Cine a fost Tatiana Stepa
amintiri and tinereţe... muzicală 9:36 pm
biologie/medicină and bioştiri and circulatie and cord and farmacologie and medicină 6:03 pm
VI. Defecte in dinamica Ca intracelular
Dinamica aberanta a Ca intracelular este semn specific de insuficienta cardiaca. Ea are patru componente:
Efectul final al acestor factori combinati este o dinamica neadecvata a Ca care nu este suficient de rapid captat in timpul diastolei si nu ajunge la concentratie adecvata in timpul sistolei.
Strategiile destinate sa restabileasca activitatea reticulului sarcoplasmic imbunatatesc atit fucntia sitolica cit si pe cea diastolica.
Introducerea prin genoterapie a unei gene SERCA2 cu ajutorul unui vector viral. Studiul CUPID.
Folosirea unor molecule mici care actioneaza prin modularea SERCA2 sint in etapa de studiu experimental.
Dereglarea functiei RYR2 duce la eliberarea neadecvata de Ca din RE si creste pierderea diastolica de Ca este legata de hiperfosforilarea lui prin PKA si CaMKII. Aceste doua molecule disociaza de pe receptor proteina stabilizatoare calstabin-2. Astfel creste posibilitatea canalului ionic de a fi deschis in diferite conditii.
Stabilizarea legaturii dintre calstabin si RYR2 este o noua strategie recent identificata.
– K201 are un asemenea efect
– Ivabradine creste expresia calstabin-2
– rycalii (CPU0213, S107, S44121) au efect asemanator
– inhibitori de CaMKII (KN-93) au efect asemanator
– NRG1 (neuregulina 1) care este un factor de crestere cardioactiv are efect asemanator. Se stie ca NRG1 ea ste inhibat in IC.
In ciuda faptului ca manipularea Ca este evident ca poate fi utila, nici unul dintre drogurile mentionate mai sus nu are specificitate suficient de buna pentru a fi folosit in clinca umana.
biopolitica and democratia in actiune and radovan and realitati and sociologie and Tehnica de lupta 8:46 pm
amintiri 2:44 pm
biologie/medicină and creier and medicină 11:20 pm
La aceasta adresa se gaseste informatie despre o noua tehnica de investigare a creierului prin RMN care permite realizarea unor harti ale dsitributiei mielniei in vivo.
biologie/medicină and circulatie and EAB and evaluare and medicină 7:04 pm
Valori normale
EB = exces de baze sau base exces BE
Principii
Formule de calcul
Valori sub zero identifica componenta matabolica acidotica
Valori peste zero identifica componenta metabolica alcalotica
delta pH = [(pCO2 – 40)/2]/100 pentru pCO2 mai mare de 40
delta pH = (40 – pCO2)/100 pentru pCO2 mai mic de 40
Echivalente
pCO2 80 70 60 50 40 30 20
pH 7,20 7,25 7,30 7,35 7,40 7,50 7,60
Interpretari
pH sub 7,4
Daca valoare este peste 7,35 se numeste compensata
pH peste 7,4
Daca valoarea este sub 7,45 se numesate compensata
GA = 12 mEq
GA > 12 acumulare de anioni (lactat, Cl, corpi cetonici)
acumulare de corpi cetonici
– diabet
– SIRS
– stress
– hipopotasemie
acumulare de lactat
– deficienta de circulatie tisulara
GA < 12 hipoproteinemie
Exemple
pCO2 calculat dupa formula (40+EB) +/-5 da intervalul : 22,5 – 32 Valoarea masurata este in acest interval dar sub valoare minima a normalului. Valoarea pH-ului este in intervalul de normal. EB este scazut fata de normal. Interpretare: acidoza metabolica compensata respirator
pCO2 calculat : 27-37 Exista un exces de CO2 masurat de 2mEq fata de cel calculat. Impreuna cu valoarea absoluta a EB si cea a PH precizeaza existenta unei acidoze mixte.
Interpretare : acidoza mixta
pCO2 calculat : 41,3 – 51,3 Interpretare : acidoza respiratorie compensata metabolic
biologie/medicină and circulatie and cord and creier and farmacologie and istorie and peptizi natriuretici and realitati and renal 9:11 pm
V. Remodelarea ventriculara
Remodelarea are loc la mai multe nivele:
Este precoce si progresiva. Este declansata de leziune sau stress si duce la reducerea progresiva a functiei cardiace.
