ISICEM 2014 Miercuri, Mar 26 2014 

Optimizarea microcirculatiei
Optimizarea hemodinamica are ca scop imbunatatirea schimburilor de tot felul la nivel tisular. Este evident. Concentrarea pe macrohemodinamica a ultimilor zeci de ani a dus la ideea ca este timpul sa ne ocupam de microhemodinamica. Corectarea la nivel macro-hemo, nu este automat urmata de corectarea micro-hemo. In afara de asta, diferitele teritorii tisulare se comporta diferit intr-o situatie data. Ceea ce, este, de asemenea, elementar, ca sa nu zic la mintea cocosului.
Cea mai mare problema este ca microcirculatie NU este usor de investigat.
In acest moment exista doar citeva modalitati de investigare si majoritatea NU sint la indemina oricui.
– lactatul tisular si raportul piruvat/lactat care se obtine prin microdializa. Tehnica de care am auzit de cel putin 25 de ani, dar inca nu se foloseste nicaieri in mod sistematic
– tonometria gastrica care porneste de la ideea ca comportamentul microcircular gastric da informatii de spre microcirculatia sistemica iar tonometria gastrica spun despre microcirculatia gastrica
– NIRS (Near-infrared spectroscopy) care se poate practica la mai multe nivele (exista inclusiv dispozitive pentru circulatia intracraniana) si in plus da informatii despre disfunctia de celula endoteliala
– capilaroscopie periferica (pat ungual, lobul urechii) sau centrala (sublingual sau splanhne- invaziv) directa su cu iluminare laterala cu lumina polarizata (OPS/SDF imaging) care permite vizualizarea curgerii prin patul capilar.
Nici una dintre tehnici nu este disponibila sistematic mai pe nicaieri, dar totul merge inainte.
SDF
Imaginile de mai sus sint ilustrative in ceea ce priveste capacitatea de a obtine informatii asupra deficitului circulator tisular prin intermdiul OPS/SDF, tehnica care se practica cel putin experimental in destule locuri.
Acestei abordari i-au fost rezervate mai multe sesiuni anul acesta la B. Printre cei care promoveaza ideile este JL Vincent, batrinul profesor pasionat de cercetare si de noutati.
Posibilitati terapeutice adresate direct microcirculatiei

    – vitamina C
    – BH4 (tetrahidrobiopterin)
Anunțuri

Optimizarea perioperatorie a hemodinamicii Sâmbătă, Feb 8 2014 

AUICEM 2012
pg 357
J. Benes
Imi place introducere.
Iat-o.
De peste 30 (trei zeci) de ani se discuta de GDT perioperatorie carea re ca scop optimizarea hemodinamica. Desi exista o puternica orientare catre adoptarea acestei atitudini prin ghidurile nationale, realitatea se confrunta cu doua tabre ”fidelii” si ”non-fidelii”. Din grupul fidelilor fac parte somitatile mediilor academice si ciracii lor iar non-fidelii sint practicienii de zi cu zi. Se pare ca nu mai cel mult 35% dintre practicieni folosesc intr-un fel parecarea monitorizarea CO la pacientii chirurgicali cu risc mare.
Motivele ar fi urmatoarele

– definirea grupuli de risc atit din pdv al pacientlui cit si al chirurgiei
– heterogenitatea tintelor, interventiilor si a instrumentelor de monitorizare
– probleme loigistice (economice si personale)

PS algoritmul Shoemaker dateaza din 1988

Identificarea si monitorizarea populatiei cu risc mare
Este vorba de o stratificare urmind doua criterii

    – starea paceientului: gradarea ASA
    – agresiunea chirurgicala: risc de mortalitate sub 1%, intre 1 si 5%, peste 5%. Risc peste 5% inseamna risc mare.

ASA 1-2 cu risc de mortalitate sub 1% nu beneficiaza de GDT
ASA1-2 cu risc 1-5% si peste 5% GDT cu scopul normalizarii prametrilor, monitorizare minim invaziva, reduce morbiditatea
ASA 3 cu sub 1% nu GDT nu aduce beneficii sau beneficii minime la monitorizare minim invaziva
ASA 3 cu risc 1-5 % GDT cu normalizare parametrilor si monitirizare minim invaziva reduce morbiditatea
ASA 3 cu risc peste 5% beneficiaza de GDT cu monitorizare invaziva si parametri suprafiziologici
ASA 4-5 cu risc sub 1% GDT reduce morbiditatea, monitorizare minim invaziva, parametri fiziologici
ASA 4-5 cu risc mai mare de 1% beneficiaza de GDT,reducere mortalitate, monitorizare invaziva, parametri suprafiziologici
Este posibil ca cu cit este mai mare riscul de deces si complicatii beneficiile unei monitorizari invazive cu tel terapeutic de suparnormalizare a parametrilior sa fie mai evidente.

Definirea tintelor (Goals)
Ce s-a supravegheat

    – presiunea pulmonara
    – Doppler cardiac esofagian
    – PVC (CVC)

Abordari

    – supranormalizare aportului de O2 (DO2)
    – maximizarea volumului bataie
    – VO2

Concluzii

– optimizarea tintelor este rezonabila daca se incepe inainte instalarii disfunctiilor de organ (ceea ce pare cam ceva la mintea cocosului)
– efectul terapeutic al GDT pare sa fie legat de imbunatatirea reologiei locale si a DO2 tisular prin cresterea parametrilor globali ai DO2
– cresterea aportlului de O2 catre organele insuficiente si celulele moarte nu este numai inutila dar, se crede in ultimul timp, si periculoasa prin cresrea producerii de ROS.
– supranormlaizara valorilor in grupele cu risc mic de mortalitate pare sa NU fie bnefica, ci, dimpotriva

Valori de supranormaliate a la Shoemaker

DO2 peste 600ml/min/mp
Tintele initiale ale lui Schoemaker

    – DO2I peste 600
    – VO2I peste 170
    – IC peste 4,5l/min/mp

Exista studii care arata ca 58% dintre pacienti nu pot fi adusi la aceste valori decit prin metode agresive faramcologice si de incarcare lichidiana (dobutamina 19+/- 12 micrograme/kg/min, 6,5 l). La acest grup tratat agresiv meortalitatea a CRESCT comparativ cu grupul de control la carea dobutamina a fost 9,6+/- 5,2 iar lichidele 4 l. In grupul celor care nu au atins tintele in ciuda cantitatii mari de dopamina si lichide folosite au aparut efecte secundare gravae ca: tahiartimii, infarct miocardic, EPA. (Aceste evenimente nedorite au fot prezentate in mod repetat la diferite itilniri internationale de diferiti participanti care au accentuat asupra riscului supranormalizarii tintelor pentru toata populatia de pacienti. De aici s-a ajuns la ideea necesitatii stratificarii pacientilor in functie de gravitatea afectiunii.)
O alta tinta folosita a fost SvOs care s-a dus la 83-86. De asemnea in domeniu supranormal. Cu rezultate, de asemenea nefavorabile.
Ideea pe care o subliniaza autorii acestui material este ca este de dorit sa nu se urmareasca ”supranormalizarea” parametriolor ci ”supra-adecvarea” lor in functie de dezechilibrele existente. Evaluarea ”adecvarii” necesita investigarea atit a componentei arterile a hemodinamicii cit si a celei venoase.

Optimizarea pozitiei pe curba Frank-Starling
Optimizarea hemodinamicii are ca scop maximizarea volumului bataie (stroke volume). Urmarirea acesti deziderat se poate face prin ECHO transesofagiana. Studii cu acesta metoda au dus la ideea ca mai degraba se urmareste dinamica cresterii acestui prametru decit atingerea unor anumite tinte valorice.
Corrected flow time s-a dovedit a fi un indicator mai bun pentru predictia raspunsului la incarcarea volemica dar valoarea sa este invers proportionala cu rezistenta sistemica.
In conditii de anestezie, datorita efectului vasodilatator al manevrei, se folosesc alti parametri cum ar fi PPV. La rindul lor acestia au mai mute dezavantaje

    – necesita sedare
    – necesita VM
    – necesita ritm regulat

Variatia SV. Un raspuns pozitiv pare sa fie cresterea acsetuia cu 10%
Optimizarea SV, insa, nu este o garantie pentru cresterea DO2, mai ales la pacientii cu disfunctie cardiaca avansata.
Studiile exsitente au folosit adaugarea de dopexamina si dobutamina pentru atingrea DO2I de 600ml/min/mp. In multe dintre situatiile in care s-a incercat atingerea dezideratului de DO2I fara inotrop (o proportie insemnata dintre subiecti au fost non-responsivi 30% intraanestezic, 65% in ICU, dupa unii ghidare fiind numai presiunea de ocluzie pulmonara) s-a ajuns la cresterea semnificativa a EPA.
Exista situatii care merg cu cresterea pierderilor lichidiene vasculare (trauma, sepsis) prin alteraea permeabilitatii peretelui vascular, a glicocalixului. In acestea se ajunge la edem tisular si marirea distantei dintre peretele vascular si celulele tisulre cu alterarea pe acesasta cale a disponibilului local de O2.

Versantul venos al circulatiei
Donati et al a publicat un protocol de optimizare hemodinamica ghidat prin ctateter venos central (CVC) si a folosit O2ERe (extragerea de O2 centrala). Valoarea limita stabilita a fost O2ERe de 27% care corespunde ScvO2 de 72-73% in conditii de oxigenare normala. Tinta propusa este in concordanta cu alti autori si cu cea utila in sepsis.
Alte tinte
– SvO2 (saturatia de O2 in artera pulmonara) peste 70%, Lactat sub 2
Unii prefera aducerea PAOP la 12-18 mmHg si refacerea nivelelor de Hb inainte de introducerea dobutaminei.
VO2 de la nivel venos central sau de la nivelul arterei pulmonare pare sa fie o tinta logica pentru evaluarea imbunatatirii hemodinamice. De retinut in aceasta situatie ca exista niste probleme.
Datele din timpul anesteziei nu se regasesc in postoporator din urmatoaree motive: reducerea metabolismului in timpul anesteziei si VM, durerea de dupa operatie, frisonul, scaderea temperaturii corpului… etc.
De asemenea, valorile saturatiei venoase de O2 difera in functie de teritoriul vacular dar si cu starile patologice. De asemenea, prin urmarirea valorilor centrale ale saturatiei venoase de O2 NU se obtin informatii despre diferite teritorii unde hemodinamica locala poate fi alterata sau chiar compromisa.
Determinarea SvO2 necesita probe sanguine, in timp ce sistemele actuale de monitorizare a CO nu necesita. Desi exista dispozitive recente care pot monitoriza direct Svo2 prin senzori optici intravasculari. Tehnicile NU au inca proba experientei clinice.

Evaluarea unor posibile tinte tisulare
Urmarirea numai a hemodinamicii globale poate pierde din vedre (si adesea asa se intimpla) alterari locale de hemodinamica. Refacerea hemodinamicii sistemice este benefica dar nu ofera certitudinea ca hemodinamica local este corectata.
Abordarea locala a hemodinamicii nu are prea multe posibilitati in acest moment

    – tonometria gastrica: Hipoperfuzia splanica este certificata de cresteea pH-ului gastric (pHi). Coresctarea pH-uli inseamna corectarea perfuziei splanhnice si este urmata de imbunatatirea evolutiei
    – fluxul circulator sublingual. Este de asemenea o presupunere ca dinamica circulatiei sublinguale, eventual spanhnice, urmareste bine hemodinamica tisulara globala

Conceperea unor protocoale de supravegnere pe aceste tinte greu de urmarit clinic nu este rezonabila.

Intubatia in urgenta-2 Miercuri, Feb 27 2013 

Partea inti aici.

Partea a doua mai jos.

Relaxarea si inductia
1. Etomidatul
A Fost introdus in 1970 in Europa si 1983 in SUA.
Este un hipnotic care se folseste atit la adulti cit si la copii cu inducere de somn in 30 de secunde si durata de 10 minute. Este metabolizat in ficat si plasma la metaboliti inactivi care se elimina reanal. Actioneaza prin deprimarea SRAA. La acest nivel al activeaza receptorii gabergici. Are ca efecte secundare greata, varsaturi si mioclonii. Blocheaza 11-beta-hidroxilaza care este implicata in producerea cortizolului si este cunoscut ca depresor al CSR. Totusi, acest efect nu are rasunet asupra mortalitatii si morbiditatii atunci cind este folosit ca agent de inductie. Se considera ca nu agraveaza evolutia clinica a pacientului septic si are beneficiul unui profil cardiovascular extrem de stabil.
Desi este un bun agent de inductie, autorii considera ca pentru intubatia de urgenta sint necesare, inca, studii.

