunderea ionului din extracelular.
Calciul intracitoplasmatic este legat de calmodulina si activeaza myosine light chaine kinase. Se ajunge la fosforilarea capetelor miozinice si formarea legaturilor “crossbridge” cu actina care permit, din aproape in aproape, mobilizare fibrilelor intre ele si scurtarea fibrelor musculare.
Incetarea contractiei musculare se realizeaza prin reducerea concentratiei calciului intracelular prin doua mecanisme: recaptarea in depozitele intracelulare si expulzarea din celula. De retinut ca, relaxarea musculara este un proces care necesita energie pentru activarea mecanismelor de transport amintite.

(nn Asa se explica de ce unul dintre primele semene de ischemie miocardica este intirzierea relaxarii care poate fi identificata pe ECHO).

Sepsisul este caracterizat prin raspuns vascular redus la vasocnstrictoare (vascular hyporesponsivness). Unul dintre cele mai importante mecansime ale acestui fenomen este legat de supraproductia de NO ca urmare a activarii iNOS de catre endotoxine si citokinele proinflamatorii. NO actioneaza pe guanidine ciclaza solubila care activeaza GTP la cGMP care este responsabil de vasodilatatie. Inhibarea NOS se pare ca reface raspunsul vascular la NA.
Alte mecanisme: cresterea productiei de prostacicline, de peroxinitrat, anion superoxid, sau supraactivarea canalelor de K ATP-dependente.
Doze de NA mai mari de 4micrograme/kg min sint recomandate in sepsisul foarte grav.

Efectele NA pe intoarcerea venoasa, presarcina si raspunsul la nivel de presarcina.

Compartimentul venos este caracterizat prin preteii lui subtiri si functia de rezervor sanguin. El poate fi recrutat, pentru cresterea intoarcerii venoase, atunci cind este nevoie prin mecanisme fiziologice fine si sensibile.
Intoarcerea venoasa este controlata de doua mecanisme: gradientul de presinune dintre MAP si AD si de rezitenta la curgere in acest sistem care depinde de capacitanta si complianta sistemului venos. Aceste ultime calitati ale sistemului venos par sa fie influentate de NA.

Studii experimentale
S-au identificat doua efecte ale NA pe sectorul venos

– cresterea tonusul venos cu reducerea capacitantei si prin aceasta cresterea itoarcerii venoase
Efectul acesta este dependent de starea anterioara a capacitantei sectorului venos. Daca aceasta este anterior scazuta (ca in socul cardiogen) efectul NA pe intoarcerea venosa este minim daca nu inexistant. Daca capacitanta este anterior crescuta (ca in socul septic) efectul este vizibil
– venoconstrictie sau venodilatatie venoasa care pot creste rezistenta in fata curgerii catre AD si reducerea prin acest mecanism a intoarcerii venoase respectiv cresterea acesteia.
In acest domeniu datele sint conflictuale, dupa cum se vede. Venodialtatia s-ar datora unor receptori beta existenti in teritoriul venos.

Dovezi clinice
Exista studii pe soc septic in care administrarea de NA a crescut volumul total end-diastolic (S+D) si CO. Variatia pulsului arterial legata de respiratie dispare la administrarea de NA.
Autorii considera ca administrarea precoce de NA in socul septic duce la reducerea necesarului de lichide fara sa afecteze evolutia. Acest lucru poate fi util la pacientul cu IRA si la cel cu soc septic, situatii in care s-a demonstrat ca supraincarcarea cu lichide este nefavorabila. Totusi, este necesar sa se mai realizeze studii in acest sens care sa confirme ipoteza de mai sus.

Efectele NA asupra contractilitatii cardiace

NA poate avea efect I+ prin doua mecanisme

– 1. imbunatatierea perfuziei miocardice prin doua mecanisme

– a. cresterea MAP care este responsabila de circulatia coronariana dreapta
– b. cresterea diastolicei care este responsabila de circulatia coronariana stinga
Diastolica este redusa in special in socul septic .
Ca urmare a imbunatatirii circulatiei miocardice se ajunge la imbunatatirea inotropismului mai ales atunci cind exista o stare de ischemie cronica anterioara.

– 2. activitatea beta-adrenergica a NA

Aceasta este greu de demonstrate direct, dar exista studii care au dovezi indirecte.

Efectul rezultant al NA pe CO
Indexul cardiac este dupa unii nemodificat, dupa altii cerescut.
Utilizarea NA in starile preload-dependente, este de asteptat ca CO sa creasca. Daca NA se foloseste in starile preload-independente (cum este administrarea anterioara masiva de lichide) CO nu se modifica.

Efectul NA pe circulatia regionala si microcirculatie

Fiind un vasoconstrictor, este de asteptat ca NA sa induca tulburari ale circulatiei tisulare si de organ mai ales la doze mari. Daca se foloseste titrata cu grija pentru obtinerea unei MAP subnormale asa cum este recomandat in socul septic, exista dovezi ca nu se ajunge la acest fenomen.

Pacientii cu hipotensiune amenintatoare de viata
Administrarea de NA poate imbunatatii fluxul urinar daca se restaureaza o MAP de la 45-55 la 65-70. Desi se imbunatateste fluxul renal, CO nu este totdeauna imbunatatit.
Exista dovezi experimentale ca in socul septic efectul pe presiunea de inchidere vasculara al NA este diferit fata de cel de la indivizii normali. Astfel, in conditii normale NA creste pragul de inchidere vasculara in timp ce la animalele cu soc septic il scade.
Studii clinice cu NIRS care permite evaluarea StO2 au aratat ca refacerea MAP cu NA a fost urmata de imbunatatirea StO2 ceea ce sugereaza o mai buna recrutare capilara in aceasta situatie.

Pacientii moderat hipotensivi
Exista studii clinice de mici dimensiuni (10-15 pacienti) care furnizeaza date contradictorii atunci cind s-a avut ca tinta cresterea MAP de la 60-65 la 85-90. Citeva au identificat efecte benefice in termeni de crestere a fluxului urinar, fluxului sanguine renal si CO iar altele, mai numeroase nu au pus in evidenta aceste efecte, desi unele au identificat cresteri ce CO.
In acest moment se considera ca daca MAP este adusa la 65 (cu umplere volemica si NA) iar microcirculatia este acceptabila, nu este nevoie da marirea titrului de NA pentru atingerea unei tinte superioare de MAP. Daca la MAP de 65 nu se obtine o microcirculatie satisfacatoare, ea poate fi imbunatatita da crestere MAP prin cresterea titrului de NA.