Asupra remodelarii au efecte favorabile urmatoarele clase de molecule:
Prin mecanisme directe pe miocit si MEC si indirect prin modularea turnoverului colagenului.
a. Fibroza cardiaca
Are rol esential in remodelare.
Fibroblastele se diferentiaza mifibroblasti cu 3 proprietati : migrare, proloferare, secretie. Ere elibereaza si 3 clase de mediatori intercelulari
Toate aceste molecule influenteaza turnoverul MEC.
Fibroza interstitiala creste rigiditatea ventriculului sting si disfunctia diastolica a acestuia, altereaza conexiunile elctrice dintre cardiomiocite ceea ce duce la aritmii.
Fibroza perivasculara creste ischemia miocardica prin marirea distantei dintre sursa de oxigen si cardiomiocit.
Hoemostazia MEC se realizeaza prin echilibrul dintre producerea si degradarea colagenului.
Inhibarea neselectiva a MMPs prin PG-116800 nu are nici un fel de efect asupra remodelarii VS sau a evolutiei clinice la pacientii cu IMA.
Date recente sugereaza ca exista o fereastra de timp optima pentru inhibarea MMPs. De aceea interventiile pentru modularea modificarilor MEC trebuie sa fie specifice atit momentului evolutiei cit si tipului de boala.
Primele sint implicate in degradarea citoscheletului si miofilamentelor iar celelalte sint implicate in apoptoza.
Inhibarea acestor doua clase de proteaze imbunatateste remodelarea si functia ventriculara.
b. Inflamatia
Citokinele proinflamatorii favorizeaza hiprtrofia miocardica si disfunctia contractila. Ele mai activeaza MMPs si induc apoptoza cardiaca care contribuie la progresia ICC.
Nivele crescute de citokine se asociaza cu evolutie clinica proasta.
Inhibitorii de TNF (etanercept, infliximab) si antagonistii de ET1 (tezosentan) nu au efecte benfice asupra evoluriei clinice din cauza proaste intelegeri (inca) a unui proces extrem de complex. Din acest motiv tintirea catre modularea procesului inflamator cardiac nu iese din discutie. De asemenea, mecanismul imun poate fi o tinta la fel de utila atunci cind se tinteste catre suprimarea semnalelor de stress si nu catre suprimarea sistemului imun.
Reduce stressul oxidativ si nivelele plasmatice de IL-6 si ET1.Are efect de antiremodelare si antiapoptotic.
Imbunatateste functia VS la pacientii cu PCE si la cei cu IMA.
Este obiectul unui studiu de faza III.
Activarea acestei cai mediaza remodelarea VS si favorizeaza eliberarea de citokine si degradarea MEC, produce hipertrofie a cardiomiocitelor.
Deficienta de TLP4 este benefica pentru evolutia IMA (experimental pe soarece). De aceea tintirea catre aceasta cale poate fi o alta cale de abordare a ICC. O problema serioasa este aceea ca, inhibaera pe termen lung a acestei cai are ca efect nedorit inhibarea mecanismelor imune innascute.
TGF beta 1 este o citokina cheie in procesul profibtotic.
Actioneaza pe receptorul TGFbeta tip1 (numit si ALK5).
Inhibarea se duce la reducerea fibrozei experimentale.
Trabilast inhiba eliberarea de TGFbeta1 si IL-6. Are efecte antifibrotice si antiproliferative pe fibroblastele miocardice (experimental pe soarece).
Modularea acestei cai este, insa, dificila si complexa avindu-se in vedere complexitatea ei.
c. Calea NO-cGMP
Sinteza cardiac specifica de cGMP are efecte antiremodelare prin activarea proteinkinazelor cGMP-depndente (PRKGs denumit si cGKs), a fosfodiesterazelor cGMP-reglate si a canalelor ionice dependente de nucelotide ciclice (cyclic nucleotide-gates ion channels).
Inhibarea cGMP exacerbeaza remodelarea ventriculara ca raspuns la incarcarea cu presiune.
PDE5 este relativ putin exprimata in cardiomiocite dar este up-reglata in ICC.
Sildenafil este in inhibitor de PDE5.