2.Succinilcolina
Relaxant depolarizant introdus in practica clinica prin anii 50 ai secolului trecut. Actioneaza pe receptorii acetilcolinic pe care ii blocheaza pentru o perioada mai lunga decit acetilcolina. Doza de relaxare este 1,5mg/kg.
Cresterea ICP este citata in literatura dar este controversata mai ales in clinica umana. Sint studii care nu au reusit sa identifice acest fenomen la oameni.
O alte problema legata de succinilcolina este eliberarea de K din celule ceea ce poate duce la o hiperkaliemie amenintatoare de viata. Acest fenomen este favorizat de boli ale neuronului periferic, denevrare chimica (relaxante, droguri, toxine), arsi, traumatisme, infectii/inflamtii musculare, imobilizare. Mecanismul fiziopatologic implica up-reglarea si expresia unor noi iziforme de receptori acetilcolinici. Sint voci care recomanda evitarea succinilcolinei 24-48 de ore dupa trauma, arsuri si critically illness. Alte date sustin ca fenomenul apare mai tirziu, dupa cum urmeaza: 9 zile dupa arsura, 10 zile dupa leziune de neuron motor superior, 4 zile dupa leziuni neurologice periferice, 21 de zile in TVM, 7 zile de neuropatie progresiva sau sepsis. Modificarile EKG care apar la 2-5 minute dupa administrarea de succinilcolina pot fi imputate acesteia. K-emia amenintatoare de viata incepe de la 8mEq/l.

3 Midazolam
Benzodiazepina care actioneaza pe semnalizarea gabaergica.
Doza de inductie 0,2-0,3 mg/kg. El este foarte adesea subdozat important la 1/10 din doza.
Chiar si la dozarea recomandata sedarea se instaleaza lent (1,5-2,5 min) si este insuficienta. In afara de aceasta da instabilitate hemodinamica mai ales la pacientii hipovolemici.
Multi sint de parere ca midazolamul NU este un drog util in IOT de urgenta.

4. Propofol
Hipnotic sedativ cu structura alkyfenolica. Actioneaza pe semnalizarea gaba-ergica.
Doza de inductie este 2mg/kg. Debutul somnului la 1 minut cu durta de 5-10 minute. Are efect depresor la nivelul miocardului si presiunii arteriale. De aceea nu este un agent de ales in situatiile de urgenta cu instabilitate hemodinamica, spun autorii. El trebuie evitat la pacientii cu hipotensiune si la cei cu disfunctie ventriculara cuonscuta. Este o alegere buna la pacientii cu HTA. Marele avantaj al propofolului este ca face parte din grupa B la femeia gravida ceea ce-l face drog de electie in situatiile in care nu sint contraindicatii.

Hidrogenul sulfurat (80ppm) Vineri, Ian 18 2013 

Efectele hidrogenului slfurat (H2S) asupra creierului hipoxic
Studiu experimental pe iepuri
ICM 2012 38, 1877:1885
Xia Wei, Le Duan, Liqun Bai, Miaomiao Tian, Wenzhi Li, Bing Zhang
Harbin, China
e-mail : zhang_bing08@yahoo.com.cn

In ultima decada s-a recunoscut rolul particular pe care il joaca hidrogenul sulfurat (H2S) in functionarea creierului. H2S endogen provine din cisteina. In creier ea este metabolizata pe calea CBS (cystathionine beta-synthase) iar in afara ceierului (vase si alte tesuturi) pe calea CSE (cystathionine gamma-lyase). Recent (2007) s-a identificat ca la nivelul creierului exista o concentratie mai mare de H2S ceea ce sugereaza ca ar putea avea un rol local de neuromediator.
De asemenea, a fost identificat un rol neuroprotector pentru aceasta molecula. Mecanismele fiziopatologice sugerate a fi implicate au fost hipometabolismul si hipotermia. Sint autori care au identificat o reducere a metabolismului cerebral la soareci, reducerea metabolsimului global si temperaturii corporale. Extrapolarea acestor date pentru animale mai mari, este pusa, totusi, sub semnul intrebarii de catre autorii prezentului studiu.
Studiile dedicate in special creierului, sint rare in domeniu. Autorii si-au propus investigarea efectelor H2S exogen (80 ppm) asupra metabolismului cerebral si a functiei cerebrale la iepuri, dupa oprire cardiaca (CA) si resuscitare.
Au fost folosite patru loturi de animale

– martor
– martor + H2S
– CA
– CA + H2S

Dupa 7 zile animalele au fost sacrificate si s-au facut determinari histologice pe creierele lor. Pe tot parcursul supravietuirii s-a evaluat gradul de disfunctie cerebrala folosindu-se o scala validata pentru animale (NDS = neurological dysfunction score cu valori de la 0-10% : normal, pina la 100%: moarte cerebrala).
Autorii au constatat ca:

– nu au fost identificate modificari in temperatura corporala, cerebrala globala sau regionala
– S 100B nu a fost diferita in plasma intre martori si martori cu H2S, dar au existat diferente semnificative intre grupul martor si cel cu oprire cardiaca (mai mare la oprirea cardiaca) diferenta fiinda atenuata de administrarea de H2S la grupul cu oprire cardiaca.
– la animalele cu oprire cardiaca care au supravietuit diferenta dintre disfunctiile neurologice au fost semnificative, lotul care a primit H2S avind o evolutie net mai buna (p mai mic 0,05)
– numarul de neuroni a fost mai mic la animalele fara H2S fiind afectati neuronii piramidali, zona hipocampului (p mai mic 0,05)
– concentratia sanguina de H2S a fost mai mare cresterea fiind foarte semnificativa la 30 si 60 de minte de la oprirea respiratorie mai ales la animalele cu administrare exogena de H2S
– CEO2 (extractia cerebrala de O2) nu difera intre martor si martorul cu H2s, dar creste semnificativ la CA si CA cu H2S mai ales dupa prima jumatate de ora.
– Diferenta areterio-venoasa jugulara de glucoza creste pentru CA si CA + H2S la fel, mai ales in prima jumatate de ora.
– Clearence-ul la lactat creste impresionant pentru CA si CA + H2S

Discutii
Cele mai importante observatii ale studiului sa refera la faptul ca H2S reduce gradul de leziune neurologica (atit clinica cit si histologica) si imbunatateste evolutia neurolgica precoce dupa oprirea cardiaca si resuscitare.
Autorii au ales concentratia de 80ppm pentru ca aceasta este cea mai utilizata in prezent la nivel mondial. Sugereaza ca ar fi interesant de studiat si alte concentartii.
Au observat ca si in afara administrarii de H2S creste concentratia sanguina de H2S dupa resuscitare. Emit ipoteza ca in afara administrarii exogene, in contextul actual H2S creste prin mecanisme endogene in care ar fi implicata hipoxia care duce la inhibarea producerii ce CO mediata prin hem-oxigenaza 2 fapt care duce la desinhibarea unor procese in LCR care au ca rezultat producerea la acest nivel de de H2S. Un alt mecanism posibil este reducerea capacitatii de epurare a H2S prin inhibarea mecanismului rhodanese-ic la concentratii redude de O2.
De asemenea, producerea de H2O poate fi crescuta prin intermediul neurotransmitatorului excitator, l-glutamat. Hipoxia creste eliberarea de l-glutamat care duce la cresterea concentratiei extracelulare de H2S.
S 100B este acceptat actualmente ca un predictor de evolutie neurologica dupa CRP. Nivelele serice de S 100B evolueaza invers fata de gravitatea suferintei neurologice. Nivele reduse de S 100B dupa CRP sint predictor de evolutie neurologica buna si invers. Administrarea de H2S reduce nivelul moleculei investigate in contextul dat ceea ce coreleaza bine cu evolutia neurologica precoce, pina la 7 zile, cit a durat investigarea.
Protectia cerebrala a unor molecule se insoteste cel mai adesea de reducerea metabolismului global si local tradusa prin scaderea temperaturii globale si locale. Fenomenul a fost inregistrat pe modelele exprerinetale pe soareci dar nu si la animale mai mari cum ar fi purcei, oi si, uneori, chiar soareci mai mari. Rezultatele actualului studiu sint in concordanta cu cele mentionate anterior.
Prezentul studiu a identificat o crestere a ratei de extractie a O2 la nivel cerbral dupa CRP, ceea ce este in concordanta cu alte sudii animale dar nu si cu un studiu uman al lui Lemaile (2008) care a folosit atit hiptermia cit si administrarea de midazolam.
Actualul studiu a identificat o mai maica extractie de gulocoza si o mai mare rata a epurarii lactatului dupa inhalarea de H2S. Avind in vedere concomitenta cu cresterea extractiei de O2 se poate gindi la un switch de la glicoliza (proces anaerob) indusa de hipoxie la fosforilarea oxidativa care consuma mai mult oxigen, mai putina glucoza si produce mai putin lactat. Sint si alte studii care arata ca H2S are capacitatea de a face switch-ul intre fosforilarea oxidativa si glicoliza.
Sint multe studii care arata ca asocierea uramatoare: cresterea extractiei de O2 (CEO2) sau reducerea CJVO2 (content of oxygen in trhe jugular venous blood) si clearenc-ul efectiv precoce al lactatului se asociaza cu imbunatatirea evolutiei neurologice si reducerea atit a mortalitatii precoce cit si a celi tardive dupa oprirea cardiaca. Studiul de fata este in concordanta cu aceste fapte prin: valori reduse ale S 100B, mai multi neuroni viabili, suferinta neurologica mai putin grava, rata crescuta a supravietuirii , cresterea CEO2, scaderea AJVD(glu) si accentuarea clearence-ului lactatic.
Trecerea in clinica umana a acesteor date necesita, insa si alte studii mai amanuntite.

Diverse Vineri, Ian 4 2013 

RI = doppler based renal resitive index
ICM 2012 38: 1751-1760
David Schell Michal Darmon

Explorarea ecografica a rinichiului efectuata in modul Doppler poate da informatii despre sistemul circulator renal. In acest domeniu a fost definit RI ca un indice de rezistivitate masurat la nivelul vaselor renale.
El este controlat de fatori fiziologici si non-fiziologici
1. Factorii fiziologici

– Complianta vasculara (tensiunea in peretele vascular)
– Rezistanta vascualara
– Presiunea pulsului
– Fuxul sanguin renal
– Frecventa cardiaca
– Nivelele de locale de O2 si CO2
– Virsta

2. Factori patologici

– Presiunea interstitiala
– Presiunea ureterala
– Presiunea intraabdominala
– VM cu PP

Raspunsul RI la administrarea de factori farmacologici este modest.
Diagnosticul de AKI se pune pe diminuarea fluxului urinar si modificare creatininei. Cele doua variabile sint, insa, markeri tardivi ai acestei situatii. RI poate fi un markeri precoce. De asemnea, un RI mare la internare poate atrage atentia asupra unei evolutii proaste a pacientului, deci poate fi un marker de gravitate. De asemena, poate fi un instrument util in controlul folosirii NA si a DA in ICU, precum si controlului optimizarii terapiilor hemodinamice.
######
Creste frecventa germenilor de tip ESBLE-PE (extended spectrum betalactamase-producing enterobacteriaceae) in prespital. La admitera in ICU pacientii sint deja colonizati desi exista, inca, putine infectii. De asemena acestia pot dezvolta carbapenemaze specifice care sa duca la cresterea rezistentei la carbapenemi. Se recomanda limitarea folosirii carbapenemilor.
Clasele de germeni sint
– Esherichia coli
– Klebsiella pneumoniae
– Clostridium difficile
– MRSA
– Enterococi vancomicin-rezitenti
ICM 2012 38:1769-1778
K Razazi et all
#######

Revenirea in forta a colimicinei
ICM 2012 38:1779-1786
Z.E.Athanassa et all

VAP-ul este o problema serioasa in ICU fiind cea mai frecventa infectie severacontractata in spital. In general este cu germeni multirezistenti de spital. Dupa o lunga perioada de evitarea a colimicinei (un antibiotic foarte pe larg utilizat in urma cu 30-35 de ani) s-a revenit la ginduri mai bune si se indica folosirea lui mai ales datorita faptului ca germenii actuali NU prezinte rezistenta la ea. S-a ajuns si la tentativa de administrare locala, prin aerosoli in situatia de mai sus (VAP). Ceea ce, daca ma intrebau pe mine, nu prea i-as fi sfatuit. Ei au ajuns la aceeasi concluzie. Pentru VAP, adminstrarea de aesosoli de colimicna s-a dovedit a fi ineficienta.
Aceasta este concluzia la care au ajuns autorii de mai sus.
Ceea ce nu inseamna ca folosirea ei pe cale sitemica nu este benefica.
In ultimii ani am folosit destul de frecvent colimicina (8-9 milioane pe zi) in tratarea unor infectii sistemice severe cu succes destul de mare. Nu mai stiu daca ideea a fost a mea, sau mi-a sugerat-o careva.
#####
Majoritatea europenilor sint de acord ca in ICU nu este bine sa se faca Rx. pumonar zilnic de rutina si ca este bine sa se faca la nevoie…
#########

HIC dupa TCC, mortalitatea si rezultatul functional

S.Badri et all
ICM 2012 38:1800-1809

ICP normal este considerat intre 0 si 20 mmHg. Tot ce este mai mare se cosnidera HIC, mai ales in TCC. Dupa Brain Trauma Foundation tot ce este mai mare de 20 trebuie tratat (recomandare de nivel II).
Modalitati

