ORI completare Miercuri, Oct 4 2017 

Hiperorexia consodera ca este periculoasa la Pa O2 mai mare de 120mmHg.
ORI 0,24 corespunde PaO2 de 100 mmHg
Parametrul evalueaza ceea ce se intimpla la nivelul platoului curbei de disociere a hemoglobinei pina la PaO2 200mmHg

Anunțuri

Ce este nou in aspergiloza pulmonara invaziva in ICU Luni, Dec 1 2014 

D Koulenti, D. Vogelaers, S. Blot

ICM 2014 40:725-726 (mai)

Epidemiologie, factori de risc si evolutie

Infectie opotrunistica pulmonara grava cu frecventa in crestere si sub-diagnosticata. Mai ales la pacienti FARA alterarea severa a imunitatii.

Denumirea IPA = invasive pulmonary asperillosis

Factori de risc traditionali

  1. – imunosupresia
  2. – pacientii de ICU
  • – BPOC
  • – tratamentul cortico-steriod
  • – boli hepatice decompensate
  • – ARDS
  • – sepsis sever
  • – imuno-paralizie post-sepsis
  • – infectie cu H1N1 (mai ales daca exista cortico-terapie anterior admiterii in ICU)

Intr-un studiu pe pacienti fara factori de risc traditionali cu IPA au fsot identificati urmatorii factori asociati

  • – I Resp acuta
  • – IRA
  • – BPOC
  • – septicemie/soc septic (sic!)

Frecventa reala este dificil de estimat : intre 0,017 si 6,9%.

Mortalitatea se mentine la 46-95%. Costurile sint mari.

Durata spitalizarii la pacientii non-imunodeprimati este de 27 de zle cu staionare in ICU de 16 zile.

Diagnostic clinic

Initierea precoce a  unei terapii adecvate este importanta.

Depistarea precoce este dificila la pacientul cu VM, manifestarile radiologice fiind nespecifice.

Criteriile stricte EORTC/MSG nu sint suficiente. Mai ales cind biopsia pulmonara este contraindicata. Atunci cind culturile BAL sint pozitive este greu sa se faca diferenta intre colonizare si infectie.  Exista un algoritm de probabilitate negativa bazat pe criteriile mentionate anterior. Diagnosticul sugerat de algoritmul mentionat mai sus necesita completare cu biomarkeri.

Biomarkeri

1. Galactomannan (GM)

Este un produs al peretelui celular al parazitului.

Poate da rezultate fals pozitive sau negative din mai multe cauze

  • – antibioterapia concomitenta, nutritie parenterala, solutii volemice si de rehidratare (ex. Plasmalyte), BPOC
  • – modificari ale metabolismului substantei

Clearence-ul sanguin al GM se realizeaza de catre neutrofile. Pacientul non-neutropenic are valori fals scazute de GM circulant.

GM in BAL. Valorile sint semnificative atit la neutropenici cint si non-neutropenici

Valori limita in BAL 0,5. Chiar si in situati culturilor negative din BAL si GM circulanti absenti, prezenta GM in BAL pune diagnosticul de IPA.

Nu s-au observat diferente intre valorile GM din BAL la neutropenici fata de non-neutropenici.

Este un indicator util si  in BPOC unde valoarea trebuie sa fie mai mare de 0,8.

Sint, totusi, necesare si alte studii.

2. Alti markeri

  • – beta-D- Glucan

Au fost obtinute rezultate diferite in situatii diferite

Tehnica este laborioasa

Se obtin rezultate fals pozitive in prezenta germenilor G (-)

  • – PCR

Tehnica ar fi utile, dupa unii, dar nu este standardizata.

Tratament

Voriconazol

  • – studiile NU sint pe ICU
  • – multiple interactiuni medicamnetoase
  • – toxicitate renala si hepatica
  • – index terapeutic ingust
  • – variabilitate mare intre subiecti si necesita supravegherea concentratiilor  circulate (care este posibila in acest moment)

Strategii terapeutice noi si de viitor

  • – modularea angiogenezei
  • – calcineurina
  • – HSP 90
  • – unfolded protein response (UPR)

In acest moment, diagnosticul precoce este mai eficient si mai promitator decit noile strategii terapeutice.

Indentificarea factorilor de risc la pacientul non-neutropenic si la cel non-imunodeprimat ar fi util

Ce este nou in diagnosticul si tratamentul antimicrobian la pacientul neutropenic cu infiltrat pulmonar Marți, Noi 25 2014 

ICM 2014 (4) 40:1549-1552

C.Rieger et all

Pacientii din aceasta categorie sint din ce in ce mai numerosi in contextul tratamentului citostatic

A. Diagnostic

1 Imagistica

Rx pulmonar cu febra persistenta peste 48 de ore si neutropenie. Doar 10% au Rx conventional pozitiv. 50% au CT pulmonar pozitiv.

CT

  • – simplu
  • + angiografie
  • + PET

RMN cind nuse dooreste CT sau cind acesta nu este posibil

2.Microbiologie si histopatologie

Cel mai adesea este vorba de fungi sau Pneumocystis jirovecii care sint identificati in BAL.

Diagnosticul este greu de pus.

Infectia este diferita de colonizare. Rezultatele BAL sint greu de interpretat.

Concluzie

Este necesar sa se coroboreze datele clinice cu cele radiologice si cele microbiologice.