Activeaza PARKG1, inhiba unele cai de semnalizare hipertofica (PI3K-AKT, ERK1/ERK2-MAPK) , imbunatateste functia ventriculara stinga si precvine sau reverseaza remodelarea VS in modelele pe soarece cu incarcare cu presiune si ischemie reperfuzie.
Imbunatateste statusul clinic, hemodinamica de efort, tensiune ventriculara si cea vasculara, remodelarea VS, imbunatatesate functia CE, reduce rezistenta pulmonara, atenueaza tonusul adrenergic la pacientii cu ICC.
Prin aceasta inhibitorii de PDE5 oar a fi foarte promitatori la ICC, cei cu ronus pulmonar crescut si cei cu IC cu fractie de ejectie pastrata.
HFPEF (heart failure with preserved ejection fraction)
d. Agresiunea oxidativa
In ICC este crescuta producerea de ROS prin NAD(P)H oxidaza si xantin oxidaza. Cresterea se datoreaza tensiunii mecanice, activitatii neurohormonale, citokinelor proinflamatorii.
Apocynin este o molecula care reduce activitatea NADPH oxidazei si apoptoze miocitelor. Prin aceste mecanisme amelioreaza dilatarea VS si functia lui.
Alopurinolul este un inhibitor de xantinoxidaza . El imbunatateste alterarea maladaptativa a prteinelor de ciclare Ca2 si hiporesponsivittea beta-AR dupa IMA.
Oxipurinolul nu imbunatateste clinica ICC dar el poate avea un efect benefic la pacientii cu hiperuricemie.
e. Inhibarea altor cai de semnalizare
Izoformele de PKC regleaza activitatea MMP, eliberarea de citokine proinflamatorii si contractilitatea miofilamentelor. Efectele acestea au loc prin fosforilarea troponinei I si/sau a troponinei C.
Nivelel de PKC sint crescute in cardiomiocitele umane insuficiente. Soarecii care supraexprima PKCbeta11 au cardiomiopatie hipertrofica.
Inhibarea selectiva a PKCbeta 11 imbunatateste contractilitatea miocardica si atenueaza inflamatia cardiaca si remodelarea mediata prin TGFbeta1-SMAD in modelul pe soarece de IC dupa IMA.
Sint represori endogeni de transcriptie.
Ca raspuns la semnalele de stress sint transferati din nucleu spre citoplasma. Aici ei intervin in medierea represiei factorului de crestere miocardic mecanism prin care se influenteaza cresterea celulara.
Supraexpresia a doua HDAC (Proteinkinaza D si CaMKII) produce hipertrofie si fibroza si altereaza LVEF la pacientii cu IC.
CaMKII = Ca2/calmodulin dependent proteinkinase II
Inhibarea acuta a CaMKII la pacientii cu miocard insuficient imbunatateste contractilitatea, reduce pierderile de Ca din reticolul sarcoplasmic si creste incarcarea acestuia cu Ca.
Din motivele expuse mai sus, inhibarea HDACs poate fi o tinta utila pentru inhibarea semnalelor de hiprtrofie si imbunatatirea disfunctiei sistolice. Desi seductoare, ideea este greu de pus in practica in acest moment din cauza numeroaselor izoforme de PKC si HDAC ale caroe finctii precise sint, inca insuficient cunoscute.
AGEs = advanced glycation end products
Alagebrium este un este o molecula din aceasta clasa care nu si-a aratat utilitatea clinica in ICC.
Concluzii la remodelarea ventriculara
Prevenirea remodelarii ventriculare este o tel important in tratamentul ICC. Au fost identificate multe tinte moleculare care nu s-au aratat utile. Una dintre cauze poate fi aceea ca in majoritatea studiilor clinice respectivele molecule au fsot adaugata la tratamentele clasice care, este posibil sa actioneze pe aceleasi mecanisme. O alta cauza este legata de etapa de evolutie si etiologia IC. De aceea se considera ca nerealistica abordarea prin care atit calea antifibrotica, cit si cea antiinflamtori sau cea antioxidativa ar fi comuna tuturor tipurilor de IC. Altfel spus, multe molecule au actiune prea larga.
Invers, uneori strategiile terapeutice pot fi prea inguste pentru complexitatea proceselor din ICC.