– sedare / relaxare
– drenaj ventricular
– suprot al TA
– hiperventilatie agresiva
– manitol
– barbiturice
– atropina
– blocante de canale de calciu
– decompresie chirugicala

Treaba cu decompresia chirurgicala nu prea o intelg, pentru ca atunci cind exista un proces inlocuitor de spatiu intracranian nerezolvat, creierul infloreste ca o conopida peste marginile voletului cranian si se necrozeaza. Poate ma lamureste si pe mine vreun suflet caritabil cum vine treaba cu decompresiunea chirurgicala.
Concluzia autorilor a fost ca media ICP in primele 48 de ore este un factor independent de predictie a mortalitatii dar nu s-a identificat nici un fel de corelatie cu functia neuropsihica a supravietuitorilor. Acesta este primul studiu care pecizeaza asa ceva. Ceea ce este un fapt cit se poate de nemultumitor. In alti termeni, se favorizeaza supravietuirea dar cu pretul unor deficiente psihomotorii severe care NU depind de cit de bine este tratata HIC. Ceea ce duce la ideea ca vor trebui identificati alti parametri pentru cresterea calitaii ingrijirilor medicale si reducerea disfunctiilor neuropsihice la aceasta grupa de pacienti.
Dupa mine, ar fi o posibilitate, si anume aceea de a se evita pe cit se poate TCC-ul. Si spun asta in cunostinta de cauza, pentru ca cele mai multe TCC-uri au loc in lumea civilizata si se datoreaza in covirsitoarea lor majoritate accidentelor rutiere. Reducerea accidentelor rutiere ar duce la limitarea serioasa a acestei probleme.
Si aici adaug o anecdota.
Ininte de 89 in citeva ierni (din 85 sigur) s-a oprit circulatia autoturismelor proprietate personala in timpul lunilor cu zapada. Pe vremea aceea lucram in traumatologie cranio-cerebrala. Intreaga sectie de traumatisme a somat pe toata perioada iernii iar renaimarea de neurochirurgie a fost goala citeva luni. Au fost sute de oameni in fiecare iarna, numai in Bucuresti, care NU au murit si nu au devenit handicapati NUMAI in acest context.

######
Microangiopatiile trombotice

– purpura trmbotica trombocitopenica (PTT sau in engleza TTP)
– sindromul hemolitic uremic

Boli raare cu mortalitate 90% fara tratament.
Manifestari

– anemie hemolitica microangiopatica
– trambocitopenie
– insuficiente de organ

FP

– PTT Este legata de liza neadecvata a a factorului mare vW de proteaza lui specifica ADAMTS13 (A disintegrin and metalloprotease with thrombospodin typ-1 motifs). Deficienta de ADAMTS13 se datoreaza unor deficiente gentice sau unor anticorpi specifici da cauza idiopatica sau in cadrul unor boli autoimune (LED).
– Alti factori: HIV , cancer

Terapie

– administrare de plasma
– plasma exchange
– imunosupesoare
– splenectomie
– administrare de trombocite

Criterii de diagnsotic

– trombocitopenie
– test Coombs negativ
– animie microangiopatica hemolitica (schizocite periferice) sau
– dovezi histologice de TMA

######

Biopsia renala in ICU

ICM 2012, 38:1826-1833
J-F Augusto

Cea mai frecventa cuaza incriminata in IRA din ICU este necroza tubulara acuta. Arareori se mei incrimineaza si glomerulinefrita sau microangiopatia trombotica.
Atunci, insa, cind s-au facut examene histologice post-festum, coreleatia dintre diagnosticul clinic si cel histologic a fost scazuta. In scopul precizarii diagnosticului din acest domeniu, s-a realizat un studiu multicentric francez care a urmarit precizarea utilitatii si sigrantei biopsiei renale in ICU precum si fezabilitatea acesteia.
Concluzia a fost ca biopsia renala contribuie serios la un daignostic precis al suferintei reanle dar costul si frecventa eveniemntelor nedorite (desi nu severe) ii limiteaza indicatia.
Procedura s-a efectuat la patul bolnavului, la fel ca si in sectiile de nefrologie. Ea a fost ghidata ecografic.
Complicatiile au faot mai amri decit in cazul sectiilor de nefrologie iar embolia arteriala a fost unua dintre complicatiile redutabile (2,6% fata de 1%).
Procedura a permis diagnosticarea altor situatii clince in afara de ATN (necroza tubulara acuta) in 51% din cazuri si a permis modificarea tratamentului in 21% din cazuri.
Au fost idendificati trei factori care s-au asociat cu alt diagnostic in afara de ATN:
– debutul IRA inainte de spitalizare

o absenta factorilor de ATN
o sepsis
o soc
o ICC
o administrarea de substante de contrast iodate
o factori nefrotoxici altii decit substantele de contrast mentionate

– semne extrarenale ale unei boli sistemice

Au fost identificate urmatoarele cauza de IRA

– microangiopatie trombotica
– vasculitis/crescentic glomerulopthy
– stadiu final al bolii renale
– amiloidoza
– nefropatie in cadrul mielomului
– glomerulonefrita diabatica
– nefrita acuta interstitiala

Evolutie encefalopatie septica Duminică, Iul 29 2012 

Catagoria ”Rasunsuri”
Encefalopatia septica este definita drept encefalopatia care se instaleaza in starile septice fara sa se indetifice suferinta neurologica primara sau de focar. Substratul metabolic este complex. Una dintre explicatii este ca la nivelul BBB in sepsis se produc niste modificari care permit patrunderea in neuroni a unor aa care evolueaza ulterior spre neurotransimtatori neadecvati. Fenomenul s-ar datora alterarii raportului adecvat de aa circulanti.
In situatii cu totul particulare, mai ales in tarile sarace si foarte sarace, encefalopatia seprtica se insoteste de hipoglicemie. De aceea se recomanda ca in aceste regiuni in care nu este disponibila determinarea sistematica a glicemiei sa se considere pacientul hipoglicemic si sa se actioneze in consecinta.
In regiunile cu venituri mai mari, hipoglicemia din starile septice grave este extrem de rara.
Sint de facut doua remarci importante

1.- encefalopatia septica este cel mai adesea cel mai precoce semn de fistula de anastomoza digestiva. La citeva ore de la interventie pacientul devine confuz, necooperant, agitat… Uneori se insoteste si de instabilitate hemodinamica cu scaderi de TAs pina la limita care necesita suport inotrop serios. Raspunsul la dobutamina este foarte bun. Nu este nevoie de mai mult de 5-7micrograme/kg min. Mie nu-mi place dopamina si noradrenalina in aceste situatii pentru ca deficitul de pompa miocardica este certificat de multa vreme iar vasoconstrictiea periferica singulara poate duce pacientul intr-o zona de risc vital. Recomandarile de la ultimul AUICEM este ca PMS sa nu se cresca peste 65 cu NA.
2. – encefalopatia septica se corecteaza o data cu sepsisul. Nu necesita medicatie speciala. De asemenea, dinamica encefalopatiei septice da informatii despre evolutia sepsisului.

Vreau sa precizez ca adesea encefalopatiei septice i se pune eticheta de hipoxie cerebrala si se incrimineaza un mecanism primar si predominent vascular.

Video ateroscleroza Vineri, Apr 20 2012 

ICM 2012 38 (2) Sâmbătă, Mar 17 2012 

AKI reduce metabolismul hepatic al midazolamului la pacientii critically ill.
C.J Kirwan
76-84

AKI (evaluata pe scala RIFLE) la internare este o problema importanta si anunta o rata crescuta de deces, chiar daca indicii de functie renala (creatinina peste 26mM/l) se corecteaza pe parcursul spitalizarii. Evolutia pacientilor cu AKI la internare este mai prosata decit cea a celor cu CKD.
O data cu standardizarea diagnosticului de AKI se recunoaste din ce in ce mai mult interrelatia dintre sistemul renal si alte organe

– Cord
– SNC
– Respirator
– Ficat

Exista studii care au pus in evidenta alterarea metabolismului hepatic pentru midazolam in AKI si CKD
Farmacocinetica si faramcodinamia substantelor administrate la pacientii critically ill sint adesea atit complexe cit si nepredictibile iar eficienta si toxicitatea lor depinde de dozaj. Cu toate acestea, dozele din acut la acesti pacienti sint extrapolate fie de la studii efectuate pe indivizi normali sau de la cei cu boli cornice folosindu-se principii empirice.
Efectele MSOF nu sint suficient de bine cunoscute iar impactul AKI asupra metabolismului medicamentelor ramine sa fie investigat.
Citocromul P450 3A (CYP3A) apartine familiei de enzime a citocromului P450 si este cel mai bine reprezentat la nivelul tuturor celulelor. El are mai multe variante dintre care cele mai importante la adultul uman sint CYP3A4 si CYP3A5. Aceste variante sint responsabile de peste 50% din metabolismul tuturor medicamentelor.
Localizare

– ficat
– mucoasa intestinala

Aici are rol in absorbtia si biodisponibilitatea medicamentelor

– rinichi

Dupa administrarea iv medicamentele iau contact direct cu sistemul de citocromi hepatici.
La adult varianta CYP3A4 este prezenta la toti indivizii. Varianta CYP3A5 este prezenta numai la unii dintre indivizi ca urmare a unui SNP.
Masurarea clearance-ului sistemic la midazolam este o metoda viabila de determinare a activitatii sitemului CYP3A. O singura determinare a concentratiei de midazolam la 4 ore dupa o priza iv este suficienta atit pentru voluntarii sanatosi cit si la critically ill.
Scopul primar al studiului a fost acela de a evidentia alterarea activitatii sistemului enzimatic mentionat in starile care asociaza AKI. Scopul secundar a fost acela de a defini rolul variantei CYP3A5 in inhibarea metabolismului hepatic al drogurilor in AKI.
Au fost inrolati 73 de pacienti cu AKI si 17 pacienti fara AKI, toti critically ill.
Rezultate si discutii

– AKI poate reduce metabolismul hepatic al midazolamului la pacientii care nu aveau anterior suferinta hepatica
– Concentratia de midazolam creste parallel cu gravitatea AKI pe scala RIFLE
– Numai unul dintre motivele alterarii functiei hepatice este afectarea functiei si expresiei enzimelor din grupul CYP3A4 si CYP3A5. Nu se poate exclude si alt mechanism
– Pacientii care au o creatinina de pornire mai mare au risc mai mare de a dezvolta AKI mai ales cind sint critically ill. Observatia se refera si la CKD.
– Durata AKI pare sa coreleze pozitiv cu gravitatea deficitului metablic. Mecanismul posibil implicat poate fi interferarea cu activitatea genelor implicate in producerea enzimelor mentionate.
– Midazolamul ese o molecula care se leaga puternic de proteinele plasmatice, predominant de albumine. El are o redistributie limitata la nivelul hematiilor si un Vd de 1,2-2,7l/Kg determinat numai de tesutul adipos, pH si concentratia plasmatica albuminelor.

Preesiunea partiala a oxigenului arterial (PaO2) si mortalitatea la pacientii cu VM
G. Eastwood
91-98

VM in ICU se face cu FiO2 mai mare pentru a se mentine o oxigenare adecvata. Tinta PaO2 la acesti pacienti, este, inca, insuficient preciazata.
Ciudata observatie pentru ca VM a acumulat cel putin trei sferturi de secol de utilizare sistematica, inclusiv in R ea reprezinta o metoda de sustinere a functiilor vitale folosita in mai toate spitalele si la mai toate virstele. In ultimii ani oxigenarea sanguina si tisulara este, insa, mai bine explorata, fiind disponibile din ce in ce mai frecvent metode din cele mai sofisticate, si din ce in ce mai putin agresive.

Se considera ca trebuie evitata atit hypoxia cit hiperoxia (pAo2 peste 120mmHg, sau 16KPa).
Hiperorexia induce la nivel pulmonar urmatoarele

– leziune histological
– fibroza interstitiala
– atelectazie
– pierdere interstitiala de lichid
– infiltrare cu neutrofile

La nivel sistemic da

– reducerea CO
– cresterea stresului oxidativ
– afectarea tuturor organelor

Autorii considera ca exista putina informatie despre “outcome” la pacientii VM in corelatie cu oxigenarea.
Studiul s-a realizat pe 150 000 de pacienti in Australia si Noua Zeelanda. S-a referit la primele 24 de ore de la adimiterea in ICU. S-a urmarit oxigenarea si mortalitatea la o categorie complexa de pacienti de cu patologie meidcala si chirurgicala.
Concluziile nu sint foarte de neasteptat.

– hipoxia din primele 24 de ore coreleaza pozitiv cu mortalitatea (ceea ce nu este de mirare)
– hiperoxia din primele 24 de ore NU coreleaza cu pozitiv mortalitate asa cum a rezultat din alte studii.
– FiO2 de peste 0,5 de lunga durata, nu este atit de agresiv cit se considera. Majoritatea pacientilor au fost ventilati cu un FiO2 de cel putin 0,6.