Pacientii cu neutropenie cu durata mai mare de 10 zile se recomanda sa se supravegheze pentru Aspegillus cu galactomannan sanguin

Atentie

  • – rezultate fals pozitive prin medicatie asociata
  • – nelucrarea la timp a probei de galactomannan duce la rezultate fals negative
  • – monitorizare BAL pare sa fie mai utila
  • – PCR nu este standardizata
  • – rolul monitorizarii cu beta-D-glucagon seric nu a fost demonstrat

Histologie

  • – punctie ghidata CT
  • – acuratete de numai 75% pentru Aspegillus

B. Terapie

Initierea precoce a unui tratament adecvat la pacientul febril, neutropenic si cu infiltrat pulmonr este cruciala.

1. Infectiile cu Aspergillius

Infectiile fungice grave (IFDs = invasive fungal diseades) sint produse cel mai adesea de Aspergillus.

Atit la suspiciune cit si la infectia certificata se recomanda voriconazol sau amfotericina B lipozomala. Doza standard este de 3mg/kg.

Daca nu exista raspuns adecvat se va trece la capsofungin sau poaconazol.

Atentie, insa, multi neutropenici au tratament profilactic cu posaconazol.

Asociereile antifungice nu sint recomandate in mod curent. Ele sint de luat in discutie cind pacientul nu raspunde la tratament.

Obs.

Cresterea dimensiunii infiltratului in primele 7 zile de la inceputul tratamentului care mai este si concomitenta cu corectarea neutropeniei nu este semn obligatoriu de esuare a  terapiei. Evaluarea se va face la 10-14 zile.

La pacientii care raspund tratamentul se continua pina la refacerea hematologica plus disparitia infiltratului.

2. Infectiile cu Pneumocystis cel mai adesea varianta jirovecii

Este un germene rezistent la multe antifungice moderne.

Linia I – Trimethoprim/Sulfamethazol (bactrim, co-trimazol, biseptol) cu durata de 14 zile.

  • Calea orala este indicata in cazurile usoare si medii iar cea injectabila pentru cele grave.
  • In caz de intoleranta sau de esec se trecela linia a 2-a

Linia II

  • – primaquine + clindamicina
  • – atovaquone
  • -pentamicina

Pneumonia bacteriana complicata

a. Pseudomonas aeruginosa

  • – beta lactami cu spectru larg
  • – aminoglicozide
  •  – quinolone

b. Germeni din clasa ESBL (extended spectrum beta-lactamase)

  • – Colibacilul
  • – Klebsiella

Se indica antibioterapie condusa dupa antibiograma, cind exsita

sau

carbapenemi +/- aminoglicozide

c. Stenotrophomonas maltophilia

Germene oportunistic selectat de antibiotice.

  • Linia I  = Trimethoprim/Sulfamethazol (bactrim, co-trimazol, biseptol)
  • Linia II = tigecylina

d. MRS

  • – Vancomicina
  • – Linezolid in insuficenta renala

Nu exista dovezi ale superioritatii linezolidului fta de vancomicina

Atunci cind este nevoie se folosesc toate ingrijirile specifice ICU

Ebola Duminică, Aug 3 2014 

Informatii aici si aici

Infectie virala care are ca urmare declansarea unor leziuni vasculare cu hemoragii secundare. Depresie imuna la nivel celular. Tulburarea de coagulare prin insuficienta hepatica. SIRS.

Simptomatologia unei viroze grave.

Nu se trasmite decit direct de prin produse biologice infectate de la persoane (animale) vii sau decedate. Sperma persoanelor care supravietuiesc este contagioasa pina la 2 luni.

Incubatie de la 2 zile la 2 saptamini.

Tratament specific NU exista. Numai tratament suportiv.

Practic se ajunge la soc septic de cauza virala.

Preventia presupune igiena riguroasa si evitarea contactului neprotejat cu produsele contaminate.

Cred ca este bine sa ne informam.

Sint ferm convinsa ca sistemul sanitar romanesc NU este pregatit pentru asa ceva.</p

Alte informatii, mai complexe de la MedScape

Sepsisul micobacterian si MSOF-ul Sâmbătă, Iun 28 2014 

AUICEM 2011
Pg 531
S. Jog, B. Pawar, D. Patel

Materialul are un motto dragut pe care-l copiez
“Omul este o creatura alcatuita din nenumarate milioane de celule. Un microb are o singura celula. Cele doua craturi sint in conflict continuu pe parcursul anilor” A. B. Christie
Comentariu la motto
Microbii sint primii locuitori ai Terrei care au supravietuit de la inceputurile vietii pe planeta noastra. Intre germeni si toate macroorganismele s-a creat o legatura complexa, stabila si obligatorie a carei natura sintem departe de a o intelege.

Introducere

Infectia TBC este extrem de raspindita la nivel mondial. In 2009 se considera ca 1/3 din populatia Pamintului este afectata. Dintre cazurile detectate 5% sin MDR. Majoritatea cazurilor nu necesita internare in ICU dar dintre cele care se interneaza multe au evolutie fatala rapida.
Sepsisul micobaterian a fost descris pentru prima oara in secolul 19 catre sfirsit si a purtat mai mule nume: sepsis tuberculosa gravissima, sepsis tuberculosa acutissima. Starea NU se datoreaza agresiunii gemenelui ci depresiei imune a gazdei. In literatura nu au fost descrise multe cazuri iar boala este considerata o boala rara. (Pentru ca draga noastra de literatura IGNORA cel putin 2/3 din lumea reala. Va spun asata dupa 15 ani de ocngrese internationale in care exista NUMAI occidentul european si amerlocia. Nici nu va iamginati cita frustrare am adunat.)