In sfirsit, o provocare majora este aceea de a concepe noi strategii care sa minimizeze fibroza, inflamatia sau stressul oxidativ cu mentinerea procesului normal de remodelare a VS. Cu exceptia inhibitorilor de PDE5 toate celelte molecule si strategii imaginate pina in prezent au un viitor incert.
biologie/medicină and circulatie and cord and creier and farmacologie and medicină 6:00 pm
IV Droguri inotrop pozitive
Sint indicate in :
– starile cu output cardiac redus
– hipoperfuzie periferica sau congestie in ciuda administrarii de diuretice si vasodilatatoare
– stabilizarea pacientilor care sint la risc de colaps hemodinamic prelungit
a. Curente
Toate folosesc urmatoarele mecanisme
b. Sensibilatorii miofilamentelor la calciu (clasa levosimendanului)
Moleculele cresc forta generata de catre miofilamente intr-un anumit context al concentratiei ionilor de Ca.
Levosimendanul produce
Sint disponibile 4 studii cu rezultate conflictuale. Sint necesare alte studii care sa precizeze pentru ADHF care este doza adecvata, durata de administrare, subseturile de pacienti care beneficiaza, posibilul risc aritmogen.
c. ISTAROXIM
Are mecanism de actiune asemanator cu digoxinul, pe pompele de Na/K prin care duce la cresterea concentratiei de Ca intracelular in timpul sistolei si stimuleaza activitatea Ca2-ATPazei la nivelul sarcoplasmei in timpul diastolei (sechestrarea rapida a calciului in sarcoplasma). Prin acest mecanism are efect inotrop pozitiv si efect lusitrop pozitiv.
La pacientii cu ADHF produce
nu produce
Stiudiul HORIZON-HF nu a dus la efecte spectaculoase la pacientii alei si pe durata aleasa (6 ore). Un studiu de faza I programat pentru 2009 nu a mai fost desfasurat fara se se dea explicatii.
d Omecamtiv mecabril
Este un activator cardiac de miozina.
– creste activitatea ETP-azica a miozinei
– acelereaza eliberarea fosfatului din crossbridge cycle
– creste forta de contractie si FE
– nu modifica nivelele de cAMP, Ca, MVO2 si flixul coronarian.
Este evaluat intr-un studiu de faza II pentru administrarea iv in insuficenta cardiaca stabila, cardiomiopatia ischemica si angor. S-a dovedit ca nu altereaza toleranta la efort.
De asemenea este evaluat intrun studiu de faza III in ADHF.
e. Interferarea caii de semnalizare a apelinului
Apelin = ligand al receptorului angiotensine like 1 (APJ).
Are efect puternic inotrop si vasodilatator rezultind din eliberarea de NO si modularea efectelor negative ale activarii receptorului AT II tip 1.
In GHF calea apelinului este down-reglata. Apelinul in aceasta stiuatie clinica este inotrop pozitiv.
Studiul INO-apelin evalueaza molecula.
In concluzie
Pina in prezent agentii inotrop pozitivi nu si-au demonstrat efectele benefice pe termin lung pentru evolutia clinica.
Molecule cu mecanisme noi (omecamtivul si istaroximul) sint abia la inceput de drum.
amintiri and tinereţe... muzicală 8:40 pm
biologie/medicină and circulatie and circulaţie cerebrală and cord and creier and farmacologie and medicină and microcirculaţie and renal and sepsis and specialitate and stări de şoc 5:52 pm
III Inhibitorii de RAAS (SRAA)
IEC si ARBs actioneaza prin inhibarea respunsului pe receptorii angiotensinei 1 (AT1R).
Efecte ale activarii AT1R
Inhibarea caii mentionate mai sus duce la efecte opuse. Spironolactona si eplerone actioneaza in acest mod. Efecte favorabile au fost obtinute la pacientii cu CHF si IC sau dsifunctie diastolica dupa IMA.
In concluzie, MRAs sint indicati la pacientii cu CHF ca terapie standard. Exsita unele limitari legate de substante si fiziopatologie.
A. Inhibitorii directi ai reninei
Renina si prerenina se leaga de receptori specific care induc:
– activitati catalitice
– activeaza p42/p44 MAPKs
– induc eliberarea de TGFbeta1 (trabsforming growth factor beta 1) care induce
Ultimele fenomene de mai sus sint idependente de producerea de AT II.