De luat aminte, caci FiO2 de peste 0,6 si mai mult de 6 ore, era considerat ca poate induce leziuni de tip ALI/ARDS, cel putin la plaminul normal.
Interesanta problema.
Stiu ca respiratia in conditii de hiperorexsie s-a studiat mult intre razboaie de catre armata (marina) engleza.

rhMFG-E8 (recombinant human milk fat globule-EGF factor 8) produce un efect benefic in sepsis care este doza dependent.
K.G. Shah
128-136
USA

Sepsisul este o problema serioasa in USA. Mortalitatea anuala este de 30% (!!!!) cu un numar de 750 000 de decese pe an (!!!!)
Atentie, vorbim de marele frate de peste marea balta, nu de Birmania sau Republica Dominicana…
Singurul produs destinat sepsisului grav pe care l-a parobat FAD este Xigrisul (drotrecogin-ul alfa activat) care, dupa declaratia autorilor are o utilizare extreme de limitata (oare de ce sau ghici ciuperca …)
Si aceste fiind zise, autorii s-au apucat sa caute o alta modalitate de a se adresa sepsisului. Ea s-a materializat in MFG-E8 adica milk fat globuline-EGF factor 8 o glicoproteina care a fost izolata initial din lapte iar ulterior s-a aflata ca este secretata de macrofagele activate si celulele dendritice imature. Ca localizare a fost identificata in cantitati mari in splina si ganglionii limfatici dar si in plamin. Molecula actioneaza prin favorizarea includerii in marofage a celulelor apoptotice dupa ce se leaga atit de celulele apoptozate cit si de fagocit (opsonizarea celulelor apoptotice).
In sepsis se realizeaza o apoptoza masiva a celulelor immune ceea ce face sa fie depasita capacitatea apoptotica a sitemului fagocitar. Daca celulele apoptotice nu sint fagocitate ele evolueaza catre moarte celulara de tip necrotic si elibereaza, in acest proces, o serie de cytokine pro-inflamatorii. Astfel se ajunge la starea proinflamatorie sistemica necontrolata specifica sepsisului si sepsisului grav.
Autorii au lucrat anterior pe model murin de sepsis si au constatat ca administrarea de MFG-E8 murin a dus la ameliorarea evolutiei animalelor.
In studiul de fata autorii su folosit molecula respective de tip uman, recombinant (rhMFG-E8) la model murin de sepsis.
Rezultatele lor sugereaza ca acest gest duce la ameliorarea evolutiei modelului animal de sepsis.

Efectul estrogenilor asupra glutamatului sanguin in realtie cu evolutia neurologica dupa TCC la masculii de saorece
A.Zlotnik (Israel)
137-144

Esterogenii au si alte functii decit cele sexuale.
Ultimii 20 de ani au arata ca esterogenul poate fi un neuroprotectiv important. Femeile in premenopauza sint mult mai putin predispuse la accident vascualre decit barbatii. Femeile ovarectomizate inainte de menopauza pierd aceasta protectie. Femeile cu TCC au o evolutie mai buna decit barbatii. Un tratament estrogenic de substitutie in postmenopauza duce la o rata mai scazuta a dementelor la femei.
Studiul a folosit soareci masculi cu TCC la care s-au administrat estrogeni. S-a identificat o mai mica eliberare sistemica de glutamat (molecula stimulanta care duce la suferinta a celulei nervoase). Paralel s-a idetificat o mai buna evolutie neurological a animaleleor.

Coagulopatia acuta posttraumatica Marți, Mar 13 2012 

ICM numarul din postul anterior
Comportamentul fata de coagulare in politraumatisme. Un review sistematic
Heiko Lier
572-583

Singerarea masiva in cadrul politraumatismelor ramine a doua cauza de deces din tarile dezvoltate. Ea pare tinta cea mai adecvata pentru reducerea mortalitatii din spitale in cadrul politraumei.
Aceast review este rezultatul unei investigatii bibliografice sistematice incepind cu anul 2000 pina in anul 2009.

Germania este singura tara din lume care a reglementat folosirea singelui si a producelor de singe printr-o lege.

Au fost luate in discutie 230 de articole.
S-au scos recomandari bazate pe nivele de evidenta

– A (LoE 1)
– B (LoE 2-3)
– 0 (LoE 4-5)

Recomadarile au fost discutate de mai multe ori in echipa constituita si pina la urma au fost aprobate si transmise in scris catre publicare. Gradul de recomandare a fost stabilit dupa clasificarea CEBM (the CEBM classification system)

Coagulaopatia acuta posttraumatica
Acute coagulopathy of trauma (ACoT)

Singerarea masiva a politraumatizatului se asociaza si este agravata de o dezordine aditionala a coagularii. Literatura recenta a certificate existenta unei dezordini primare, de tip multifactorial care este amplificata secundar de 3 factori: consum, pierdere si dilutie. Starea a fost denumita coagulopatie acuta posttraumatica (ACoT). Aparitia acestei stari este corelata bine cu limitarea supravietuirii, si creste de 8 ori mortalitatea in primele 24 de ore si de 4 ori mortalitatea totala. Pacientii care ajung la urgenta cu acest sindrom stau mai mult in ICU si in spital, au risc crescut de IRA sau MOSD, MSOF, necesita VM de mai luga durata, si au tendinta la ALI/ARDS.
Traumatismul tisular are ca urmare hipoperfuzie tisulara si hiperfibrinoliza. Intensitatea fibrinolizei coreleaza cu gravitatea traumatismului.
Circa 30% dintre politraumatizati sever prezinta si ACoT la sosirea in departamentul de urgenta.
Mecanismul fiziopatologic exact este neclar. Exista o propunere a unui grup condos de Brohi care incrimineaza activare caii proteinei C si hipoperfuzia. Nu exsita cheaguri intra vasculare in primele ore de ACoT si de aceea este greu de considerat ca avem in fata o forma de CID. Alti autori considera ca cele doua stari sint asemenatoare si il contrazic pe Brohi.
Recomandare

– ACoT este o boala dsicreta care influenteaza decisiv supravietuirea. Diagnosticul si tratementul tulburarii de coagulare trebuie sa debuteze in departamentul de urgenta.
– Grad de receomandare A

Diagnostic
Clinic exista singerari nelegate de cimpul operator
– mucoase
– tesutul traumatizat
– locuri de punctie
– vezica/ tub digestiv

PT si APTT nu dau informatii importante. Aceste teste evalueaza 20-60 de secunde din perioada de formare a cheagului, proces care dureaza 15-30 de minute in mod obisnuit.
Testele de screening al coagularii nu pot idedntifica efectele urmatorelor stari clinice care se stie ca influenteaza coagularea

– acidoza
– hipotermia
– hipocalcemia
– anemia

Deficitul de coagulare coreleaza bine cu gravitatea traumei.
PT coreleaza bine cu mortalitatea.
PT/aPTT nu trebuie folosit numai el pentru a se monitoriza coagularea.Lactatul seric si deficitul de baze sint doi parametric care dau informatii rapide ai utile in starile de singerare extrema si soc.
Recomandare

– Diagnosticul de ACoT nu se poate pune pe testele clasice ca PT, aPTT, trombocite.
– Pentru moment, nu este disponibil nici un parametru mai adecvat.
– Grad de recomandare 0

Trombelastografia-metria
TEG/ ROTEM
Evalueaza inceputul formarii cheagului viteza procesului si liza cheagului.
Exista o serie de date publicate in acest sens.
Ele permit luarea rapida a unor decizii corecte. Pe baza investigarii ROTEM s-a putut clasifica ACoT in trei stadii de gravitate dupa aparitia in timp fata de momentul traumatismului:

– ACoT fulminanata care apare in primele 30 de minute
– ACoT imediata care apare intre 30 si 60 de minute
– ACoT tardiva care apare dupa 60 de minute

Ea se caracterizeaza totdeauna prin hiperfibrinoliza si in functie de momentul instalarii evolueaza grav sau mai putin grav. Gravitatea scade o data cu indepartarea de momentul accidentului.
Publicatii recente sugereaza ca implementarea ROTEM/TEG in sectile cu politrauma poate aduce o imbunatatire semnificativa a evolutiei pacientilor.

Recomandarea este de GoR 0

Damage control resuscitation (DCR)
“Damage control surgery” este un concept care intirzie rezolvarea anatomica in favoarea stabilirii fiziologiei vitale prin “damage control resuscitation”. Controlul deficitului de coagulare face parte din DCR alaturi de hipotensiunea permisiva, prevenirea acidemiei, hipocalcemiei si hipotermia.

a. Hipotensiunea permisiva
Presupune tintirea catre o TA mai joasa decit normalul, administrarea de lichide pentru mentinerea perfuziei tisulare si sustinerea formarii cheagului.
Folosirea conceptului se bazeaza pe publicatie lui Bickell (1994 N Eng J Med Immediate versus delayed fluid resuscitation for hypotensive patients with penetrating torso injuries).
Pe un lot de 598 de adulti cu traumatisme toracice penetrante si presiune sistolica de maximum 90 s-a vazut ca limitarea administrarii de lichide (resuscitare lichidiana NEagresiva) a fost urmata de cresterea evidenta a supravietuirii.
De asemnea, date din Registrul german de traumatisme arata ca resuscitarea lichidiana agresiva in perioada prespitaliceasca este urmata de cresterea frecventei caogulopatiei. Alte studii nu au identificat beneficii sau efecte adverse legate de modalitatea de administrare (agresiva sau non-agresiva) a lichidelor in perioada prespitaliceasca. Sau mentinerea unei TA sistolice in jur de 7 in timpul unei singeri active, nu influenteaza mortalitatea. De asemenea, un studiu bibliografic anterior acestuia nu identifica argumente pro sau anti resuscitarii lichidiene agresiva in singerarile necontrolate.
Recomandari: Autorii considera cu GoR 0 ca mentinerea unei tensiuni in jur de 65 (MAP) sau 90 (SBP) pina la hemostaza chirurgicala este satisfacatoare. Atitudinea nu se indica la pacientii ci TCC, boli cardiace ischemice sau HTA.

b. (Re)incalzirea
Hipotermia (sub 34) agraveaza semnificativ functia plachetara si factorilor de coagulare. Orice terapie volemica se face cu lichide incalzite la 40-42 de grade.
Concomitent se face incalzire pasiva (folie, paturi, scoaterea hainelor reci) si activa (lichide calde, aer cald, radiatii calde). Mediul trebuie sa fie la un regim de neutralitate termica (28-29 grade).
Se stie ca in vitro, desmopresina reverseaza partial alterarea de coagulare indusa de hipotermie. Nu exsita experienta clinica in acest sens.

Recomandari: Hpotermia trebuie trartata adecvat pina la atingerea normotermiei
GoR B

c. Reducerea acidemiei
PH-ul mai maic de 7,2 altereaza coagularea. Pentru ca principala cauza a acidozei tisulare este hipoperfuzia, aceasta tulburare (pH mic+alterarea coagulari) va dura pina la refacerea perfuziei tisulare.
EB (BE) afecteaza si el coagularea si este un factor de prognostic pentru complicatii si deces. Valorile critice pentru EB se afla in intervalul –6 – -10 mM/L.
Administrarea de cantitati mari de singe si derivati agraveaza si mai mult coagularea prin incarcare acida.
Tamponarea NU amelioreaza caogularea si este indicate numai impreuna cu terapia specifica coagulopatiilor.

Recomandare: acIdemia trebuie prevenita si tratata prin tratamentul adecvat al socului

d. Corectia calciului ionizat
Reducerea calciului ionizat se datoreaaz, in aceasta situatie, mai ales adimnistrari de produse de singe si derivati, mai ales de PPC (FFP). Cu cit ritmul de administrare al acestora este mai mare, cu atit hipocalcemia este mai importanta.

Recomandare: Evitarea hipoglicemiei mai mica de 0,9mM/L

e. Terapia de inlocuire pentru coagulare
1. ME (PRBC)
Un numar crescut de publicatii demonstreaza efectul defavorabil al ME asupra supravietuirii pacientului. Totusi, implicarea hematiilor in coagulare a fost demonstrata. Restrictia transfuziei la pacientul coagulopatic este agravanta asupra starii de coagulare si afectarea hemostazei apare cu mult inainte de instalarea hipooxigenarii.