Fiziopatologie
Rezolvarea unui sepsis depinde de mai multi factori

– mecanismele de aparare ale gazdei
– mediu inconjurator
– germenele implicat

ceea ce se aplica si la micobacterii la care sa mai aduga si citiva factori specifici.

    Predispozitia
    Virsta inaintata.
    HIV
    Stari cu alterare iatrogena a statusului imun
    Abuz de alcool
    Boli ale tesutului conjuctiv
    Insuficienta renala
    Diabetul zaharat
    Sarcina

Factori bacterieni
1. TNF-alfa
Inhibitorii de alfa TNF au dus la cresterea frecventei TBC-ului cu diferite localizari. (Am avut peritonita TBC in situatia in care se supravegheaza cel mai adesea forma pulmonara).
2. Catalase-peroxidasa
3. Lipoarabinomanan (LAM)
Ambele sint implicate in rezistenta organismului la stresul oxidativ.

Imunologie

Invazia cu micobacterium declanseaza un raspuns imun mediat celular. Macrofagele activate prezinta antigenul celulelor CD4+ T helper si CD8+ T supressor care, la rindul lor, elibereaza citokine si duc in ultima instanta la formarea reactiei locale granulomatoase cuefect de protectie in fata raspindirii gemenelui in organism. In anumite situatii predominenta citokinelor produse de Th-2 (IL-4, IL-5, IL-10) cu efect inhibitor cresc riscul de diseminare prin inhibarea granulogenezei locale.

Evenimente clinice

Cel mai adesea se ajunge la infectie sistemica cu BK prin evolutia unei infectii locale si diseminarea acesteia, arareori se poate ajunge prin infectare iatrogena. Manifestarile clinice sint variate si nespecifice. Diagnosticul este adesea intirziat.
S-a raprotat sepsis cu BK dupa ESWL, inlocuire de valva de tip “homograft”. In aceste situatii evolutiile pot fi progresive si grave de la inceput.

Implicarea pulmonara
Semmne de suferinta pulmonara clasica in 50% din cazuri.

Semne gastro-intestinale
Durere abdominala difuza sau localizata in cvadranul drept superior. Greata, varsaturi, diaree. Hepatomegalie mai des decit splenomegalie.
Functia hepatica este alterata in mod obisnuit. Icterul si ascita sint neobisnuite.

SNC
In 15-20% dintre cazuri exista meningita sau tuberculom.

Alte sisteme
Sitemul osos, articulatii, ochi. Prindere in 42% dintre cazurile care s-au soldat cu decese. Descoperiri la autopsie.
Insuficienta cortico-suprarenala patenta este rara: 1% din cazuri.

Diagnostic

Laborator
Anemie normocroma normocitara. Leucocite normale sau leucopenie. Trombocitpoenie uneori.
Pancitopenia, cind exista, sugereaza inlocuire a maduvii hematopoetice sau reactie hemofagocitara.
VSH crescut.
Hiposodemie izolata este frecventa.
Nici una dintre modificarile de mai sus nu sint specifice.

TBC latent
IFN-gamma este eliberat de limfocitele T. Exsita mai multe variante de teste rapide care, NU sint specifice pentru TBC.

Imagistica
Este utila in diagnosticarea paceintilor simptomatici cu risc de TB. Simptomatologia imagistica este diversa: caverne, infiltrate sau fibroze ale lobului superior, adenopatie limfatica intratoracica, revarsat pelural, pneumotorace. Miliara clasica apare destul de tirziu dupa citeva sapatmini de depresie imunitara. Rx toracic standard estem ai putin sensibil decti CT-ul in evidentierea leziunilor specifice. Totusi, CT-ul nu este o investigatie specifica.

Evaluarea microbiologica
Acid fast bacilum smear (frotiu)
Se face din sputa spontana, indusa, BAL, lavaj gastric, scaun, lichide pericardice sau peritoneale, LCR, urina, singe, madica osoasa, biopsie gg limfatic, biopsie hepatica, biopsie transbronsica.
Sesibilitate de 30-80%
Probabilitatea de pozitivare creste cu creterea numarului locurilor explorate.
LCR se exploreaza numai si numai cind exista manifestari neurologice
Daca Rx pulmonar nu sugereaza afectare pulmonara, bronhoscopia poate fi mai putin folositoare
Bronhoscopia cu BAL nu aduce informatii in plus
Concentrarea probei inainte de intinderea frotiului poate fi benefica
Coloratii

– Zehl-Neelsen care este calsica si mai putin sensibila decit urmatoarea
– Fluorochrome dye

Ambele coloratii nu fac diferenta dintre micobateriile tuberculoase sau non-tuberculoase. Diferenta o fac testele cu amplificarea cantitatii de acizi nucelici.

Culturi
Metoda reperezinta standardul de aur al diagnosticului definitv.
Hemoculturile cuplate cu tehnici de contrifugare de tip “lysis centrifugation technique” sint rapide si non-invazive.

Medii de cultura

– Lowenstein-Jansen

Este mediul traditional.
Necesita 4-6 saptamini pentru detectarea cresterii
– Medii noi care detecteaza cressterea in 2-4 saptamini
Ele se cupleaza cu metode radiometrice automate de detectare.