Concluzii

– NA este vasoconstrictorul de elelctie in pacientul septic hipotensiv
– NA reface statusul hemodinamic in primul rind prin vasoconstrictie in teritoriul arterial
– NA poate reface statusul hemodinamic prin recrutarea singelui din rezervorul venos, cresterea presarcinii cardiace, care poate creste CO in starile dependente de presarcina
– Daca MAP nu este crescuta peste valorile normale, NA nu produce modificari nefavorabile in microcirculatie.
– Este strict necesar sa se titreze NA in asa fel incit sa se atinga o MAP optima fiecarui pacient.

Leave a Response »

 

Metabolomics Marți, iul. 17 2012

AUICEM 2012

Metabolomics

Abordarea diagnosticului in ICU din punctul de vedere metabolomics
N.Nin, J.L. Izquierdo-Garcia, J.A Lorente

Introducere
Descifrarea genomului uman nu a adus atitea raspunsuri cite s-a sperat. Nu se stie inca, de ce in situatia unui anumit genom se manifesta un anumit raspuns genic si celular la un anumit tip de agresiune. Se spera ca studierea metabolm-ului sa furnizeze raspunsurile dorite.
Metabolom-ul este definit ca totalitatea metabolitilor finali si intermediari din bilologia unui organism. Metabolomics-ul poate fi definit ca studiul stintific al raspunsului metabolic al unui sistem viu la stimului fiziopatologici sau modificari genice.

Succesiunea AND – gene – mARN – proteine – metaboliti – fenotip este dublata de succesiunea genomics – transcriptomics – proteomics – metabolomics – fenotip.

Studiul intensiv al metabolomului a fost posibil prin dezvoltarea la inceputul anilor 79 a tehnicilor de separare prin cromatografie. A urmat dezvoltarea tehnicii de rezonanta magnetica de spin nuclear (1H-nuclear magnetic resonance) care a fost folosita pentru prima data in studii metabolice in 1977 cind o serie de compusi ca lactatul, creatinina, alanina… au fost identificati in suspensie de hematii.S-a putut, astfel, determina intrega complexitate a structurii chimice dintr-o proba biologica. La aceasta identificare s-a adaugat posibilitatea analizei statistice de tip multivarianta.

Tehnici analitice

1. MRS

MRS = NMR spectroscopy.
Este o tehnica nedestructiva care da informatii despre structura moleculelor si concentratia acestor molecule (concentratie relaticva sau absoluta).
NMR este un fenomen care consta din captarea si eliberarea de energie electormagnetica a unor nuclei plasati intr-un cimp magnetic.
MRS se bazeaza pe faptul ca izotopi aceluiasi compus NU rezoneaza la fel in acelasi cimp magnetic, diferenta venind din interactiunea cimpului magnetic nuclear cu cimpul generat de norul de elctroni care sint specifice fiecaruia izotop in parte.
Varianta HR-MAS (high resolution magic angle spinning) permite obtinerea de semnale de inalta rezolutie de la tesut intact cu preparare minima si identificarea moleculelor care intra in compozitia acestuia. Tehnica este cu mult mai putin sensibila decit spectometria de masa. Dezvoltarea recenta a prepararii prin inghetarea a probelor a permis o mai buna acuratete a semnalului prin limitarea artefactari datorata energiei termice continute de molecule.
MRS prin varianta sa HR-MAS este singura tehnica care permite studierea structurii moleculare a tesutului intact.
Variantele COSY (correaltion spectroscopy) si TOCSY (total correlation spectroscopy) dau informatii despre legaturile H-H iar alte variante pot da informatii despre legaturi C-H.

2. Spectroscopia de masa

Este o tehnica analitica destructiva mai sensibila decit cea anterioara.
Permite identificarea unor molecule aflate in concentratii reduse.
In general aceste tehnici se cupleaza cu altel cum ari fi cromatografia gazoasa (GC), cromatografia lichidiana (LC), electroforeza capilara (CE), mobilitatea ionica sau spectrosopia FTIR.
Cea mai frecventa asociere este MS cu cromatografie lichida LC-MS care include si HPLC (high pressure liquide cromatographie) si UHPLC (Ultrahigh pressure LC). LC-MS furnizeaza un grafic tridimensional cu molecule identificate.

Spectral data analysis

– 1.Procesarea datelor care are ca scop inlaturarea factorilor care port interfera cu analiza statistica ulterioara

Se refara la concentratii si variatii legate de diferenta dintre probe

– 2.Analiza statistica propriuzisa care consta dintr-o baterie de metode incluzind proiectii multivariante ca PCA (principal component analysis) si PLS-DA (parial least square descrinination analysis)
PCA este cea mai folosita tehnica exploratorie a analizei multivariante. Cu ajutorul ei se identifica grupuri de structuri moleculare din proba investigat.

PLS-DA este o regresie liniara care identifica zonele moleculare care descriu cel mai bine proba care ne intereseaza.

Analiza metabolomica in critical illness

Analiza H-MRS a lichidelor bilologice. In varianta sa HR-MAS este o alegere excelenta pentru studiul unor lichide neprocesate.
Starea critica este caracterizata printr-o alterare severa a homeostazei metabolice si alterare severa a cailor de semnalizare.
Studiul metabolitilor poate defini fenotipuri specifice ale diferitelor sindroame acute care pot permite intelegerea proceselor fiziopatologice, identificarea precoce a bolii, indetificarea pacientilor la risc, determina severitatea bolii, stabili prognoza evolutiei si raspunsul la terapie. In acest context metabolomics-ul poate schimba conceptul biomarkerilor.
Ex. ARDS, arsii sever la care s-ar putea identifica markeri metabolici specifici.

1. Sepsis
Soareci cu sepsis produs prin ligatura cecala si punctie (CLP) studiati cu HPLC-MS la care s-a construit un model prognostic. Metoda a permis sa se identifice soarecii care supravietuiesc cu acuratete de 94%.
Sase metaboliti au fost urmariti

– acidul linoleic
– acidul linolenic
– acidul oleic
– acidul stearic
– acidul decosahexaenoic
– acidul decosapentaenoic

Studiu cu H-MRS a identificat un set de alti sase metabolite cu acuratete de 87 in predictia mortalitatii

– lactate
– alanina
– acetate
– acetostearat
– hidroxibutirat
– format

Probe plasmatice de la soareci cu injurie termica si sepsis, metoda LC-MS a identificat alti noua metabolite

– hipoxantina
– indoxil sulfat
– acid glucuronic
– acid gluconic
– prolina
– uracil
– nitrotyrosina
– acid uric
– acidul trihidroxi colanoic