Rocomadari: Administrarea de ME trebuie sa aiba ca tinta hemoglobina de pina in 10g/l si hematocritul de pina in 30%
GoR 0

2. PPC (FFP)
Intr-un reviw sitematic, Stanworth et all au gasit putine dovezi ca PPC-ul este un tratament eficace al TMS.
Administrarea de 10ml/kg duce la o dilutie plasmatica de 21% pentru 3 ore. Corectarea titrului factorilor de coagulare necesita cel putin 30ml/kg sau un volum mediu de 2,5 l PPC.
O complicatie severa a administrarii de singe si produse de singe este TRALI. TRALI este produs mai ales de administrarea de plasma.Raporul PPC/ME mai mare de 1,5 dubleaza riscl de TRALI.
A fost gasita o asociere semnificativa intre administrarea de plasma proaspata congelata si VAP in urmatoarele situatii: VAP cu soc, VAP fara soc, infectii sistemice si soc, soc septic de orice cauza la pacientii chirurgicali.
Riscul relativ (RR) pentru administrarea de PPC si toate infectiile sistemice a fost de 2,99. Cresterea acestuia cu fiecare unitate de plasma administrate a fost de circa 4%.
Intr-ul studiu pe 14 000 de traumatizati, administrarea de plasma a fost un factor independent de ALI cu RR de 1,6 la administrarea de 1-5 unitati PPC si 2,55 la administrarea a mai mult de 5 unitati.

Recomandari : In singerarea activa numai administrarea de PPC pentru corectarea coagularii NU este suficienta.
GoR 0

3. Raportul PPC/ME
Se aduna dovezi ca un raport PCC/ME mare poate fi benefic pentru pacientii cu singerare amenintatoare de vaita.
Istituirea unui protocol de administrare a produselor de singe in raportul 1:1:1 pentru PPC/ME/MT in traumatologia civila a dus la reducerea drastica a coagulopatia precoce, mortalitatea din primele 24 de ore, mortalitatea la 30 de zile dupa traumatisme inchise.
Un alt studiu pe 135 de cazuri a aratat ca folosirea raportului 1:1 pentru administrarea de PPC/ME a conferit avantaje in supravietuirea pacintilor cu TMS.
Rapoarte de 2:3 au fost de asemenea benefice in comparatie cu rapoarte mai mici asa cum reiese din o lunga serie de studii. De aceea recomandarea care urmeaza este de grad destul de inalt.

Recomandare : Daca se efectueaza TMS cu PPC este de urmarit un raport de 1:2, 1:1 PPC/ME.
GoR B

<strong>4. Protocolul TMS.
Termenul de TMS (MT, massive transfusion) este folosit pentru mai mult de 10 U ME in 24 de ore sau mai mult de 10 U ME in 6 ore. Spinelli relateaza ca introducerea unui protocol de TMS cu raportul 1:1,5 pentru PCC/ME a fost urmat de reducerea cu 75% a mortalitatii si cu cresterea supravietuirii la 30 de zile paralel cu reducerea spitalizarii si a zilelor de ventilatie mecanica. Autorii concluzioneaza ca utilizarea protocoului TMS intr-o maniera agresiva are multiple efecte benefice printre care citeaza si : reducerea semnificativa a riscului de deces, reducerea globala a cantitatii de produse de singe necesara si reducerea deceselor prin coaguopatie.

Recomandare Este necesar sa se introduca un protocol specific pentru TMS si sa se respecte
GoR b


5. Trombocitele

In pierderea acuta initiala se mobilizeaza trombocitele din maduva osoasa si splina. Procesul este limitat in timp si mai tirziu se produce mult limitat.
Dupa administrarea exogena Tr se disperseaza in singe si splina. Rata de recuperarea in single periferic este de 60-70% sau mai putin atunci cind consumul continua.
Un studiu retrospectiv multicentric a gasit cresterea supravietuirii la 30 de zile cu raportul MT/ME mai mare de 1:2. Raportul MT/ME si scorul de gravitatea a leziunilor (injury scor) a fost predictibil pentru decesul la 6 ore, 24 de ore, si 30 de zile.

Recomandari: In hemoragia acuta administrarea de trombocite este recomandata la nivel seric mai mic de 100 000. Corectia se va face in functie de pierdere.

Comentariul meu
In urma cu citiva ani, in situatii de pierdere acuta si trombocitopenie dilutionala si de consum limita recomandata era de 35 000.
Atentie, deci, la recomandari.
Clasic, eu am invata ca limita de sigurnata pentru patologia medicala la trombocite este de 70 000 iar pentru patologia chirurgicala este de 100 000. Deci, a se tine minte 100 000 de mii si, din nou, a se avea in vedere bunul simt clinic.

6. Fibrinogenul
Este essential pentru formarea retelei de fibrina si, ca ligand al receptorilor GPIIib-IIIa de pe suprafata trombocitelor, este esential in agregarea trombocitara. Evident ca scade in pierderea din singerare si consum pe alte cai.
PT-ul si aPTT-ul se modifica patologic in aceste situatii la scadera fibrinogenului sub 1g/l
Doza medie este de 3-5 grame sau 50mg/Kg.
Diluarea in vitro a plasmei cu cristaloizi, coloizi si, MAI ALES, HES duce la alterarea interactiunii dintre trombina, factorul XIII si fibrinogen. Suplimentarea de fibrinogen cu circa 3g/70 kg duce la corectarea ROTEM. Formarea deficitara de trombina din timpul trobocitopniei este ameliorata de adausul de fibrinogen. La politraumatiztii din actiuni militare si TMS adausul de fibrinogen cu raportul de 1g/5U ME a fost urmat de reducerea deceselor prin singerare. Substitutia cu concentrate de fibrinogen imbunatatesc parametrii globali ai coagularii si reduce pierderile de singe.
Sint disponibile concentrate de fibrinogen purificat viral. Administrarea de fibrinogen in situatiile cu hemoragii masive amenintatoare de viata imbunatateste statusul coagularii si supravietuirea imediata si la 7 zile.
Rezultatele dozarilor de fibrinogen indirecte (metodele “derived fibrinogen” sau Clauss) trbuie interpretatea cu grija in cazul administrarii de coloizi.

Recomandari: In situatiile cu singerarea acuta este bine sa se aiba ca tinta fibrinogenul peste 1,5 g/l sau peste 2g/l daca se folosec coloizi si determinarea se face dupa metodele mentionate mai sus.
GoR B


7. Concentratele de complex protrombinic. (PCCs)

Concentratele de complex protrombinc sint standardizate in ceea ce priveste nivele de II, VII, IX, X ,proteine C, S, Z dar mai ales pentru factorul IX. Efecte nedorite ca episoade tromboembolice, CID cu sau fara hiprefibrinoliza sint putin probabile.
Nu este nevoie de substitutie suplimentara de antitrombina.
Principalele motive pentru care se folosesc aceste concentrate eint doua.In primul rind limitarea transmiterii unei infectii virale prezente la administrarea altor produse plasmatice si in al doilea rind limitarea producerii TRALI. In anumite coagulopatii, cu tulburarea severa a procesului, este necesar sa se administreze pe linga PPC (FFP) concentrate ale complexului protrombinic.

Recomandari : In coagulopatia prin deficit de factori, administrarea de PCCs (1.200- 2.400 UI sau 20-25UI/Kg) poate duce la oprirea singerarii.
GoR 0

8. Antifibrinolitice
Hiperfibrinoliza din politarumatisme este mai frecventa decit se credea anterior. Ea coreleaza bine cu severitatea trauamtismului. Este comuna mai ales la pacientii cu traumatisme toracice, traumatisme abdominale inchise, taumatism pelvin sau TCC. Mecanismul pare sa fie legat de de afectarea mecanismelor inhibitorii ale fibrinolizei sau de eliberarea masiva de plasmina.
Tratamentul antifibrinolitic in ACoT este bazat logic pe mecanismul propus de Brohi. Investigarea rapida si precisa se face cu ROTEM. Administrarea de fibrinogen este indicata NUMAI daca se intrerupe procesul fibrinolitc prin antifibrinolitice. Acidul traxenamic reduce semnificativ singerarile din aceste context.
Studiul CRASH 2 a folosit urmaturul mod de administrare care este si recomandat de autori cu GoR B
1-2 g in primele 10 minute urmate de 1g in umratoarele 8 ore.

9. Desmopresina (DDAV)
Accentueaza adeziunea plachetara la peretele vascular creste concentratia plasmatica de F VIII, si FvW.
Folosirea desmopresinei s-a raspindit rapid la pacientii cu hemofilie si boala vonWillebrand (trombocitopenie, uremie, ciroza hepatica, terapie antiplachetara). Efectul maxim apare la 90 de minute. Repetarea dozelor poate elibera de la nivel tisular tPA (tissue plasminogen activator) si poate duce la hiprfibrinoliza. De aceea, unii autori recomanda ca folosirea repetata a desmopresinei sa fie insotita de administrarea de acid traxenamic.
Folosirea desmoresinei in chirurgia cardiaca a arata o crestere nesemnificativa ainfarctelor miocardice.
Desmopresina reverseaza partial tulburarea de coagulate indusa de hipotermie pe hemostaza prima din vitro.
Un studiu efectuat special pentru a se vedea daca desmopresina limiteaza nevoia de ME la pacientii cu tulburari congenitale de coagulare a fost negativ.
Altul a aratat ca desmopresina reduce semnificativ administrarea de ME la pacientii care au fost tratati cu aspirina.

Recomandare : La pacientii care au singerare severa si difuza si care sint suspectati de trombocitopenie se poate administra o doza unica desmopresina 0,3mg/kg diluat in 50 de ml SF pe o durata de 30 de minute.
GoR 0

10. Factorul XIII
Factorul XIII este o transglutaminaZa care se leaga covalent de fibrina in prezenta calciului. Ca urmare se realizeaza o retea de fibrina tridimensionala cu rezistenta buna care realizeaza hemostaza definitivA. F XIII nu este prins in evaluarea prin aPTT si PT.
Deficienta dobindita de FXIII poate apare in

– starile cu tournover crescut (coagulare intravasculara, pierderi crescute de singe, hiprfibrinoliza) sau prin cresterea consumului (chirurgie majora).Deficitul perioperator de F XIII poate duce la singerari masive. Acest risc este dovedit petnru interventiile intracraniene si cele cardiovasculare.
La pacientii cu singerare postoperatorie difuza si neasteptata din chirurgia electiva s-a vazut ca F XIII si fibrinogenul se consuma mai rapid iar ROTEM a identificat cheag cu rezitenta mai mica. Substitutia cu 30u/Kg F XIII a corectat aceste deficiente.

Recomandari: Atunci cind nu este posibila determinarea F XIII este de dorit sa se cintareasca cu grija beneficiile si dezavantajele administrarii pe orb a acestui factor. In singerarile acute, difuze, grave adausul de F XIII cu dozaj de 15-20 U/Kg pina la oprirea singerarii poate fi benefic.
GoR 0

11. F VII recombinant, activat (rFVIIa)
Dozele supra-fiziologice de rFVIIa duc la generarea unui numar maxim de complexe cu factorul tisular si activeaza sitstemul de coagulare numai la nivel local (unde exista suferinta tisulara). In acest mod se declanseaza o cale a caogularii care este independenta de activarea adecvata a FIX, FVIII sau a factorului tisular. Doza supra-fiziologica este necesara pentru ca rFVIIa are afinitate redusa fata de Tr el fiind aproape fara afinitate fata de trombocitele neactivate.
Ca efecte secundare se enumara aparitia de trombi in sistemul venos sau arterial (intre 1/10 si 1/100)
Folosirea precoce (primele 2,5 ore de la traumatism) a rFVIIa a dus la reducerea singerarilor si a mortalitatii dar si duratei sejurului in renaimare si spital.
Sint necesare citeva conditii pentru folosirea rFVIIa

– fibrinogen peste 1g/dl
– hemoglobina peste 7 g/dl
– trombocite peste 50 000 (cel mai bine peste 100 000)
– Ca peste 0,9 mM/l
– TemperaturA peste 34 grade
– PH peste 7,2
– Sa nu existe fibrinoliza
– Sa nu se administreze heparina

Doza standard este de 90micrograme/Kg fiind inca in discutie. Este necesar sa se repete, uneori la 0,5-2 ore de la prima administrare.

Recomandari: In ACoT recomandarea rFVIIa se face in functie de fiecare caz in parte daca alte optiuni terapeutidce nu au dat rezultate si numai dupa indeplinirea conditiilor enumerate mai sus.

12. Antitrombina
Deficienta de antitrombina nu este izolata in acest context. Administrarea de AT va duce la cresterea singerarii si nu este indicata.

Recomadare: In ACoT nu se va administra antorombina.

Delirul precoce si manevre de recrutare Vineri, Noi 4 2011 

Delirul precoce in PO dupa chirurgie cardiovasculara

K. Plaschke (Germania)

Frecventa delirului precoce in aceasta situatie este : 20-40%

–          creste cu virsta

–          se asociaza cu cresterea mortalitatii, a frecventei complicatiilor, altereare functionala si creste a costurilor

–          cresterea frecventei si gravitatii sechelelor ulterioare

FP este multifactoriala

In PO sint incriminate urmatoarele trei fenomene

–          reactia inflamatorie sistemica prin compromiterea BBB

Aceasta are un maxim la 6-24 de ore PO si papte dura 2-4 zile

S-a stafbilit corelatie intre nivele de IL6 si gradual dzordinilor cognitive.