Teste diagnostice rapide
Adenosine deaminase levels (ADA)
Este un test rapid si ieftin care este util mai ales in zonele sarace si cu frecventa crescuta a bolii.
Valori mai mari de 40UI in lichidele pleural si peritoneal sint indicii paroape sigure de bola la nivelele respective.
Daca se foloseste varianta ADA2 aceasta este si mai sensibila (ADA mai pot fi crescute si in situatii ca empiem si boli reumatice).
Rolul ADA in diagnosticul meningitei nu este stabilit.

Determinarea INF gamma

Are sebsibilitate de 90% si specificitate de 97%. Poate face diferneta dintre revarsatele tuberculoase si non-tuberculoase.

Testul de amplificare al acidului nucleic
Poate da rezultate in citeva ore.
Sint aprobate doua variante
– enhanced MTD (enhanced M. tuberculosis direct test)
– enhanced amplicor M.tuberculosis test 2 (AMTD2)
sint aplicabile atit in situatiile cu frotiu respirator pozitiv cit si incele cu frotiu negativ
Sehsibilitatea este de 95% la pacientii cu frotiu pozitv dar numai de 50% la cei cu frotiu negativ.
Cele doua teste dint aprobate de FDA numai pentru probe respiratorii dar sint autori care considera ca sint utile si in alte situatii.
Rezultatele daca se folosesc lichide pritoneale sau pleurale sint nesatisfacatoare pentru ca acolo procesul este mai complex existind cai de inhibare a procesului FP.
Pe LCR pare sa fie faorte bun, dar experienta este minima.
La pts cu frotiu negativ testele sin destul de putin utile pentru ca pot fi ele insele fals negative.

Histologie
Atunci cind este posibile este foarte utila.

Testele de susceptibilitate la droguri (sensibilitatea)
Se fac pentru fiecare germene izolat din fiecare loc de manifestare.
Se fac pentru : izoniazida, rifampicina, etambutol

– metoda “agar proportion”

necesita o luna dupa identificarea germenelui
pina la obtinerea rezultatului se merge empiric

– liquid radiometric methods

se reduce timpul de asteptare la 15-20 de zile
Totusi, in situatia in care creste frecventa MDR-TB perioada de asteptare este prea mare si este necesar ca ea sa fie redusa. Mai jos se enumera metode mai rapide care au ca scop identificarea sensibilitatii germenului

– observatia microscopica
Se combina observatia microscopica cu determinarea susceptibilitatii la droguri. De realizeaza culturi paralele ale germenelui in medii fara si cu tuberculostatic. Masuratorile se fac automat. Sensibilitatea este de 98% fata de metodologia standard iar timpul mediu de asteptare este de circa 7 zile.
– masurarea bazata pe evaluarea fagocitarii
Se foloseste pentru depsitarea sensibilitatii la rifampicina. A fost facilitata de aparitia tehnicii “line probe assay”. Necesita, inca, acumularea de experienta.
– testul “line probe assay”
Este un test molecular automat de diagnosticare a rezistentei la rifampicina. Se foloseste PCR in timp real pentru depistarea genei rpoB care da rezistenta la rifampicina. Rezultatul este obtinut din sputa netratata in pina la 2 ore.
– evaluarea moleculara
Este o tehnica care foloseste molecule marcate fluorescent care se hibrideaza cu o tinta care codeaza rezistenta la tuberculostatice. Rezistenta la rifampicina este data de mutatia unui singur lcous iar rezistanta la rifampicina poate fi considerata ca marker al MDR-TB (caci in circa 90% din cazuri rezitenta la Rifampicina este in tandem cu rezistenta la IZN).
Toate testele de mai sus sint utile numai in cazul moleculelor de prima linia cu si pentru cele de lina doua.

Tratament
Sepsisul TBC este fatal daca nu este diagnosticat si tratat. Cu tratament supravietuirea este de 40-50%. Mortalitatea creste o data cu initirzierea diagnosticului.

Terapia tuberculostatica
Societati care au standardizat prin publicarea de ghiduri, terapia tuberculostatica

    – ATS = american thoracic society
    – CDC = conters for disease control and prevention
    – IDSA = infectios diseases society of america

(Dupa cite se vede, NUMAI societati amerlociene, caci autorii NU s-au obosit sa caute si prin alte lumi, dar, este bine si asa… Doar ca trebuie avut in vedere cind se incearca punerea in practica a informatiilor in alte lumi. Caci, nu toata lumea este alcatuita din albi si citiva de alte culor.
A nu se intelege aiurea ca am ceva de tip rasist. Numai ca populatiile globului sint diferite din taote punctele de vede, iar raspunsul la terapie este diferit in fucntie de biologia fiecarei populatii. Nu tot ce merge la amerloci merge si la altii.
Un exempul: rapunsul antiemetic la Osetron, pentru populatia romana, este rezonabil la 4 mg pe doza… ceea ce nu este coresct pentru altii. Asa s-a ajuns sa se dozeze osetronul adus in R la 4mg/fiola…)

Se incepe cu un tratament de 2 luni ghidat empiric dupa care urmeaza inca 4-7 luni. In faza initiala se folosesc 4 molecule, zise de lina I.
Moleculelel de linia I

– izoniazida (IZN, INH)
– rifampicina (Rf, RIF)
– pyrazinamida (PZA)
– etambutolul (ETB, EMB)