Soareci cu CLPsi metoda H-MRS aplicata pe tesut pulmonar, lavaj bronhoalveolar si ser au identificat concentratii caracteristice diferite de metabolite specifici fata de martori.
Tesutul pulmonar cresc concentratiile de

– alanina
– creatina
– fosfoetanolamina
– mioinozitol

BAL

– creste creatina
– sccade mioinozitolul

Ser

– cresc urmatorii produsi : alanina, creatina, fosfoetanolamina, acetoacetat si inca doi AG neidentificati
– scade formatul

Modelul construit cu toti acesti metabolite a putut preciza cu 100% rata de succes diagnosticul de sepsis

2. ALI/ARDS

Diagnosticul actual al acestei stari se face pe criterii nespecifice: clinice, fiziologice, radiologice.
Au fost propuse si alte criterii ca profilul genetic si o baterie de proteine serice care nu s-au artat suficient de sensibile.
Soareci, ALI / ARDS prin instilatie traheala de IL1-beta si TNFalfa, metoda H-MRS. S-au determinat pe fragmente de tesut pulmonar:

– metaboliti energetici : ATP, ADP, echilibrul energetic si schimburile energetice
– raportul lactat/glucoza

care s-au dovedit a fi markeri de suferinta pulmonara.
S-a stabilit si o corelatie in timp intre modificarile metabolice si indexul histologic de sufernita pulmonara.
Pacienti cu ALI de origine septica, probe sanguine, metoda H-MRS.
Au fost identificate diferente semnificative intre subiectii normali si cei din lotul de studi la nivel de

– glutation total
– mioinositol
– adenosina
– fosfatidilserina
– sfingomielina

Concentratiile de minoinositol si glutation au fost asociate cu modificarea parametrilor fiziologici ca : scorul acut fiziologic si zilele libere de ventilator.
VILI la soarece, H-MRS, tesut pulmonar si BAL. Valorile urmatorilor parametri au fost modificate semnificativ:

– lactat
– glucoza
– creatina
– glicina
– hidroxibutirat

Autorii acestui studiu considera ca tehnica este sensibila si utila pentru diagnosticare biotraumei la pacietnul ventilat mecanic.

3. AKI

Biomarkerii traditionali pentru AKI:

o urea sanguina
o creatinina sanguina

au sensibilitatea redusa in stadiile precoce de degradare a functiei renale.
Biomarkeri noi

o NGAL (neutrophile gelatinase associated lipocalin)
o IL-18

sint in studiu si par afi promitatori.
Nu exista studii in domeniul metabolic la AKI la om.
Experimental
Soarece, IRA indusa cu cisplatina , metada H-MRS a identificat

– urina : glucoza, alanina, lactat, leucina, metionina, 2-oxiglutarat, piruvat si valina
– ser, urina, tesut renal: crestere timp dependenta a concentratiei de acizi grasi neesterificati si trigliceride

Autorii sugereaza ca acest profil metabiloc poate fi utilizat penru identificarea precoce a AKI in clinica umana. Nu exista studii clinice care sa confirme ipoteza.

4. Trauma

Exista studii clinice.
Metoda H-MRS
Determinari de lactat seric care pot identifica pacientii care evolueaz catre MSOF (lactat crescut) si pe cei care nu vor evolua in acest sens.
Determinari de lipide serice: scaderea nivelelor a trei lipide este predictor bun de evolutie catre MOSD iar concentratiile plasmatice de glucoza si glutamat sint predictori intermediar.

Leave a Response »

 

ICM 2012 38 (2) Sâmbătă, mart. 17 2012

AKI reduce metabolismul hepatic al midazolamului la pacientii critically ill.
C.J Kirwan
76-84

AKI (evaluata pe scala RIFLE) la internare este o problema importanta si anunta o rata crescuta de deces, chiar daca indicii de functie renala (creatinina peste 26mM/l) se corecteaza pe parcursul spitalizarii. Evolutia pacientilor cu AKI la internare este mai prosata decit cea a celor cu CKD.
O data cu standardizarea diagnosticului de AKI se recunoaste din ce in ce mai mult interrelatia dintre sistemul renal si alte organe

– Cord
– SNC
– Respirator
– Ficat

Exista studii care au pus in evidenta alterarea metabolismului hepatic pentru midazolam in AKI si CKD
Farmacocinetica si faramcodinamia substantelor administrate la pacientii critically ill sint adesea atit complexe cit si nepredictibile iar eficienta si toxicitatea lor depinde de dozaj. Cu toate acestea, dozele din acut la acesti pacienti sint extrapolate fie de la studii efectuate pe indivizi normali sau de la cei cu boli cornice folosindu-se principii empirice.
Efectele MSOF nu sint suficient de bine cunoscute iar impactul AKI asupra metabolismului medicamentelor ramine sa fie investigat.
Citocromul P450 3A (CYP3A) apartine familiei de enzime a citocromului P450 si este cel mai bine reprezentat la nivelul tuturor celulelor. El are mai multe variante dintre care cele mai importante la adultul uman sint CYP3A4 si CYP3A5. Aceste variante sint responsabile de peste 50% din metabolismul tuturor medicamentelor.
Localizare

– ficat
– mucoasa intestinala

Aici are rol in absorbtia si biodisponibilitatea medicamentelor

– rinichi

Dupa administrarea iv medicamentele iau contact direct cu sistemul de citocromi hepatici.
La adult varianta CYP3A4 este prezenta la toti indivizii. Varianta CYP3A5 este prezenta numai la unii dintre indivizi ca urmare a unui SNP.
Masurarea clearance-ului sistemic la midazolam este o metoda viabila de determinare a activitatii sitemului CYP3A. O singura determinare a concentratiei de midazolam la 4 ore dupa o priza iv este suficienta atit pentru voluntarii sanatosi cit si la critically ill.
Scopul primar al studiului a fost acela de a evidentia alterarea activitatii sistemului enzimatic mentionat in starile care asociaza AKI. Scopul secundar a fost acela de a defini rolul variantei CYP3A5 in inhibarea metabolismului hepatic al drogurilor in AKI.
Au fost inrolati 73 de pacienti cu AKI si 17 pacienti fara AKI, toti critically ill.
Rezultate si discutii

– AKI poate reduce metabolismul hepatic al midazolamului la pacientii care nu aveau anterior suferinta hepatica
– Concentratia de midazolam creste parallel cu gravitatea AKI pe scala RIFLE
– Numai unul dintre motivele alterarii functiei hepatice este afectarea functiei si expresiei enzimelor din grupul CYP3A4 si CYP3A5. Nu se poate exclude si alt mechanism
– Pacientii care au o creatinina de pornire mai mare au risc mai mare de a dezvolta AKI mai ales cind sint critically ill. Observatia se refera si la CKD.
– Durata AKI pare sa coreleze pozitiv cu gravitatea deficitului metablic. Mecanismul posibil implicat poate fi interferarea cu activitatea genelor implicate in producerea enzimelor mentionate.
– Midazolamul ese o molecula care se leaga puternic de proteinele plasmatice, predominant de albumine. El are o redistributie limitata la nivelul hematiilor si un Vd de 1,2-2,7l/Kg determinat numai de tesutul adipos, pH si concentratia plasmatica albuminelor.