–          reacti hormonala de stress

Prin reactia cortizolica.

Se dezbate conexiunea dintre amploarea raspunsului cortizolic si gradul de delir.

–          reducerea activitatii corticale cerebrale

Aceasta a fost identificata la virstnici fara agresiune chirurgicala.

Exista studii si la pacientii operati. Ea a fost identificata prin studii EEG cu trei tipuri de inregistrare

  • 16 canale
  • BIS uniolateral cu 2 canale
  • BIS bilateral cu 4 canale

Evaluarea delirului prin CAM-ICU

Evaluarea sedarii prin RASS

Examinarea s-a efectuat la 19 ore de la interventia chirurgicala, pe pacienti sedati si ventilati mechanic majoritatea in CPAP

Haplogrupul mtDNA r in populatia han este corelat cu evolutia buna a encefalopatiei septice

Yi Yang et all

ICM (2011) 37: 1613-1619

Encefalopatia septica este definite ca o suferinta cerebrala difuza instalata ca raspuns la o infectie sistemica fara a se pune in evidenta (clinic sau prin probe de laborator) infectie locala.

S-a raportat o frecventa de 8-70% dintre pacientii septici si asociera obisnuita cu evolutie nefavorabila.

Multe studii evidentiaza hypoxia citotoxica ca mechanism de baza in dezvoltarea disfunctiei multiple de organ in sapsis. Creierul este unul dintre organele predispose la acest tip de suferinta din mai multe motive.

–          consum energetic mare

–          nivel redus al mecanismelor antioxidante

Oxigenul este folosit in cea mai mare parte de catre mitocondrie care este si cea mai importanta sursa de enrgie pentru celula.

Recent s-a pus in evidenta ca in timpul sepsisului pemeabilitateapentru protoni a membranei interne a mitocondriei este crescuta. Ca urmare scade eficienta fosforilarii oxidative de la acest nivel prin deculpare mitocondriala.

In populatia han au fost identificate trei tipuri de subgrupe dupa mtDNA: M, N si R (47,7%, 48,9%, 37,0% respectiv).

Intr-un studio extreme de bine structurat si condos, echipa de mai sus a urmarit evolutia la 28 de zile a pacientilor cu encefalopatie septica. Rezultatele studiului arata ca subgrupul R este corelat puternic cu evolutia buna atit din punct de vedere al sepsisului cit si al encefalitei septice. Evolutia buna a subgrupului R este de 4 000 de ori ma probabila decit la subgrupele non-R.

Cu toate aceste, prezenta mtDNA R nu coreleaza cu declansarea sepsisului.

Aceste date sint un argument puternic in favoarea alterari fucntiei mitocondriale ca mecanim important in dezvoltarea disfunctiei multiple de organ in sepsis si mai ale, in encefalopatia septica.

Manevre de recrutare in ARDS

J J Marini

J-M Arnal

J Dellamonica

ICM (2011)

Materialul actual este insumarea a trei articole publicate de catre autorii mentionati mai sus in ICM.

VILI este o problema serioasa in ingrijirea ARDS si nu numai.

Sindromul pare sa se dezvolte prin implicarea unitatilor pulmonare zise la risc de colapsare care sint localizate in jurul zonelor colapsate. Desi numarul lor este mic, se pare ca procesul de tip VILI este decalnsat aici.

Manevrele de recrutare au ca scop deschiderea a cti mai multe unitati anterior colapsate.

Una dintre manevrele de recrutare este ventilatia in “prone position”. Ea are urmatoarele avantaje

–          recrutare

–          drenj lent al secretiilor din zonele dorsale

–          drenj limfatic al acelorsi zone

O alta manevra este inflatia de lunga durata si cu presiuni mari a intregului plamin manevra care se practica in decubil. Ea se realizeaza calsic cu presiuni intre 35 si 40 cm H20 si durata de 30 –40s.

Dezavantajul acestei tehnici rezida in aceea ca poate altera serios hemodinamica prin afectarea importanta a presiunilor din cavitatile cardiace drepte concomitant cu modificarea presiunilor trasnpulmonare.

J-M Arnal a condos un studio in care a avut ca scop precizarea durtei optime de mentinere a presiunilor mentionate anterior si a PEEP-ului adecvat.Concluzia studiului este ca in primele 10 secunde se obtrine maximum de beneficiu. Condinuarea hiperinflatiei pulmonare peste aceasta fereastra de timp este riscanta prin posibilele alterari ale hemodinamicii. De altfel, unul dintre criteriile de limitarea a hiperinflatiei a fost instalarea unei PMS sub 55 mmHg. De aici decurge recomandarea fermea de a nu se prelungi durata manevrei cu mult peste 10 secunde.

Dellamonica a condos un studio carea a vut ca scop identificarea unui indicator simplu pentru identificarea PEEP-ului optim fiecarui pacient si monitorizarea manevrelor de resuscitare la patul bolnavului.

Evaluarea gradului de deschidere a plaminului se face, calsic, prin doua metode care nu se pot folosi usual in clinica. Una este determinarea volumelor pulmonare prin tehnica “nitrogen washout/washin” iar alta este evaluarea gradului de deschidere alveolara prin imagistica (CT, RMN).

Autorii au determinat EELV (end expiratory lung volume) , FRC si rapotul delta EELV/FRC la mai multe nivele de PEEP (in conformitate cu studiul EXPRESS) si au demonstrat ca  tehnica face oficiul de identificarea a paceintilor respondenti si a nivelului de PEEP adecvat fiecarui pacient.

Noi tinte terapeutice pentru tratamentul insuficientei cardiace -4- Sâmbătă, Sep 10 2011 

III Inhibitorii de RAAS (SRAA)

IEC si ARBs actioneaza prin inhibarea respunsului pe receptorii angiotensinei 1 (AT1R).

Efecte ale activarii AT1R

  • –          vasoconstrictie
  • –          retentie de apa si sodiu
  • –          eliberare de aldosteron si renina
  • –          stimularea tonusului simpatic
  • –          inflamatie
  • –          fibroza
  • –          crestere celualra

Inhibarea caii mentionate mai sus duce la efecte opuse. Spironolactona  si eplerone actioneaza in acest mod. Efecte favorabile au fost obtinute la pacientii cu CHF si IC sau dsifunctie diastolica dupa IMA.

In concluzie, MRAs sint indicati la pacientii cu CHF ca terapie standard. Exsita unele limitari legate de substante si fiziopatologie.

A. Inhibitorii directi ai reninei

Renina si prerenina se leaga de receptori specific care induc:

– activitati catalitice

– activeaza p42/p44 MAPKs

– induc eliberarea de TGFbeta1 (trabsforming growth factor beta 1) care induce

  • – cresterea producerii de plasminogen activator inhibitor
  • – cresterea producerii de fibtonectina
  • – cresterea productiei de coalgen

Ultimele  fenomene de mai sus sint idependente de producerea de AT II.

Inhibitorii directi de renina ar putea induce protectie suplimentara fata de alti inhibitori de RAAS deoarece

  • – inhiba atit efecte dependente cit si independente de AT I
  • – inhiba cresterea reactiva de renina plasmatica si prin aceasta crestera secundara de AT I si aldosteron.

Exista o corelatie intre concentratia de renina plasmatica si numarul de evenimente cardiovasculare  majore la pacientii cu CHF.

ALISKIREN

= inhibitor puternic de renina cu administratre orala

In asociere cu inhibitorii de enzima de conversie si blocantele beta are urmatoarele efecte

  • – scade nicelul plasmatic de NT-proBNP la pacientii cu HTA si CHF
  • – scade concentratia urinara de aldosteron

Nu modifica FE a VS la pacientii care au avut un IMA si iau IEC sau ARBs. S-ar putea sa beneficieze si pacientii diabetici.

Alti inhibitori de renina in dezvoltare despre care exista putine informatii

  • – SPP635
  • -VTP27999

B. Agonisti ai receptorilor AT II

Receptorii AT II au efecte opuse receptorilor AT I.

In IC exista cresterea expresiei receptorilor AT II.

Compusul 21

= agonist AT II R cu administrare orala si structura nepeptidica

Efect

  • – imbunatateste functia sitolica di dastolica
  • – scade expresia citokinelor proinflamatorii : IL1 beta, IL 2, IL 6, MCP1
  • – scade nivelul de mieloperoxidaza
  • – scade expresia markerilor proaopototoci caspaza 3 si ligandul FAS in zona periinfarct
  • – reduce volumul cicatricei dupa IMA la soarece

Efectele sint independente de TA

Molecula este in dexvoltare preclinica.

Se asteapta demararea studiilor de faza I.

Se pun sperante mari in aceasta clasa de molecule.

C. Inhibitori ai sintezei aldosteronice

Antagonistii reptorilor mineralocorticoizi in asociere cu IEC, ARBs si blocanti beta dau

  • – reducerea fibrozei VS
  • – reducerea remodelarii
  • – imbunatatesc functia VS
  • -imbunatatesc evolutia clinca

Efecte secundare

  • – efecte metabolice
  • – efecte endocrine
  • – variatie interindividuala a raspunsului

Receptorii mineralocortocoizi sint ”overexpresd” la pacientii cu CHF iar nivelele de aldosteron tisular si circulator sint de asemenea crescute la pacientii  CHF  tratati cu IEC, ARBs si blocanti beta ducind la ”over-epression” a enzimei aldosteron sintaza (CYP11B2) si sinteza exagerata de aldosteron in continuare. De aici rezulta efecte mineralocorticoide mediate si prin receptori care nu sint totdeauna blocati pein MRAs.

Strategia cu inhibitori orali nesteroidieni ai sintezei de aldosteron are ca scop inhibarea efectelor aldosterounlui atit mediate de receptori cit si celor nemediate de receptori

Molecule in studiu

  • – FAD 286
  • – LCI 699

 

Ateroscleroza – continuare. Tinte farmacologice antiinflamatorii. 2 Vineri, Aug 5 2011 

4. Calea leucotrienelor

Leucotrienele (LTs) sint eicosanoizi cu efect predominant pro-inflamator.  Ele actioneaza pe receptori specifici de la nivelul leucocitelor. Au ca efect acumularea si activarea tuturor tipurilor de leucocite in focarul inflamator.

Sint implicate in procese alergice si boli specifice ca:

  • – PCE
  • – boli inflamatorii ale intestinului
  • – psoriazis
  • – rinita alergica
  • – astmul bronsic

Cascada leucotrienlor

Acidul arahidonic este transformat sub actiunea enzimei 5-LO in acid 5 hidroperoxieicosatetraenoic.

5 LO = 5 lipoxigenaza

Ea este exprimata in celule derivate din maduva osoasa

-neutrofile

– macrofage

– monocite

– mastocite

– celule dendritice

Acidul 5 hidroperoxieicosatetraenoic este transformat sub actiunea FLAP in leucotriena A4(LTA4)   care este instabila.

FLAP = 5-LO activating protein

Dupa acest compus (LTA4) cascada poate urma doua cai.

a.Sub actiunea LTA4H se poate ajunge la LTB4 care este un compus stabil. LTB4 are functia de chemoatractant pentru celulele inflamatorii.

LTA4H = LTA4 hidrolaza

b. Sub actiunea LTC4S se genereaza cisteinil leucotrienele in numar de 3 : LTC4, LTD4, LTE4. Acestea cresc permeabilitatea vasculara si cresc numarul de miocite in peretele vascular.

LTC4S = LTC4 sintaza

Ca urmare a actiunii acestor produsi macrofagele patrund in peretele vascular unde elibereaza citokine si metalproteinaze. Acestea din urma degradeaza matricea extracelulara (MEC). Macrofagele mai elibereaza si factorul tisular al coagularii cu declansarea secundara a cascadei coagularii. Macrofagele o data activate continua sa produca LTs si astfel se intra intr-un cerc vicios de autointretinere a procesului inflamator local.

Dintre moleculele enumerate mai sus, s-au folosit ca tinte terapeurice urmatoarele

– FLAP

Inhibitorii de FLAp

Exista o predispozitie genetica de activare a caii leucotrienelor. Acesti indivizi au fost tratati cu inhibitori de FLAP. S-a obtinut reducerea producerii ce LT cu 26% si a MPO cu 12%.

Produsul este DG-031 iar numele comercial este VELIFLAPON.

Rezultatele sint incerte la populatia care nu are predispozitie genetica.

– LO

Inhibitori de LO

VIA-2291 sau ATRELEUTON. Este o molecula folosita in modularea raspunsului inflamator la astmul bronsic.

Pe un lot de 1 100 de pacienti cu astm bronsic tratati cu Atreleuton s-a urmarit frecventa ACS. Datele sugereaza ca leucotrienele circulante scad evident si este posibil sa se insoteasca de reducerea placii de ateorm.

5. Calea CCL2-CCR2

L= ligand

R = receptor

CC = chemokine

CCL2 = chemokine CC motif ligand

CCL2 este produs e celulele musculare netede, CE si Mfg din peretele vascular stimulate de LPZ si TNF.