In cazurile susceptibile se folosesc in continuare timp de 4-7 luni IZN si Rf.
Pentru miliara TBC, imunodeprimati si prinderi osoase durata este mai mare. Pentru meningita TBC durata este de 12 luni.
IZN, Rf, PZA sint hepatotoxice importante.
Pacientii fara suferinta hepatica anterioara se poate incepe tratamentul initial cu cele 4 meolcule de prima linie.
Cresterea de 3 ori a transaminazelor + simptome impune intreruperea tratamentului.
Pacientul asimpromatic necesita cresterea de 5 ori a transaminazelor pentru intreruperea tratamentului
In situatia in care a fsot necesar sa se intrerupa medicatia, se vor administra

    – un aminoglicozid
    – si inca doi agenti orali ca etambutol si o fluoqinolona.

care se vor mantine pina la scadera la 2 x N a transaminazelor. Nu se asteapta niciodata normalizarea lor.
Pacientii cu suferinta hepatica anterioara
Se recomanda streptomicina, etambutol, o fluoqinolona si un drog de linia II-a pentru 18-24 de luni.
Pacientii cu suferinta renala anterioara
Se recomanda initial prelungirea perioadelor intre administrarea dozelor de ETB, PZA, dar si a altor molecule, mai degraba decit reducerea acestora.
La pacientii hemodializati se recomanda administrarea intregii mediactii imediat dupa sedinta de dializa de trei ori pe saptamina.
ICU
Se va administra pyridoxina (Vit B6) impreuna cu IZN pentru prevenirea afectarii nervoase (neuropatie).
IZN poate induce citopenie.
RF este un activator al cit P450 ceea ce implica reajustarea intregii terapii medicamentoase.
ETB poate inducea nevrite ireversibile.

Drog-rezistant TB

Suspiciunea de rezistenta este ridicata de date demografice si anamnestice (tratament anterior pentru aceeasi boala).
Certitudinea este obtinuta prin tehnicile moleculare rapide mentionate mai sus.
Schimbarea medicatiei este esentiala.
Moxifloxacina este indicata pentru intoleranta la IZN sau rezistenta la IZN.
MDR-TB inseamna rezistenta la rifampicina in tandem cu IZN. Se faca identificarea sensibilitatii la fiecare drog de cite ori este posibil.
(Schemele de tratament recomandate sint cam complicate si lipsite de logica pentru mine. Cred ca cel mai bine este sa se ia legatura cu pneumologii locali care ar trebui sa stie mai multe si mai bine.
Este, insa, de retinut ca, in acest moment, NU dispunem in mod curent in R de nici un fel de tuberculostatic major injectabil. Exista doar forme injectabile ale unora dintre cele minore sau de line a doua: ciprofloxacina, kanamicina, levofloxacina, amikacina, linezolid, amoxicilina/acid clavulanic).

XDR-TB se defineste ca rezistenta atit la IZN si Rf cit si la cel putin unul dintre tuberculostaticele de line a II-a si a II-a
Se recomanda asocieri care sa cuprinda
a. linia a II-a

– capreomycina
– etionamida
– cycloserina
– terizidona

b. linia a III-a

– amoxicilina/acid clavulanic
– claritromicina
– linezolid
– clofazamina

Uneori este necasar sa se adminstreze cite 6 substante pina apare sensibilitatea cind se retin numai drogurile la care sensibilitatea este certa. Durata terapiei se va prelungi la pina la 18 luni dupa negativarea sputei.

Noi droguri tuberculostatice

Moxifloxacina si gatifloxacina studii de faza III
Dyarilquinolona, TMC207 care actioneaza prin inhibarea sintazei micobacterine si sint in studii de faza II
Nitroimidazoli (PA824, OPD67683) care sint in studii experimentale pe animale.
Terapie adjuvanta
Corticosteroizi pot fi utili
Drotercogin alfa studii extrem de limitate
Imunoterapie studii extrem de limitate
Chirurgie experienta de lunga durata. Necesita chirurgi antrenati in problema.
Suplimente micronutrientice studii putine si contradictorii.

PTX3, pentraxina 3 in ICU Vineri, Iun 27 2014 

AUICEM 2011
T. Mauri et all
Pg. 543

Introducere
Inflamatia este preznta in aproape toate bolile tratate in ICU.

    – 90% din pts au SIRS (febra, tahicardie, tahipnee, leucocite mari)
    – sepsis
    – ALI/ARDS

Se caracterizeaza prin activarea acuta a sistemului imun innascut si a inflamatiei, cu activarea mecanismelor pro si antiinflamatorii.
Mediatori implicati

    – IL-1beta
    – TNF alfa
    – IL-6
    – Altii : PCT, sTREM-1, FvW


PTX3

Este o ruda indepartata a proteinei C reactive.
A fost identificata in anii 90 fiind indusa precoce in CE si Mfg.
Este un mediator cheie al inflamatiei cu functii reglatorii complexe
Reprezinta un candidat nou pentru markeri de inflamatie, infectie, patologie cardio-vasculara.

Rolul PTX3 in imunitatea innascuta
Imunitatea innascuta este in prima linie de aparare impotriva germenilor patogeni si joaca un rol fundamental in initierea si activarea imunitatii adaptative.
Receptorii imunitatii innascute se mai numesc si PRMs (pattern recogniton molecules). Ei recunosc PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) care sint molecule cu mare inertie la nivelul evolutiei filogenetice si sint prezente sistematic la nivelul germenilor patogeni.
PRMs se impart in

    – receptori intracelulari si de suprafata
    – receptori solubili

Recepotrii solubili sint

    – collectins (aici)
    – ficolins (http://en.wikipedia.org/wiki/Ficolin)
    – componente ale complementului
    – pentraxins

ei reprezinta stramosii functionali ai anticorpilor
Pentraxinele sint molecule stabile la nivelul evolutiei filogenetice a micro-organismelor. Ele au structura ciclica multimerica.
Pentraxine
PCR si SAP (serum amyloid P component) sint exemple tipice de pentraxine scurte.