Preesiunea partiala a oxigenului arterial (PaO2) si mortalitatea la pacientii cu VM
G. Eastwood
91-98

VM in ICU se face cu FiO2 mai mare pentru a se mentine o oxigenare adecvata. Tinta PaO2 la acesti pacienti, este, inca, insuficient preciazata.
Ciudata observatie pentru ca VM a acumulat cel putin trei sferturi de secol de utilizare sistematica, inclusiv in R ea reprezinta o metoda de sustinere a functiilor vitale folosita in mai toate spitalele si la mai toate virstele. In ultimii ani oxigenarea sanguina si tisulara este, insa, mai bine explorata, fiind disponibile din ce in ce mai frecvent metode din cele mai sofisticate, si din ce in ce mai putin agresive.

Se considera ca trebuie evitata atit hypoxia cit hiperoxia (pAo2 peste 120mmHg, sau 16KPa).
Hiperorexia induce la nivel pulmonar urmatoarele

– leziune histological
– fibroza interstitiala
– atelectazie
– pierdere interstitiala de lichid
– infiltrare cu neutrofile

La nivel sistemic da

– reducerea CO
– cresterea stresului oxidativ
– afectarea tuturor organelor

Autorii considera ca exista putina informatie despre “outcome” la pacientii VM in corelatie cu oxigenarea.
Studiul s-a realizat pe 150 000 de pacienti in Australia si Noua Zeelanda. S-a referit la primele 24 de ore de la adimiterea in ICU. S-a urmarit oxigenarea si mortalitatea la o categorie complexa de pacienti de cu patologie meidcala si chirurgicala.
Concluziile nu sint foarte de neasteptat.

– hipoxia din primele 24 de ore coreleaza pozitiv cu mortalitatea (ceea ce nu este de mirare)
– hiperoxia din primele 24 de ore NU coreleaza cu pozitiv mortalitate asa cum a rezultat din alte studii.
– FiO2 de peste 0,5 de lunga durata, nu este atit de agresiv cit se considera. Majoritatea pacientilor au fost ventilati cu un FiO2 de cel putin 0,6.

De luat aminte, caci FiO2 de peste 0,6 si mai mult de 6 ore, era considerat ca poate induce leziuni de tip ALI/ARDS, cel putin la plaminul normal.
Interesanta problema.
Stiu ca respiratia in conditii de hiperorexsie s-a studiat mult intre razboaie de catre armata (marina) engleza.

rhMFG-E8 (recombinant human milk fat globule-EGF factor 8) produce un efect benefic in sepsis care este doza dependent.
K.G. Shah
128-136
USA

Sepsisul este o problema serioasa in USA. Mortalitatea anuala este de 30% (!!!!) cu un numar de 750 000 de decese pe an (!!!!)
Atentie, vorbim de marele frate de peste marea balta, nu de Birmania sau Republica Dominicana…
Singurul produs destinat sepsisului grav pe care l-a parobat FAD este Xigrisul (drotrecogin-ul alfa activat) care, dupa declaratia autorilor are o utilizare extreme de limitata (oare de ce sau ghici ciuperca …)
Si aceste fiind zise, autorii s-au apucat sa caute o alta modalitate de a se adresa sepsisului. Ea s-a materializat in MFG-E8 adica milk fat globuline-EGF factor 8 o glicoproteina care a fost izolata initial din lapte iar ulterior s-a aflata ca este secretata de macrofagele activate si celulele dendritice imature. Ca localizare a fost identificata in cantitati mari in splina si ganglionii limfatici dar si in plamin. Molecula actioneaza prin favorizarea includerii in marofage a celulelor apoptotice dupa ce se leaga atit de celulele apoptozate cit si de fagocit (opsonizarea celulelor apoptotice).
In sepsis se realizeaza o apoptoza masiva a celulelor immune ceea ce face sa fie depasita capacitatea apoptotica a sitemului fagocitar. Daca celulele apoptotice nu sint fagocitate ele evolueaza catre moarte celulara de tip necrotic si elibereaza, in acest proces, o serie de cytokine pro-inflamatorii. Astfel se ajunge la starea proinflamatorie sistemica necontrolata specifica sepsisului si sepsisului grav.
Autorii au lucrat anterior pe model murin de sepsis si au constatat ca administrarea de MFG-E8 murin a dus la ameliorarea evolutiei animalelor.
In studiul de fata autorii su folosit molecula respective de tip uman, recombinant (rhMFG-E8) la model murin de sepsis.
Rezultatele lor sugereaza ca acest gest duce la ameliorarea evolutiei modelului animal de sepsis.

Efectul estrogenilor asupra glutamatului sanguin in realtie cu evolutia neurologica dupa TCC la masculii de saorece
A.Zlotnik (Israel)
137-144

Esterogenii au si alte functii decit cele sexuale.
Ultimii 20 de ani au arata ca esterogenul poate fi un neuroprotectiv important. Femeile in premenopauza sint mult mai putin predispuse la accident vascualre decit barbatii. Femeile ovarectomizate inainte de menopauza pierd aceasta protectie. Femeile cu TCC au o evolutie mai buna decit barbatii. Un tratament estrogenic de substitutie in postmenopauza duce la o rata mai scazuta a dementelor la femei.
Studiul a folosit soareci masculi cu TCC la care s-au administrat estrogeni. S-a identificat o mai mica eliberare sistemica de glutamat (molecula stimulanta care duce la suferinta a celulei nervoase). Paralel s-a idetificat o mai buna evolutie neurological a animaleleor.

Leave a Response »

 

IEC, BRA Sâmbătă, ian. 14 2012

IEC = inhibitori de enzima de conversie

captopril, enelapril, ramipril, perindopril, lisinopril, trandolapril, zofenopril, quinapril

BRA = blocanti ai receptorului angiotensinic

losartan, candesartan, temisartan, valdesartan, olmesartan, azilsartan, irbesartan

EC catalizeaza si degradarea bradikininei care este resaponsabila de tusea si edemul angiogen. Inhibarea ei duce la acumulare de renina care acumulare poate induce vasoconstrictie in teritoriul renal.