Expunerea CE la lipidele oxidante (Lyso-PC, Ox-FA) up-regleaza producerea de CCL2.

Alte chemokine implicate

– CX3 CL1 = fracalkine

– CCL5 = chemokine CC motif ligand 5 sau RANTES

– CXCL8 = IL8

CXCL16 = SPROX sau chemokne CXC motif 16

Macrofagele mature (care provin din diferentierea monocitelor) au receptorii pentru chemokine down-reglati.  Turnoverul macrofagelor din placa de aterom stabila pare sa fie cheia utilitatii mecanismului chemokinic in terapia aterosclerozei.

Exista un studiu linitat cu 112 pacienti, cu CRP mai mare de 3 si risc crescut de ACS la care s-a blocat calea CCL2 prin blocarea CCR2 folosindu-se MLN 1202.

Dupa o doza unica CRP a scazut cu 27,7% la 57 de zile si s-a mentinut redus (cu 19,1%) la 85 de zile. Reducerea era independenta de coadministrarea de statine.

Avindu-se in vedere complexitatea cailor chemochinice este posibil ca folosirea lor ca tinte terapeutice precise sa fie la fel de dificila si greu de manipulat ca se cea a citokinelor in terapia sepsisului.

6. Alte cai si alte tinte

Boli autoimune ca PCE si guta se insotesc de evenimente cardiovasculare.

PCE este tratata cu agenti antiinflamatori puternici (anti TNFalfa) cu sau fara metotrexat in doze reduse.

a.Agenti anti TNFalfa

  • dci                  nume comercial

– ETANERCEPT = ENBREL

-INFLIXIMAB = REMICADE

ADALIMUMAB = HUMIRA

S-a observat ca pacientii tratati cu agentii de mai sus prezinta ameliorari nete ale bolii de baza, insotite de reducerea CRP dar si de reducerea evenimentelor CV. S-a inceput un studiu cu metotrexat in doze mici la pacienti care au numai patologie cardiovasculara.

b. Antagonist al IL-1

Studiul MRC-ILA-HEART

radnomizat

dubluorb

placebo-control

Scop : evaluarea tratamentului cu antagonist de IL1 la IMA fara supradenivelare de ST (NSTEMI).

Datele preliminare sugereaza ca inhibarea receptorului IL-1 imbunatateste functia vasculara/

 

 

Ateroscleroza – continuare. Tinte farmacologice antiinflamatorii. Marți, Aug 2 2011 

1.Statinele

Se mai numesc si HMG-CoA reductase inhibitors

Studiul CARE

Foloseste Parvastatinul

Reducerea CRP nu coreleaza direct cu reducerea colesterolemiei.

Nu s-au identificat beneficii clinice la lotul cu LDL-C mai mic de 150 mg/dl si CRP mai mica de 2 mg/l.

S-au identificat beneficii clince la lotul cu LDL-C mai mic de 150 mg/dl si CRP mai mare de 2 mg/l.

Concluzia studiului a fost ca statinele au efect anti-inflamator independent de reducerea colesterolului.

Studiul PROVE IT-TIMI 22

A fost conceput pentru a determina daca reducerea colesterolului sub limita indicata de 100 mg/dl (2,59mM/l) aduce beneficii clince suplimentare.

Compara Pravastatinul (care aduce LDL-C la 95 mg/dl) cu Atorvastatinul (Lipitor) care aduce LDL-C la 62 mg/dl.

A avut ca ”primary outcomes” :

  • – decesul de orice cauza
  • – decesul prin IMA
  • – angina instabila care necesita respitalizare
  • – angioplastia

Rezultate

Parva         95                             2,1                               26,3%

Atorva         62                            1,3                               22,4%

Beneficiile clinice incepeu la 30 de zile si se mentineau.

Cele mai bune rezultate au fost obtinute la valori de LDL-C mai mici de 70mg/dl si CRP mai mici de 2mg/l.

Nu s-a putut raspunde la intrebarea daca tintele biologice de mai sus reduc ristul de MACE.

Studiul JUPITER

A fost conceput pentru a determina daca reducerea LDL-C prin administrare de statine duce la reducerea MACE la pacientii cu LDL-C normal (sub 130mg/dl) care nu au indicatie curenta de administrare de statine.

A fost dubluorb, multicentric si a cuprins 17 000 de pts.

CRP mai mare de 2 cu mediana de 4,2

LDL-C mai mic de 130 cu mediana de 108

Fara istoric de boala cardiovasculara

20 mg Rosuvastatin

Primary endpoints

  • – IMA
  • – AVC
  • – Respitalizae pentru angina instabila
  • – revascularizare
  • – deces prin boala conexa CV

Studiul s-a terminat in 1,9 ani (mai repede decit era prevazut) pentru ca staina a redus cu 41% (p: 0,000001) riscul de evenimente majore cardiovasculare.

Rezultate

Grupul Placebo : 251 de evenimente CV majore (3,1%)

Grupul de studiu : 142 de evenimente cardiovasculare majore (1,7%).

Pe baza estimarilor Kaplan Mayer s-a concluzionat ca este nevoie de tratarea 95 de pacienti timp de 2 ani sau 25 de pacienti timp de 5 ani pentru atingerea unui ”end point”.

Comparativ

  • – pacientii hiperlipemici tratati cu statine au 44-63 pts la 5 ani pentru un end point
  • – pacientii cu HTA si tratament conventional au 86-140 pts la 5 ani pentru un end point

A confirmat studiul PROVE IT-TIMI 22

Riscul de MACE  la LDL-C sub 70 si CRP sub 2 a fost redus cu 65%

Riscul de MACE la LDL-C sub 70 si CRP sub 1 afos redus cu 79%

Care este mecanismul antiinflamator al statinelor ?

a. Reducerea LDL-C

S-a demonstrat experimental ca hipercolesterolemia este pro-inflamtorie prin inducerea de monocitoza si eliberarea de citokine si chemokine

b. Efect direct antiinflamator la nivelul tuturor celulelor inflamatorii

– CE

  • – reducerea expresiei moleculelor de adeziune celulara care opresc si capteaza Mo circulante : VCAM I, ICAM I

– Macrofage

  • – reduc inmultirea macrofagelor
  • – scad activitatea meraloproteazelor (care lizeaza MEC) si stabilizeaza placa de aterom.

– LfT

  • – inhiba producerea de IFN gamma
  • – inhba activarea LfT

In concluzie, mecanismul antiinflamator al statinelor este complex si numai partial depndent de efectul sau hipocolesteroemiant. HMG-Co A reductaza este implicata si in alte mecanisme decit cel al producerii colesterolului.

2. Antioxidantii

Oxidarea lipoproteninelor premerge captarea lor in peretele vascular.

Lipidele bioactive sint:

  • – Ly So-PC = lisofasfatidilcolina
  • – ox.FA = acizi grasi oxidati neesterificati

Studiul ARISE

Examineaza efectul succinobucol-ului (AG-1067) care este derivat de probucol.

Randomizat, dubluorb

Prospectiv

6 144 de pacienti care fac IMA sau angina instabila in intervalul 2 sapt-1 an de la recrutare.

Primary end points

  • – decesul cardiovascular
  • – IMA
  • – AVC
  • – angina instabila
  • – revascularizare

Secundary endpoints

  • – deces CV
  • – oprire cardica
  • – IMA, AVC

Au fost atinse numai end point-urile secundare dar cu posibila crestere usoara a LDL-C, TA si enzimelor hepatice.

Concluzia: mecanismul inflamator al aterosclerozei este partial independent de hiperlipemie.

3. Inhibitorii selectivi de PLA2 (fosfolipaza A2)

Superfamilia PLA2

Membrii acestei familii sint adesea asociti cu particulele de LDL. In acest context ei modifica lipoproteinele din particule generind fragmente citoactive. Fragmentele aterogenice includ lipidele proinflamtorii citate mai sus. Ele pot atrage si mentine celulele inflamatorii aderente la peretele vascular. Din acest motiv PLA2 sint tinte interesante pentru interferarea procesului aterosclerotic.

Au fost retinute doua PLA

  • – Lp PLA2 = lipoproteine associated PLA2

Este o PL circulanta si Ca independenta.

Este legata de particulele de lipoprotenie in particular de cele ce LDL

Interactioneaza cu LDL si genereaza particule aterogenetice

Nu afecteaza turnoverul LDL

  • – sPLA2 = secretory PLA2

Este o preteina a fazei acute a inflamatiei

Este produsa de hepatocite si de m. neted.

Interactioneaza cu LDL si produce fragmente aterogenice

Afecteaza turnoverul LDL

Exista circa 10 izoforme de sPLA2. Dintre aceste sint implicate in procesul ateromatos grupele IIA, V, X.

Ca urmare a actiunii celor doua enzime creste nivelul de LDL oxidat si se genereaza lipidele active biologice mentionate mai sus. Ei activeaza caile proinflamatorii si cele proaterogenice din peretele vascular.

Sitemul PLA2 este, insa, extrem de complex cuprinzind multe izoenzime inca insuficient studiate. Inhibitorii cunoscuti se adreseaza numai citorva tipuri de izoforme. Aceste doua elemente ar putea limita, cel putin pentru moment,  utilitatea clinica a acestei cai.

  • – Inhibitori ai Lp PLA2

Darapladib

Evaluat in studii de faza I si II.

Exista studii clinice care sugereaza ca nivele crescute de activitate a Lp PLA2 coreleaza cu risc crescut de boala atoromatoasa.

O metaanaliza care a identificat 32 sw studii si a adunat 79 036 de cazuri pune in evidenta faptul ca daca se identifica o crestere a Lp PLA2 aceasta este asociata cu  cresterea frecventei de boala cardiovasculara manifestata prin BIC sau AVC.  S-a determinat concentratia enzimei si activitatea sa la nivelul plasmei.

S-a ajuns la concluzia ca Lp PLA2 (evaluata atit ca ntitaiv cit si ca activitate) nu este asociata direct de evolutia vasculara ci in tandem cu nivelul lipidic.

Reducerea cu 95% a activitatii Lp PLA2 cu darapladib nu modifica la om nivelul plasmatic de lipide si scade modest hs CRP impreuna cu IL6 desi in vitro inhiba chemotactismul Mo si reduce producerea de acizi grasi oxidati neesterificati. La model porcin scade ateroscelroza coronariana prin reducerea centrului necrotic al placii de aterom ceea ce s-a presupus ca o stabilizeaza.

Intr-un studiu IVUS la 12 luni de tratament cu drapladib s-a constatat ca volumul placii de aterom nu s-a redus, s-a redus, insa, substantial centrul sau necrotic.

Pornindu-se de aici dralapalibul este evaluat in prezent in doua studii clinice de mari dimensiuni care au ca scop estimarea riscului de IMA, AVC si moarte cardiocascula la pacientii cu risc de MACE.

Studiile sint:

– STABILITY

– SOLID-TIMI 52

  • – Inhibitori de s PLA2

Varespladib

Este evaluat in studii de faza I si II.

Este inhibitor neselectiv al urmatoarelor izoforme

– grup II A

Este crescut in IMA si poate fi predictor de evenimente CV.

– grup V

– grup X

Studii preclinice pe animale sugereaza reducerea semnificativa a leziunilor ateromatoase prin administrarea de V sau V+statina.

Studii clince de faza II au arata ca V scade modest hs CRP si LDL-C, nu afecteaza  nivelele de lipide oxidate.

V este evaluat intr-un studiu de faza III de 16 saptamini la pacienti care au avut evenimente ACS. Studiul se numeste VISTA – 16

Varespladibul este activ la nivelul apolipoproteinei E.

Ateroscleroza Luni, Iul 25 2011 

Drug Dicovery 2011

Este initiata de captarea de lipide in stratul subendotelial al peretelui vascular. Urmeaza producerea de specii biologice active  printre care se numara si low density lipoprotein oxidatul. Aceste specii determina celula endoteliala supraicenta sa produce citokine proinflmatorii si recruteaza monocite si limfocite T care adera la peretele vascular.

Monocitele aderente sint precursoarele macrofagelor incarcate cu lipide (lipid-laden macrophages) care formeaza fatty streaks. Fatty streak este markerul anatomic precoce al ateromatozei. Neutorfilele sint asociate si ele cu dezvoltarea placii ateromatoase.

Dupa un accident vascular sever, riscul recurentei unuia la fel de sever este de 70-80% in ciuda tratamentului clasic (care nu se adreseaza si procesului inflamator) corect aplicat.

Tratamentul clasic

– statina

– inhibitor de enzima de conversie

– beta blocant

– inhibitor trombocitar (facultaiv)

altul decit  aspirina in doza mica

Biomarkerii si imagistica patologiei cardiovasculare

  • HDL – este acceptat ca factor de risc dar nu si ca surogat end point.
  • LDL-C si glicemia nu s-au dovedit nici ele utile ca surogat end points.
  • Markerii inflamatiei

1. – CRP (proteina C reactiva)

2. – hs CRP  (high sensitivity CRP)

ambii sint biomarkeri pentru inflamatie si factori de risc pentru boli CV.