    – sint produse in ficat ca respuns la mediatorii inflamtori (IL-6)
    – nivelel serice normale de CRP sint exrem de joase (0,3 mg/dl) si cresc foarte mult in raspunsul inflamator de faza acuta
    – poteinei C reactive i se recunoaste rolul de marker al activarii inflamatiei sistemice. Rolul sau FP nu este elucidat in totalitate.

PTX3 este exemplul tipic de pentraxina lunga

    – este produsa si inmagazinata de : Mfg, celulele dendritice mieloide, CE, celulele epiteliale
    – stimulul declansator este semnalul inflamator primar prin TNF alfa si IL-1beta
    – este stocata in granule neutrofile specifice

Functii ale PTX3

– functie de anticorp
– leaga patogenii, activeaza si regleaza activitatea complementului, opsonizeaza particule
– regleaza o serie de etape ale procesului inflamator

studiile de laborator au aratat ca PTX3 joaca un rol important atit in reglarea mecanismului imun innascut cit si in cea a mecanismului imun dobindit si a reglarii inflamatiei. Pentru gazda, rezultatul poate fi protector sau agravant in functie de tipul de agresiune, si nivelele de expresie a PTX3.

PTX3 in patologia umana
Valori normale circulante : sub 2ng/ml.
1. Boli autoimune
Valori crescute au corelat bine cu severitatea pentru

– boli inflamatorii reumatice
– scleroza sistemica
– vasculite sistemice
– LED In acest caz, anticorpii anti PTX3 pot proteja fata de implicarea renala

2. Patologia sarcinii

– modificari ale PTX3 sint implicate in fertilitate
– valori crescute se asociaza cu dezvoltarea si severitatea preeclampsiei

3. Boli cardio-vasculare

– angina instabila, boala coronariana, HTA, ingrosarea peretelui arterelor mari se asociaza cu valori crescute de PTX3
– PTX3 pare sa fie un marker al ireversibilitatii leziunii ischemice miocardice si un predictor independent de mortalitate in primele 24 de ore de la IMA

4. Pacientii febrili

– pare se fie un indicator de revenire in icu, dezvoltate a ICG, durata lunga de spitalizare

5. Infectii localizate

– fungi (aspergillus fumigatus)
– TBC
– Leptospiroze
– Dengue (http://en.wikipedia.org/wiki/Dengue_fever)
– Meningite

Coreleaza bine cu severitatea bolii si evolutia.

Corelatia cu PCR pare sa fie destul de slaba, PTX3 fiind mai rapida si mai sensibila in raport cu aceasta pentru inflamatie si infectie.

PTX3 sin ALI/ARDS

Mauri (2008) a urmarit dinamica sanguina si locala a PTX3 la ALI/ARDS pe toata perioada stationarii in ICU si a constatat ca PTX3 este singurul parametru care poate diferentia supravietuitorii de non-supravietuitori, infectati fata de non-infectati, numarul de organe insuficiente…
Autorii sugereaza ca, desi pare cit se poate de promitator, parametrul trebuie studiat in detaliu …

PTX3 in pacientul septic

Exista trei studii.
1. Muller et col
Au urmarit 101 subiecti si au constatat ca exista diferenta intre normali si SIRS, SS. De asemenea, SIRS are valori mai mici decit SS.
2. Sprong et al
26 meningococie severa, ICU. Diferente semnificative intre pacientul socat si cel nesocat.
3. Mauri et al
90 pts cu sepsis sever si soc septic in ICU. PTX3 coreleaza cu severitatea suferintei, marker de supravietuire, coreleaza cu parametrii clinic si paraclinici de gravitate de suferinta.

Un post pe aceeasi tema

ISICEM 2014 Duminică, Mar 23 2014 

HES-ul la colt.
Doza maxima cumulativa dupa unii, 20 ml/kg, dupa altii 30.
HES se acumuleaza in TOATE tesuturile organismului. 86% din primitori au prurit cronic la 2-3 saptamini. Toate tesuturile sint afectate. Cel mai ilustrat fenomen a fost nefrita osmotica prin HES.
Concluzia? Foarte mare precautie cind se foloseste hisdoxietil amidonul sub orice prezentare este el.
Unii il contraindica total in resuscitarea septicului si la renalul cronic.

Levosimendanul (cunoscut ca ino-dilater) indicat in ameliorarea functiei diafragmului indusa de orice. Imbunatatirea fucntiei miocitului NU se realizeaza selectiv la nivel cardiac.