Leave a Response »

 

Noi tinte terapeutice pentru tratamentul insuficientei cardiace -6- Marți, sept. 13 2011

V. Remodelarea ventriculara

Remodelarea are loc la mai multe nivele:

• – la nivel micro : celule (miocite), subcelular, extracelular (MEC)
• – la nivel macro : remodelarea intregii camere ca forma si ca dimensiune
• – la nivel local sau global

Este precoce si progresiva. Este declansata de leziune sau stress si duce la reducerea progresiva a functiei cardiace.

Asupra remodelarii au efecte favorabile urmatoarele clase de molecule:

• – IEC
• – ARBs
• – MRAs
• – blocantii beta

Prin mecanisme directe pe miocit si MEC si indirect prin modularea turnoverului colagenului.

a. Fibroza cardiaca

Are rol esential in remodelare.

Fibroblastele se diferentiaza  mifibroblasti cu 3 proprietati : migrare, proloferare, secretie. Ere elibereaza si 3 clase de mediatori intercelulari

• – citokine proinflamatorii : TNF, IL 1 beta, IL 6.
• – peptizi vasoactivi : AT II, ET 1, ANP +/- BNP, NA
• – factori de crestere si proliferare TGFbeta, IGF1

Toate aceste molecule influenteaza turnoverul MEC.

Fibroza interstitiala creste rigiditatea ventriculului sting si disfunctia diastolica a acestuia, altereaza conexiunile elctrice dintre cardiomiocite ceea ce duce la aritmii.

Fibroza perivasculara creste ischemia miocardica prin marirea distantei dintre sursa de oxigen si cardiomiocit.

Hoemostazia MEC se realizeaza prin echilibrul dintre producerea si degradarea colagenului.

• – Up-reglarea MMPs duce la remodelarea VS si ICC progresiva in timp ce inhibarea MMPs reduce remodelarea miocardica (modele animale).

Inhibarea neselectiva a MMPs prin PG-116800 nu are nici un fel de efect asupra remodelarii VS sau a evolutiei clinice la pacientii  cu IMA.

Date recente sugereaza ca exista o fereastra  de timp optima pentru inhibarea MMPs. De aceea interventiile pentru modularea modificarilor MEC trebuie sa fie specifice atit momentului evolutiei  cit si tipului de boala.

• – Calpainele si caspazele

Primele sint implicate in degradarea citoscheletului si  miofilamentelor iar celelalte sint implicate in apoptoza.

Inhibarea acestor doua clase de proteaze imbunatateste remodelarea si functia ventriculara.

• – Inhibitorii sintezei de colagen (prolyl-4 hydroxylase si connective tissue growth factor inhibitors) reprezinta o alta tinta adecvata scopului de modulare a fibrozei.

b. Inflamatia

Citokinele proinflamatorii favorizeaza hiprtrofia miocardica si disfunctia contractila. Ele mai activeaza  MMPs si induc apoptoza cardiaca care contribuie la progresia ICC.

Nivele crescute de citokine se asociaza cu evolutie clinica proasta.

Inhibitorii de TNF (etanercept, infliximab) si antagonistii de ET1 (tezosentan) nu au efecte benfice asupra evoluriei clinice din cauza proaste intelegeri (inca) a unui proces extrem de complex. Din acest motiv tintirea catre modularea procesului inflamator cardiac nu iese din discutie.  De asemenea, mecanismul imun poate fi o tinta la fel de utila atunci cind se tinteste catre suprimarea semnalelor de stress si nu catre suprimarea sistemului imun.

• – ANAKINRA este un antagonist de receptor de IL-1 uman.

Reduce  stressul oxidativ si nivelele plasmatice de IL-6 si ET1.Are efect de antiremodelare si antiapoptotic.

Imbunatateste functia VS la pacientii cu PCE si la cei cu IMA.

Este obiectul unui studiu de faza III.

• – Calea TLR4

Activarea acestei cai mediaza remodelarea VS si favorizeaza eliberarea de citokine si degradarea MEC, produce hipertrofie a cardiomiocitelor.

Deficienta de TLP4 este benefica pentru evolutia IMA (experimental pe soarece). De aceea tintirea catre aceasta cale poate fi o alta cale de abordare a ICC. O problema serioasa este aceea ca, inhibaera pe termen lung a acestei cai are ca efect nedorit inhibarea mecanismelor imune innascute.

• – Inhibarea caii  TGFbeta1 prin TRANILAST

TGF beta 1 este o citokina cheie in procesul profibtotic.

Actioneaza pe receptorul TGFbeta tip1 (numit si ALK5).

Inhibarea se duce la reducerea fibrozei experimentale.

Trabilast inhiba eliberarea de TGFbeta1 si IL-6. Are efecte antifibrotice si antiproliferative pe fibroblastele miocardice (experimental pe soarece).

Modularea acestei cai este, insa, dificila si complexa avindu-se  in vedere complexitatea ei.

c. Calea NO-cGMP

Sinteza cardiac specifica de cGMP are efecte antiremodelare prin activarea proteinkinazelor cGMP-depndente (PRKGs denumit si cGKs), a fosfodiesterazelor cGMP-reglate si a canalelor ionice dependente de nucelotide ciclice (cyclic nucleotide-gates ion channels).

Inhibarea cGMP exacerbeaza remodelarea ventriculara ca raspuns la incarcarea cu presiune.

PDE5 este relativ putin exprimata in cardiomiocite dar este up-reglata in ICC.

Sildenafil este in inhibitor de PDE5.

Activeaza PARKG1, inhiba unele cai de semnalizare hipertofica (PI3K-AKT, ERK1/ERK2-MAPK) , imbunatateste functia ventriculara stinga si precvine sau reverseaza remodelarea VS in modelele pe soarece cu incarcare cu presiune si ischemie reperfuzie.

Imbunatateste statusul clinic, hemodinamica de efort, tensiune ventriculara si cea vasculara, remodelarea VS, imbunatatesate functia CE, reduce rezistenta pulmonara, atenueaza tonusul adrenergic la pacientii cu ICC.

Prin aceasta inhibitorii de PDE5 oar a fi foarte promitatori la ICC, cei cu ronus pulmonar crescut si cei cu IC cu fractie de ejectie pastrata.

HFPEF (heart failure with  preserved ejection fraction)

d. Agresiunea oxidativa

In ICC este crescuta producerea de ROS prin NAD(P)H oxidaza si xantin oxidaza. Cresterea se datoreaza tensiunii mecanice, activitatii neurohormonale, citokinelor proinflamatorii.