CRP mai mare de 2mg/l este un predictor de MACE.

MACE = major adverse cardiovascular events

Terapia cu statine duce la reducerea hsCRP si reducerea riscului de MACE in absenta reducerii LDL-C.

3.- MPO

MPO = myeloperoxidase

Enzima leucocitara legata de inflamatie si de stress-ul oxidativ.

Cesterea concentratiei de MPO este risc de crestere a MACE.

Dezavantaj: in prezent nu exista o standatdizare la nivel mondial a modalitatilor de dozare a MPO.

4. – hsCRP, BNP si troponina I cardiaca

BNP folosit in diagnosticul de insuficienta cardiaca. Este un bun predictor pentru coronaropatii. El este crescut la tensionarea VS.

Tehnologii imagistice de evaluare a ateroscelrozei

Pentru coronare

  • – angiografia
  • – IVUS (intravascular ultrasound)

Ambele tehnici sint eficiente, validata dar au dezavantajul de a fi invazive.

Pentru carotida se foloseste IMT care este si ea validata. Ambele variante sint folosite (ECHO si radiologice) dar tehnica nu este acceptata ca end point clinic.

  • – PET cu FDG

PET = positron emission tomogrphy

FDG= fludeoxiglucoza

trasor specific PET care contine F 18

Placa de aterom capteaza FDG in macrofage si celule inflamatorii. Tehnica nu are aceeasi validare ca IMT si IVUS.

Care e cantitatea de oxygen pe care o consuma creierul, stiind ca sangele transporta 1,2 litri de oxygen? Vineri, Iul 8 2011 

Este o intrebare pe care am gasit-o la ”site stats”.

Intrebarea este prost pusa, iubite cetitoriu.

Creierul consuma oxigen intr-un fel in repaus si in alt fel in activitate. El are capacitatea de a-si mentine constant, in anumite limite fuxul sanguin (autoreglarea circulatiei cerebrale). Calcule se pot face prnind de la consumul de oxigen in repaus 3,3ml O2 pe 100g tesut si minut. In repaus creierul consuma inte 18 si 20 % din totalul de oxigen disponibil.

Informatii mai multe la urmatoarele adrese:

https://geomarz.wordpress.com/2009/04/07/presiuni-si-volume-intracraniene/

https://geomarz.wordpress.com/2009/03/13/din-nou-despre-creier/

https://geomarz.wordpress.com/2009/01/27/circulatie-cerebrala/

HIF-urile din nou. Duminică, Mai 22 2011 

AU in IC and EM 2011

Din nou despre HIF-uri. De data asta din carti despre oameni.

HIF = hypoxia inducible factor

Dar, mai intii despre adaptarea celulara si tisulara la hipoxie

  • – eritropoeza (EPO)
  • – cresterea preluarii in celula a glucozei (cresterea numarului de molecule de transportor de glucoza-1)
  • – virarea metabolismului glucidic catre glicoliza prin cresterea sintezei de enzime implicate in proces
  • – cresterea utilizarii lactatului (LDH) 
  • – angiogeneza prin VGEP (vascular endotrelial factor)
  • – vasodilatatie (iNOS)
  • – inlaturarea protonilor (anhidraza carbonica-9)
  • – epurarea ROS- (SOD)

In toate aceste procese extrem de importante sint implcati factorii HIF 

Pentru mai multe informatii legate de HIF-uri dati search cu sintgma in fereastra de cautare. Exista mai multe posturi cu aceasta tema.

Structura HIF

  • heterodimeri

HIF-beta : unitate constitutiva  beta comuna tuturor factoriler

HIF-alfa cu varinatele 1alfa, 2alfa, 3 alfa. Unitate constitutiva care difera de la dimer la dimer.

Subunitatile 1 alfa si 2 alfa sint implicate in adaptarea le hipoxie. Functia subunitatii 3alfa nu este, inca, precizata.

Normoxie

Subunitatea HIF alfa se produce constant si se metabolizeaza cu acelasi ritm  prin PHD (prolyl-hydroxilase domaine enzyme). Produsul este captat de VHL (o ubiquitin ligaza) si degradat de proteazom. PHD mai este numit si „gatekeeper for oxygen conformance”

Hipoxie

Activitatea PHD este redusa. Deci, PHD-ul sesizeaza reducerea disponibilului de  O2, motiv pentru care mai este cunoscut si drept senzor de oxigen. Prin reducerea numarului de molecule de PHD degradarea HIF alfa va deveni mai lenta decit producerea. HIF alfa se va acumula si se va transloca catre nucelu unde se leaga de HREs (hypoxia response elements) din anumite zone ale unor gene care, ulterior se activeaza. Ca urmare a activarii genelor resptective se produc fenomenele de adaptare la hipoxie enumerate mai sus.

In activitatea experimentala au fost folosite mai multe modalitati chimice de activare a HIF alfa (in afara de espunerea la hipoxie). Dintre acestea singurul care ar putea fi folosit in clinica umana este expunerea la CO.

Activarea HIF ar putea fi folosita in urmatoarele situatii clinice :

  • – IMA
  • – stroke
  • – renal or liver injury
  • – arterite periferice
  • – anemie severa

Remote ischemic preconditioning Duminică, Mai 15 2011 

AU in IC and EM 2011

Preconditionarea ischemica, stie oricine ce este.

Se aplica unui tesut sau organ perioade determinate de anumite grade de ischemie. Urmarea este cresterea rezistentei la ischemie a organului sau tesutului respectiv. Aplicabilitatate directa: inima si creierul. S-a vazut ca daca exista un indelungat istoric de angina pectorala ischemiile bruste si grave din teriroriu coronarian duc la necroze disproportionat de mici. La fel si la creier.

Un BOPC-ist cu oprire cardiaca are mai multe sanse sa supravietuiasca cu creier putin afectat decit un ins fara suferinta cronica hipoxica.

Preconditionarea de tip ischemic se poate face si prin metode chimice. Una dintre cele mai cunoscute este utilizarea sevoranului in acest scop.

Dar, ca aflam acum… 77 000 de mentionari la o singura cautare cu google… Si eu abia acum am aflat… Rusine…

Daca se supune ischemiei controlate un anumit teriroriu vascular, aceste emite semnale chimice si non-chimice (sesizate de caile nervoase) care preconditioneaza ischemic alte organe (recte acelasi creier si aceeasi inima care ne intereseaza dintotdeauna).

Amanunte in postarea care va urma.

Am uitat traducerere: preconditionarea ischemica la distanta

Delirul precoce in PO dupa chirurgie cardiovasculara Sâmbătă, Apr 30 2011 

ICM 36/12, 2010

K. Plaschke (Germania)

Frecventa delirului precoce in aceasta situatie este : 20-40%

  • –         creste cu virsta
  • –         se asociaza cu cresterea mortalitatii, a frecventei complicatiilor, alterare functionala si cresterea costurilor
  • –         cresterea frecventei si gravitatii sechelelor ulterioare

FP este multifactoriala

In PO sint incriminate urmatoarele trei fenomene

  • –         reactia inflamatorie sistemica prin compromiterea BBB

Aceasta are un maxim la 6-24 de ore PO si poate dura 2-4 zile

S-a stabilit o corelatie pozitiva intre nivele de IL6 si gradul dezordinilor cognitive.

  • –         reactia hormonala de stress

Prin reactia cortizolica.

Se dezbate conexiunea dintre amploarea raspunsului cortizolic si gradul de delir.

  • –         reducerea activitatii corticale cerebrale

Aceasta a fost identificata la virstnici fara agresiune chirurgicala.

Exista studii si la pacientii operati. Ea a fost identificata prin studii EEG cu trei tipuri de inregistrare

  • o       16 canale
  • o       BIS unilateral cu 2 canale
  • o       BIS bilateral cu 4 canale

Evaluarea delirului prin CAM-ICU

Evaluarea sedarii prin RASS

Examinarea s-a efectuat la 19 ore de la interventia chirurgicala, pe pacienti sedati si ventilati mechanic majoritatea in CPAP

Fluxul sanguin cerebral creste de 1,5-6 ori mai mult decit rata consumului cerebral de oxigen in timpul stimularii prin potentiale evocate. Luni, Apr 4 2011 

Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2011) 31, 1051–1063; doi:10.1038/jcbfm.2010.227; published online 22 December 2010

Mohammad A Yaseen1, Vivek J Srinivasan1, Sava Sakadžić1, Harsha Radhakrishnan1, Iwona Gorczynska2, Weicheng Wu1, James G Fujimoto2 and David A Boas1

Creierul necesita aport constant de metaboliti: oxigen, glucoza. In conditii de repaus, activitatea neuronala si fluxul sanguin cerebral (CBF) sint strins corelate in scopul furnizarii metabolitilor mentionati dar si al eliminarii bioxidului de carbon, caldurii si altor produsi.

Ceea ce nu se mai intimpla in timpul activitatii neuronale cind cele doua fenomene se decupleaza in sensul cresterii mult mai importnate a fuxului sanguin cerebral (descris ca  CBF dar si ca volum total sanguin intracranian: CBV) comparativ cu rata consumului de oxigen (CMRO2). Dovezi in acest sens s-au obtinut prin determinarea parametrilor respectivi in timpul activarii neuronale prin potentiala evocate. Tehnicile folosite au fost: fMRI, PET, NIRS. S-au pus in evidenta cresteri de 1,5-6 ori ale CBF fata de CMRO2. In alte cuvinte, rata extractiei de O2 scade paralel cu scaderea hemoglobinei deoxigenate. Aceasta reducere a cantitatii de deoxihemoglocina, care este paramagnetica serveste ca mecanism prin care senmanlul fMRI dependent de nivelul de O2 (BOLD = blood oxygen level dependent) identifica modificarile locale ale activitatii cerebrale. Ceea ce a permis studienrea neinvaziva a creierului functional. Totusi, interpretarea cantitativa a informatiilor este destul de incerta.

Autorii articolului au pus la punct o tehnica speciala de identificare a saturatiei tisulare de deoxihemiglobina in vivo denumita Optical Coherence Tomagraphy  a carei sechema este prezentata mai jos.

AVC-ul induce rspuns inflamator sistemic Luni, Apr 4 2011 

Aceeasi de mai jos, cu o alta trasnaie. Care, era, de fapt, de asteptat.

Experimental stroke-induced changes in the bone marrow reveal complex regulation of leukocyte responses

The authors are grateful for funding provided by the Medical Research Council (NJR MRC Research Professorship), the European Union’s Seventh Framework Programme (FP7/2008-2013) under grant agreements no. 201024 and no. 202213 (European Stroke Network, NJR, AD), and the Wellcome Trust (NH, RG).

Adam Denes1, Barry W McColl2, Sophie F Leow-Dyke1, Katie Z Chapman1,3, Neil E Humphreys1, Richard K Grencis1, Stuart M Allan1 and Nancy J Rothwell1

  1. 1Faculty of Life Sciences, University of Manchester, Manchester, UK
  2. 2Neuropathogenesis Division, The Roslin Institute and R(D)SVS, University of Edinburgh, Roslin, UK

Correspondence: Dr A Denes, Faculty of Life Sciences, University of Manchester, AV Hill Building, Oxford Road, Manchester M13 9PT, UK. E-mail: adam.denes@manchester.ac.uk

3Current address: Laboratory of Neurogenesis and Cell Therapy, Section of Restorative Neurology, Wallenberg Neuroscience Center, University Hospital, Lund, Sweden.

Received 26 July 2010; Revised 22 September 2010; Accepted 11 October 2010; Published online 3 November 2010.

Top of page

Abstract

Stroke induces a systemic response that involves rapid activation of inflammatory cascades, followed later by immunodepression. Experimental stroke-induced responses in the bone marrow, which is the primary source of circulating monocytes and granulocytes, have not been investigated previously. We show that cerebral ischaemia induced early (4 hours) release of CXCR2-positive granulocytes from the bone marrow, which was associated with rapid systemic upregulation of CXCL1 (a ligand for CXCR2) and granulocyte-colony-stimulating factor, a key cytokine involved in the mobilisation of bone marrow leukocytes. This process involves rapid activation of nuclear factor-κB and p38 mitogen-activated protein kinase in bone marrow myeloid cells. T-cell numbers in the bone marrow increased after stroke, and bone marrow cells did not show suppressed cytokine response to bacterial endotoxin stimulation in vitro. Stroke-induced laterality observed in the brain stem and in the bone marrow indicates direct involvement of the autonomic nervous system in stroke-induced cell mobilisation. We also show that systemic inflammatory changes and leukocyte responses in the bone marrow are profoundly affected by both anaesthetic and surgical stress. We conclude that stroke influences leukocyte responses in the bone marrow through multiple mechanisms and suggest that preclinical studies should take into consideration the effect of surgical manipulation in experimental models of stroke.

Keywords:

acute-phase response; autonomic; bone marrow; cytokine; granulocyte; stroke

Pagina următoare »