Un tratament inovator in ARDS
Celulele stem mezenchimale (CSM, MCS)pe cale locala si cale generala. Pe cale generala exista trei variante : 1 mil, 5 mil, 1o mil per kg. Studii clinice de faza I si II.
Celulel stem nu au markeri, pot provei de la unul sau mai multi donator, se separa, se concentreaza apoi se cultiva. Se pot recolta sin singele circulant sau din maduva osoasa. In aceasta ultima eventualitate se numesc bone medulla derived mononuclear cells sau BMDMC.
Actiunea lor pare sa fie diferita in functie de tipul de ARDS (primar sau secundar).
Putine celule se grefeaza, exista documentatie optica. Mecanismul pare sa fie mai ales paracrin, prin inglobarea in celulele epiteliului respirator e unor granule din CSM.
Experimental s-a vazut ca CSM au proprietati defeirte in fucntie de originea lor de la animal sanatos sau bolnav.
Polo Pelosi un mare profesor italian este de parere ca mai este cale lunga pina la folosirea sistematica in clinica a cestora.
O doctorita din Ungaria a atentionat asistenta supra efectelor secundare serioase care pot apare prin administrarea sistemica a acestor celule. Legate de antigencictatea lor.

Variatia presiunii pulsului, PPV, este semn al responsivitatii la incarcarea lichidiana NUMAI daca exista sincronizare cu ventilatorul. Daca nu, nu. Stie toata lumea ca PPV se poate masura numai in VM.
PPV nu functioneaza in

    – aritmii cardiace
    – torace deschis
    – de loc, dupa unii
    – inpresiunea intraabdominala crescuta
    – la VC mici

In concluzie, PVV poate fi utli in

    – soc hipovolemic
    – respiratie mecanica
    – AV regulat
    – cu VC mediu

      – nu prea mic ca supraevalueaza
      – un prea mare ca subevalueaza

O alternativa este ecografia cardiaca de urgenta.

BIPAP Marți, Ian 14 2014 

BIPAP
Este un termen imaginat de Drager. Este prescurtarea de la Biphasic Positive Airway Pressure (BIPAP).
Este vorba de un mod de ventilatie mecanica de tip ventilatie in presiune care permite si ventilatia spontana. Se stabilesc doua nivele de PEEP, unul inferior si unul superior iar ventilatia se realizeaza intre aceste doua nivele. Ciclarea se face in timp. Durata fiecarei faze (T high si T low) cu presiunile corespondente se regleaza separat. In funtie de faptul daca exista sau nu respiratie spontana BIPAP-ul are mai multe variante CMV-BIPAP (fara respiratie spontana) si IMV-BIPAP (cu ventilatie spontana la nivelul presional inferior), APRV-BIPAP (respiratie spontana la nivelul presional superior), genuin BIPAP (respiratie spontana la ambele nivele presionale)
Este o solutie care permite ventilatia in orice conditie fara a se impune schimbarea modului de ventilatie. Daca pacientul nu repsira de loc, aparatul il prea in totalitate. Daca apare activitate repsiratorie aceasta este permisa de aparat.
Era sa uit ce este mai important.
Firma Drager a PATENTAT termenul si nu are dreptul sa-l foloseasac decit ea. Daca modalitatea apare pe alte aparate se foloseste alt termen, adica cel de mai jos.

Bilevel ventilation.
Desrierea aici. cu poze. Necesita un minimum de engleza. In pricipiu este ce am descris mai sus.

VAP virala Marți, Oct 15 2013 

AUICEM 2012
M. Esperatti

Introducere
Pneumonia nosocomiala este cea mai comuna infectie dobindita in ICU. Frecventa de 10cazuri/1 000 de internari in ICU. Ea creste de 20 de ori numarul pacientilor ventilati la care se adauga VAP cu frecventa de 15-20%. Bine intelels ca este costisitor.
Desi adesea nu se idedntifica germenii patogeni, VAP a fost considerata bactariana. Situatia s-a schimbat in momentul in care s-a putut identifica infectia virala prin metode ca amplificarea acizilor nucelici prin PCR.

Strategii noi de prevenire a VAP Duminică, Sep 29 2013 

AUICEM 2012
A. Coppadoro
pg 289

Introducere
Diagnostic VAP

– cel putin 48 ore de VM
– imagine radiologica
– BAL cu leucocite sau purulent
– febra

Atit frecventa cit si mortalitatea nu sint certe din cauza dificultatilor de diagnosticare si de incadrare dar si datorita numeroaselor boli asociate care pot fi responsabile de mortalitate crescuta.

Reducerea duratei IOT
Ideea nu mai necesita argumentare.
O observatie interesanta: IOT este mai degraba factor de risc de VAP decit traheostomia
IOT vs traheostomie

– sonda de IOT mentine comunicarea dintre trahee si orofaringe
– sonda de IOT este un suport care permite bacteriilor sa se deplaseze catre zonele pulmonare profunde
– in timpul manevrelor de detubare se reintubare se realizeaza aspiratia germenilor din orofaringe in zonele subfaringiene din cauza persitentei disfunctiei la nivelul subglotei

Rata reintubarii poate fi redusa prin ingrijiri atente in care trebuie inclusa si evitarea detubarii accidentale dar si implementarea protocoalelor de detubare si intarcare de ventilator, folosirea ventilatiei non-invazive.
Din studiile disponobile pina in acest moment nu rezulta net beneficiul NIV fata de IOT in termeni de reducere a frecventei VAP.
O alta strategie de reducere a frecventei VAP este limitarea folosirii sedarii in primul rind prin reducerea sederii in ICU.