Apocynin este o molecula care reduce activitatea NADPH oxidazei si apoptoze miocitelor. Prin aceste mecanisme amelioreaza dilatarea VS si functia lui.

Alopurinolul este un  inhibitor de xantinoxidaza . El imbunatateste alterarea maladaptativa a prteinelor de ciclare Ca2 si hiporesponsivittea beta-AR dupa IMA.

Oxipurinolul nu imbunatateste clinica ICC dar el poate avea un efect benefic la pacientii cu hiperuricemie.

e. Inhibarea altor cai de semnalizare

• – Proteinkinaza C

Izoformele de PKC regleaza activitatea MMP, eliberarea de citokine proinflamatorii si contractilitatea miofilamentelor.  Efectele acestea au loc prin fosforilarea troponinei I si/sau a troponinei C.

Nivelel de PKC sint crescute in cardiomiocitele umane insuficiente. Soarecii care supraexprima PKCbeta11 au cardiomiopatie hipertrofica.

Inhibarea selectiva a PKCbeta 11 imbunatateste contractilitatea miocardica si atenueaza inflamatia cardiaca si remodelarea mediata prin TGFbeta1-SMAD in modelul pe soarece  de IC dupa IMA.

• – HDACs (clasa II de histon diacetilaze)

Sint represori endogeni de transcriptie.

Ca raspuns la semnalele de stress sint transferati din nucleu spre citoplasma. Aici ei intervin in medierea represiei factorului de crestere miocardic mecanism prin care se influenteaza cresterea celulara.

Supraexpresia a doua HDAC (Proteinkinaza D si CaMKII) produce hipertrofie si fibroza si altereaza LVEF la pacientii cu IC.

CaMKII = Ca2/calmodulin dependent proteinkinase II

Inhibarea acuta a CaMKII la pacientii cu miocard insuficient imbunatateste contractilitatea, reduce pierderile de Ca din reticolul sarcoplasmic si creste incarcarea acestuia cu Ca.

Din motivele expuse mai sus, inhibarea HDACs poate fi o tinta utila pentru inhibarea semnalelor de hiprtrofie si imbunatatirea disfunctiei sistolice. Desi seductoare, ideea este greu de pus in practica in acest moment din cauza numeroaselor izoforme de PKC si HDAC ale caroe finctii precise sint, inca insuficient cunoscute.

• – AGEs – crosslinking breaking drugs sint un alt domeniu de interes, inca insuficient investigat.

AGEs = advanced glycation end products

Alagebrium este un este o molecula din aceasta clasa care nu si-a aratat utilitatea clinica in ICC.

Concluzii la remodelarea ventriculara

Prevenirea remodelarii ventriculare este o tel important in tratamentul ICC. Au fost identificate multe tinte moleculare care nu s-au aratat utile. Una dintre cauze poate fi aceea ca in majoritatea studiilor clinice respectivele molecule au fsot adaugata la tratamentele clasice care, este posibil sa actioneze pe aceleasi mecanisme. O alta cauza este legata de etapa de evolutie si etiologia IC. De aceea se considera ca nerealistica abordarea prin care atit calea antifibrotica, cit si cea  antiinflamtori sau cea antioxidativa  ar fi comuna tuturor tipurilor de IC. Altfel spus, multe molecule au actiune prea larga.

Invers, uneori strategiile terapeutice pot fi prea inguste pentru complexitatea proceselor  din ICC.

In sfirsit, o provocare majora este aceea de a concepe noi strategii care sa minimizeze fibroza, inflamatia sau stressul oxidativ cu mentinerea procesului normal de remodelare a VS. Cu exceptia inhibitorilor de PDE5 toate celelte molecule si strategii imaginate pina in prezent au un viitor incert.

2 Responses »

 

Noi tinte terapeutice pentru tratamentul insuficientei cardiace -4- Sâmbătă, sept. 10 2011

III Inhibitorii de RAAS (SRAA)

IEC si ARBs actioneaza prin inhibarea respunsului pe receptorii angiotensinei 1 (AT1R).

Efecte ale activarii AT1R

• –          vasoconstrictie
• –          retentie de apa si sodiu
• –          eliberare de aldosteron si renina
• –          stimularea tonusului simpatic
• –          inflamatie
• –          fibroza
• –          crestere celualra

Inhibarea caii mentionate mai sus duce la efecte opuse. Spironolactona  si eplerone actioneaza in acest mod. Efecte favorabile au fost obtinute la pacientii cu CHF si IC sau dsifunctie diastolica dupa IMA.

In concluzie, MRAs sint indicati la pacientii cu CHF ca terapie standard. Exsita unele limitari legate de substante si fiziopatologie.

A. Inhibitorii directi ai reninei

Renina si prerenina se leaga de receptori specific care induc:

– activitati catalitice

– activeaza p42/p44 MAPKs

– induc eliberarea de TGFbeta1 (trabsforming growth factor beta 1) care induce

• – cresterea producerii de plasminogen activator inhibitor
• – cresterea producerii de fibtonectina
• – cresterea productiei de coalgen

Ultimele  fenomene de mai sus sint idependente de producerea de AT II.

Inhibitorii directi de renina ar putea induce protectie suplimentara fata de alti inhibitori de RAAS deoarece

• – inhiba atit efecte dependente cit si independente de AT I
• – inhiba cresterea reactiva de renina plasmatica si prin aceasta crestera secundara de AT I si aldosteron.

Exista o corelatie intre concentratia de renina plasmatica si numarul de evenimente cardiovasculare  majore la pacientii cu CHF.

ALISKIREN

= inhibitor puternic de renina cu administratre orala

In asociere cu inhibitorii de enzima de conversie si blocantele beta are urmatoarele efecte

• – scade nicelul plasmatic de NT-proBNP la pacientii cu HTA si CHF
• – scade concentratia urinara de aldosteron

Nu modifica FE a VS la pacientii care au avut un IMA si iau IEC sau ARBs. S-ar putea sa beneficieze si pacientii diabetici.

Alti inhibitori de renina in dezvoltare despre care exista putine informatii

• – SPP635
• -VTP27999

B. Agonisti ai receptorilor AT II

Receptorii AT II au efecte opuse receptorilor AT I.

In IC exista cresterea expresiei receptorilor AT II.

Compusul 21

= agonist AT II R cu administrare orala si structura nepeptidica

Efect

• – imbunatateste functia sitolica di dastolica
• – scade expresia citokinelor proinflamatorii : IL1 beta, IL 2, IL 6, MCP1
• – scade nivelul de mieloperoxidaza
• – scade expresia markerilor proaopototoci caspaza 3 si ligandul FAS in zona periinfarct
• – reduce volumul cicatricei dupa IMA la soarece

Efectele sint independente de TA

Molecula este in dexvoltare preclinica.