Inhibitorii directi de renina ar putea induce protectie suplimentara fata de alti inhibitori de RAAS deoarece
Exista o corelatie intre concentratia de renina plasmatica si numarul de evenimente cardiovasculare majore la pacientii cu CHF.
ALISKIREN
= inhibitor puternic de renina cu administratre orala
In asociere cu inhibitorii de enzima de conversie si blocantele beta are urmatoarele efecte
Nu modifica FE a VS la pacientii care au avut un IMA si iau IEC sau ARBs. S-ar putea sa beneficieze si pacientii diabetici.
Alti inhibitori de renina in dezvoltare despre care exista putine informatii
B. Agonisti ai receptorilor AT II
Receptorii AT II au efecte opuse receptorilor AT I.
In IC exista cresterea expresiei receptorilor AT II.
Compusul 21
= agonist AT II R cu administrare orala si structura nepeptidica
Efect
Efectele sint independente de TA
Molecula este in dexvoltare preclinica.
Se asteapta demararea studiilor de faza I.
Se pun sperante mari in aceasta clasa de molecule.
C. Inhibitori ai sintezei aldosteronice
Antagonistii reptorilor mineralocorticoizi in asociere cu IEC, ARBs si blocanti beta dau
Efecte secundare
Receptorii mineralocortocoizi sint ”overexpresd” la pacientii cu CHF iar nivelele de aldosteron tisular si circulator sint de asemenea crescute la pacientii CHF tratati cu IEC, ARBs si blocanti beta ducind la ”over-epression” a enzimei aldosteron sintaza (CYP11B2) si sinteza exagerata de aldosteron in continuare. De aici rezulta efecte mineralocorticoide mediate si prin receptori care nu sint totdeauna blocati pein MRAs.
Strategia cu inhibitori orali nesteroidieni ai sintezei de aldosteron are ca scop inhibarea efectelor aldosterounlui atit mediate de receptori cit si celor nemediate de receptori
Molecule in studiu
biologie/medicină and biopolitica and farmacologie and pamflet and pareri personale 9:24 pm
Am inceput facultatea in 1972. La vremea aceea cancerele erau rare. Destul de rare. Existau, dar erau rare.
In prezent, mai tot ce se opereaza in toate spitalele si in toate specialitatile sint cancere. In plus, mai in toate specialitatile care nu opereaza, se daignosticheaza cancere. Una dintre aceste sepcialitati este hematologia. Care lucreaza cu cancere care, in gene, nu se opereaza.
De multa vreme aveam convingerea ca aceasta frecventa in crestere este legata de activitati umane. Recent am dat peste un documentar pe TV5 care mi-a redus in minte aceasta idee. In reportaj se vorbea despre pesticide. Unul dintre cele mai folosite pesticide in prima jumatate a secolului XX a fost DDT-ul. Despre el se stia de prin 1938 ca este cancerigen. Ceea ce nu a oprit pe nimeni sa-l folosesaca pina prin anii 60 cel putin. Folosirea lui excesiva in America a dus la valul de cancere din anii 60-70. La fel si in Europa. La noi a fost interzis abia prin 70. O caracteristica DDT-ului este aceea ca nu este biodegradabil. Tot ce s-a produs, exista, inca. In Romania stocurile nefolosite au foat ingropa in niste perimetre securizate pina in 89. Dupa 89, in cadrul debandadei generale nici respectivele perimetre nu au mai fost pazite de nimeni. Asa ca niste „intreprinzatori” s-au apucat de au excavat din depozitele acelea si au vindut din gros pe piata libera… Chiar si acum se intimpla sa mai gasesc legume cu gust de DDT.
Si ca DDT-ul, o gamada de alte substante fie ele pesticide, fie ele corective de gust sau indulcitori sintetici dar si cele folosite pentru tigaile de teflon, coloratii zisi alimentari… O Multitudine de molecule necontrolate dintre care extrem de multe inutile au, probabil, un mare potential cancerigen. Ca si organismele modificate genetic cele aprate cu inverusnare de un ministru secretar de stat la Agricultura, pe numele sau Radulescu, zis si Piticu care exceleaza numai prin ignoranta si imbecilitate (in afara de tilharie) care se stie de peste 30 de ani ca au mare potential cancerigen.
Ceputem spune decit ”Doamne apara si pazeste-ne si pe noi nu numai buzunarele celor bogati !„