Se asteapta demararea studiilor de faza I.

Se pun sperante mari in aceasta clasa de molecule.

C. Inhibitori ai sintezei aldosteronice

Antagonistii reptorilor mineralocorticoizi in asociere cu IEC, ARBs si blocanti beta dau

• – reducerea fibrozei VS
• – reducerea remodelarii
• – imbunatatesc functia VS
• -imbunatatesc evolutia clinca

Efecte secundare

• – efecte metabolice
• – efecte endocrine
• – variatie interindividuala a raspunsului

Receptorii mineralocortocoizi sint ”overexpresd” la pacientii cu CHF iar nivelele de aldosteron tisular si circulator sint de asemenea crescute la pacientii  CHF  tratati cu IEC, ARBs si blocanti beta ducind la ”over-epression” a enzimei aldosteron sintaza (CYP11B2) si sinteza exagerata de aldosteron in continuare. De aici rezulta efecte mineralocorticoide mediate si prin receptori care nu sint totdeauna blocati pein MRAs.

Strategia cu inhibitori orali nesteroidieni ai sintezei de aldosteron are ca scop inhibarea efectelor aldosterounlui atit mediate de receptori cit si celor nemediate de receptori

Molecule in studiu

• – FAD 286
• – LCI 699

 

Leave a Response »

 

Noi tinte terapeutice pentru tratamentul insuficientei cardiace -3- Joi, aug. 25 2011

II Vasodilatatoarele

 

Sint indicate la starile cu presiune de umplere a VS crescuta (congestie cardiopulmonara) si TA nemodificata sau crescuta. Aceasta stare este cea mai frecventa cauza de ADHF

–          Nitrati (nitroglicerina, nitroprusiat)

–          Nesiritide

–          Unii inovasodilatatori : dobutamina, inhibitori de fosfodiesteraza (amrinone, milrinone, enoximone)

Cresterea presiunii de umplere duce la

–          punerea in tensiune a miocitelor

–          activare neurohormonala

–          cresterea ncesarului de oxygen miocardic

–          reducerea perfuziei miocardice ceea ce creste riscul de ischemie miocardica si in absenta. CAD.

In acest contxt vasodilatatoarele pot imbunatati temporar simptomatologia si hemodinamica concomitent cu nevoia de a se creste contractilitatea si, eventual, tahicardie.Din aceasta combinatie poare rezulta reducerea FSR si fluxului coronarian la nivel critic care sa fie urmate de suferinte secundare ale acestor organe.

Din aceasta cauza, folosirea sitematica a vasodilatatoarelor nu este obligatoriu sa se insoteasca de ameliorarea evolutiei ADHF ci, dimpotriva sa aiba ca urmare cresterea mortalitatii la pacientii cu CAD.

Exista citeva vasodilatatoare in studio care vor fi prezentate in continuare.

 

A. Peptizii natriuretici (1.ANP, ANF; 2. BNP, NPPB; 3. CNP )

ANP si BNP se cupleaza cu receptori specifici (PA, PB) care sint cuplati cu pGC ( particulate guanylcyclase) care creste nivelele celulare de cGMP . Urmare a acestei cresteri apar evnimentele

-vasodilataitie arteriolara si venoasa

–          natriureza

–          inhibitie neurohormonala

–          efect lusitropic

–          efect antifibrotic

–          efect antihipertrofic

Studiu cu NESIRITIDE la pacienti cu AADHF cu dispnee in repaus sau la efort minim

–          administrare iv

–          Neseritide = BNP uman recombinant

–          imbunatateste  starea clinica si hemodinamica

–          poate duce la disfunctie renalasi cresterea mortalitaii

Studiul ASCEND-HF ( faza III )  a constat ca Nesiritide nua dus decit la benficii modeste in ceea ce priveste dispneea si nu a agravat functia renala nici nu a redus numarul de decese la 30 de zile sau numarul de respitalizari prin IC.

Din acest motiv se considera ca viitorul Nesiritide-lui in tratamentul ADHF este sub semnul intrebarii.

 

Analogi de ANP

–          Anaritide

–          Carperidite

–          Urodilatin

Urodilatinul este ANP endogen cu orgine renala

–          regleaz excretia renala de Na si apa.

–          amelioreaza dispneea cardiaca

–          reduce nivelele plasmatice de NT-proBNP fara a genera hTA, exagerata

–          nu imbunatateste supravituirea sau functia renala

 

Peptide himerice

Peptide sintetice care combina benficiile peptizilor natiuretici cu reducerea ES defavorabile ale acestora.

1. CD-NP = o combinaite a doua molecule

Are:

• un centru CNP reponsabil pentru
  • venodilatatie
  • antipoliferare
  • antifibroza
• un fragment carboxyl-teminal de dendrosapis ancusticeps (o varianta de reptile) cu functie
  • ANP
  • BNP

Produce :

• venodilatatie
• natriureza
• fara hTA excesiva si fara reducerea GFR

Este evaluat intr-un studiu de faza I.

2. CU-NP = o combinatie de doua molecule

Are :

• un centru CNP
• terminatiila emino si carboxyl ale urodilatinului

Efecte

• vasodilatatie
• natriureza
• cresterea GRF
• inhibarea hipertrifiei cardiomiocitelor prin inhibarea NA/H –exchanger 1 care duce la activarea calcineurinei

 

B. Inhibitori de vasopeptidaza

Inhiba simultan

–          neprilysin

–          enzima de conversie (ACE)

Efecte FP

–          potenteaza peptizii natriuretici si sitemele kininice

–          inhiba RAAS

Produc

–          reducerea rezistentei vasculare periferice

–          imbunatatirea fluxului sanguine local si balanta hidroelectrolitica

 

Omapatrilat

–          primul congener

–          nu s-a dovedit superior enlalaprilului

–          creste riscul de angioedem probabil prin inhibarea concomitenta a 3 metaloroteaze (ACE, aminopeptidaza P, neprilysin) care participala lizarea bradikininei

–          nu a fost aprobat pentru clinica umana

LCZ696

–          Fragmente din molecula de valsartan si AHU377

–          Inhiba neprilysin-ul

–          La HTA scade TA si activitatea plasmatica a reninei fara sa induca angioedem

–          Este obiectul unor studii de faza II/III

NCT 00887500 si NCT 01035255 sint in studio

 

C. Urocortinii

Peptizi din familia CRH-ului hipotalamic

UCN1, UCN2, UCN3

Toti se cupleaza cu receptorii lor cardiaci (CRH1, CRH2) care, la rindul lor sint cuplati cu proteine G

UNC2 si UNC3 se cupleaza cu CRH2 si activeaza calea kinazica denumita “reperfusion injury salvage”.

Ex. calea PI3K-AKT si calea ERK1/ERK2-MAPK

Produc efect inotrop + si lusitrop + prin calea PKA, caile de preluare a Ca in reticolul sarcolastic: L-type Ca mediated, SERCA2 (ATP2A2).

Produc inhibare neurohormonala, vasodilatatie, diureza.

Studiu cu UCN2 injectabil la pacienti cu CHF a dus la cresterea LVF, frecventei, TA.

UCN1 nu are efecte hemodinamice

UCN3 niu i se cunosc efectele la CHF.

 

D Activatorii solubili de guanilciclaza

 

Calea NosGC-cGMP (nitic oxid soluble guanil ciclase)

–          are rol important in reglarea tonusului musculaturii netede si proliferarea acesteia

–          este alterata in CHF ceea ce duce la scaderea NO paralel cu cresterea Fe3. Ca uramre a acestei asocieri in CHF exista vasodilatatie insuficienta.

Cinaciguat

–          activeaza sGC  in context oxidative iar prin aceasta induce vasodilatatie preferentiala in teritoriile cu stress oxidativ  si in starile oxidative globale cum este CHF

–          studiu pe ADHF cu cinaciguat. S-a vazut ca se imbunatateste hemodinamica fara alterarea GRF, fara instalarea tolerantei sau activare neurohormonala

–          ES – hTA la doze mari

• Situatia este evaluate intr-un studio de faza II

 

E.Relaxin

Este un hormone peptidic “insulin-related”.

Regleaza si moduleaza modificarile hemodinamice si renale din timpul sarcinii.

–          activeaza eNOS mechanism prin care face vasodilatatie

–          activeaza MMPs (MMP2, MMP9) prin calea care implica RETB, avind, de asemnea, efect vasodilatator

–          creste contractilitatea cardiaca, GRF si fluxul plasmatic renal

–          are efect antifibrotic (prin implicarea pe care o are in metabolismul colagenului)

–          are efect antiinflamator prin inhibarea citokinelor proinflamatorii

–          are efect antiapoptotic

Studiu pilot pe ADHF, iv, 48 de ore

–          se amelioreaza dispneea si congestia

–          scade durata spitalizarii

–          scade numarul de decese CV-releated

–          scade numarul de respitalizari la 60 de zile

–          are  un profil de siguranta acceptabil

Studiu de faza II cu 30micrograme/kg si mai mult de 48 de ore, in desfasurare.

 

F. Adrenomodulina

Peptid de 52 aa care apartine suerfamiliei CGRP (calcitonine gene related peptide)

–          are efect vasodilatator, natriuretic, de modulare neurohormonala si antifibrotic

–          reprezinta un potential tratament pentru ADHF si sindromul anemiei cardio-renale

Studiu pilot pe ADHF in asociere cu ANP a evidentiat imbunatatirea hemodinamicii, a functiei renale, a raspunnsului hormonal si a stresului oxidative

Studiu de faza II pe ADHF severa, numai cu adrenomodulina care este in desfacurare

 

 

Leave a Response »

 

Noi tinte terapeutice pentru tratamentul insuficientei cardiace -2- Luni, aug. 22 2011

I  Diureticele

Eficienta, siguranta, dozajul optim si durata optima a tratamentului sin INCA insuficent cunoscute.

Cind am citit am citit am ramas cu gura cascata. Diureticele, de toate felurile, sin folosite zilnic de sute de milioane de pacienti in cele mai variate moduri si dozari. SI asta de numai crei 50 de ani… 😆 Dar asa scrie articolul, pe cuvintul meu.

Efecte secundare

• – hipotensiune
• – hipovolemie
• – dezordini hidroelectrolitice complexe
• – disfunctie renala
• – activare neurohormonala

Ca urmare s-a inregistrat cresterea duratei spitalizarii, a ratei de respitalizare si a mortalitatii… 😦

Inca sint necesare studii adecvate ale diureticelor de ansa.

Studiul DOSE-AHF arata ca nu exista diferente in evolutia clinica a AHF daca furosemidul se administreaza in bolus sau continuu, sau in doze mari sau doze mici… 😦

Dozele mari  realizeaza mai rapid

• – abolirea dispneei
• – cresterea diurezei
• – scaderea in greutate
• – exista o alterare tranzitorie a functiei renale fara agravarea evolutiei clinice la 60 de zile

De aici indicatia ca AHF sa fie tratata cu doze mari de diuretice paralel cu monitorizarea atenta a functiei renale.

Sindromul de anemie cardio-renala

Disfunctia renala se defineste prin  GRF mai mic de 60 ml/min si 1,73m

• Ea apare la 20-30% dintre pacientii cu ICC.
• Este factor de risc independent de crestere a spitalizarii si a mortalitatii.

Sindromul anemiei cardiorenale se explica prin

• –  alterarea hemodinamicii (low cardiac output +/- cresterea presiunii venoase)
• – activare neurohormonala
• – inflamatie
• – retantie hidrosalina
• – disfunctie renala structurala

El este agravat de

• – IEC
• – blocanti ai receptorului de angiotensina (ARBs)
• – doze mari de diuretice

Antagonistii receptorului adenozinic A1

Stimularea receptorului A1 produce vasocnsgtrictia arteriolei afrente si reduce FSR, creste reabsorbtia de Na in TCP. Se ajunge la disfunctie renala progresiva, acumulare de apa si sodiu fenomene care sint rezistente la diuretice.

La pacientii cu ADHF de tip diastolic si disfunctie renala  adminstrarea de antagonisti de RA1 amelioreaza dispneia, creste eliminarea de Na si previne alterarea mfunctiei renale cind se foloseste furosemid pe  durata lunga.

Studiul cu ROLOFYLLINA a sugerat ca se poate imbunatati evolutia CV.

Un alt studiu cu ROLOFYLLINA si TONAPOFYLLINA nu a mai regasit rezultatele de mai sus dar apus in veidenta efecte secundare ca : AVC si convulsii.

In concluzie, se ridica importante semne de intrebare legate de utilitatea antagonsitilor de RA1 in sindromul anemiei cardiovasculare. Exsita doua exceptii

– varianta cu antagonisti care nu trec BBB, deci nu apar efectele neurologice

– varianta cu antagonistii care se adreseaza selectiv miocardului

Corectarea anemiei

Anemia este frecventa in ICC : 15-55%

Se indica Fe si stimularea ertropoezei dupa diagosticare adecvata a statusului Fe.

6 Responses »