Igiena orala
Dupa IOT prelungita s-a identificat colonizarea bacteriana a traheei si prezenta pepsinei in aspiratul traheal. In VAP s-au identificat aceleasi bacterii in caile aeriene distale, orofaringe si stomac. Datele acestea sugereaza ca scurgerea salivei contaminate, eventual a continutului gastric refluat, in trahee pe linga balonasul sondei de IOT este mecanismul prin care se produce VAP.
Folosirea mediactiei care are ca scop reducerea aciditatii gastrice permite cresterea germenilor in stomac. Cohorte mari de pacienti sustin cresterea riscului de ”hospital acquired pneumonia”. Totusi, nu exista recomandari ferme de contraindicare a medicatiei antiacide gastrice in ICU unde este folosita pe scara larga profilaxia ulcerului de stres.
Ca metoda profilactica s-a propus SDD (selective digestive tract decontamination). SDD cu antibiotice reduce incidenta VAP dar nu este recomandata sistematic din cauza riscului de selectare a germenilor rezistenti. Utilizarea clorhexidinei este larg raspindita ca antiseptic oral eficient.

Ingrijirea cailor aeriene
Contaminarea si infectarea cailor aeriene inferioare se realizeaza prin scurgerea secretiilor orofaringiene pe linga balonasul sondei de IOT sau prin vehicularea de germeni prin manevrele care se efectueaza in interiorul lumenului sondei de catre personalul de ingrijire.
Trebuie retinut faptul ca imediat dupa inserare in lumenul sondei se depune un strat de mucus si celule care realizeaza un biofilm util cresterii unui mare numar de bacterii. In acest biofilm antibioticele patrund cu dificultate. Acelasi biofilm se constituie si pe exteriorul lumenului. In vecinatatea balonasului se realizeaza cele mai bune conditii de constituire a biofilmului. Din acest biofilm pleaca unele bacterii care colonizeaza si ulterior infecteaza caile aeriene inferioare. In 70% dintre cazuri, bacteriile care realizeaza infectia pulmonara se regasesc in biofilmul de la nivelul sondei de IOT.

Ingrijirea sondei
Mucus shaver : un dispozitiv care permite curatarea pe interior a sondei de IOT care ramine pe loc. Rezultate nu sint publicate.
NN Nu stiu de ce autorii nu mentioneaza sondele siliconate care nu premit dezvoltarea biofilmului respectiv si care nu se colmateaza. Am avut in utilizare in urma cu citiva ani se erau cit se poate de bune.
Pe de alta parte, VAP in populatiile cu care am lucrat eu, nu era atit de frecventa.

Ingrijirea balonasului si prevenirea micro-aspiratiilor
Mentinerea unei presiuni optime in balonas este cruciala in prevenirea scurgerii continutului orofaringian in caile respiratorii superioare. De aceea ea trebuie tinuta mai mare de 20 si mai mica de 30 cm H2O. Mai putin de 20 exista scurgere de secretii peste 30 exista lezarea mucoasei.
Exista dispozitive care mentin presiunea constanta si reduc frecventa si gravitatea micro-aspiratiilor. Se reduce concomitent frecventa VAP fara sa se inregistreze efecte secundare.
NB. Micro-aspiratia este certificata de prezenta de pepsina in caile respiratorii.

Modificari ale sondelor de IOT
Drenajul secretiilor sub-glotice
1. Gura de aspirare la nivelu santului superior dintre balonas si sonda IOT
Aspiratiile obisnuite ale orofaringelui NU evacueaza si secretiile care se acumuleaza in jurul balonasului sondei. De aceea s-a imaginat un sistem cu o cale deschisa exact la acest nivel prin care se aspira secretiile acumulate aici. Aspiratia continua duce la lezarea mucoasei. Se prefera aspiratia intermitenta. Autorii unui studiu pe 300 de cazuri sustin ca s-a redus frecventa VAP fara aparitia de efecte secundare. O metananilza pe 2 500 de pacienti a confirmat reducerea frecventei VAP si a duratei sederii in ICU.
2. Mucus Surper
Un dispozitiv modificat cu multiple gauri localizate la nivelul virfului sondei de IOT

mucus slurper

Secretiile sint aspirate intermitent in faza expiratorie precoce. Scopul este mentinerea sondei de IOT si a traheei superioare libere.
Nu exista date clinice disponibile.

Tratarea suprafetei sondelor
Tratarea cu un strat fin antibacterian pentru oprirea dezvoltarii biofilmului.

– argintul care este eficient experimental prin penetrarea membranei microbiene si interferarea cu sinteza de ADN care duce la oprirea diviziunii.
– altele

Studiul NASCENT a dovedit reducerea frecventei VAP pe 2000 de păacienti. Avind in vedere pretul, este eficient din pdv economic ca VM sa dureze mai mult de 48 de ore.

Etanseitatea si forma balonasului
Sondele traditionale sint high-volume/low-pressure facute din PVC (polivinilclorid). Suprafata sondelor traditionale cudeaza in lumenul traheal cind sint umflate si creaza canalicule prin care se pot scurge secretii chiar din primul minut dupa plasare. S-a urmarit modificarea formei balonasului si a materialului folosit.
Forma conica (ascutita) pare sa fie mai buna prin aceea ca se adapteaza mai bine la diametrul traheal si nu cudeaza asigurind o mai buna etanseizare a sistemului.
Alte materiale

– poliuretan
– licra
– silicon
– latex

au dat rezultate bune experimental dar nu exista, inca, studii clinice suficient de mari sau care sa permita corelarea imbunatatirii evolutiei numai cu tipul de material.

Pozitionarea pacientului

Pozitia semisezind.
Este cel mai adesea recomandata. Justificarea este impiedicarea refluxului gastric si prin aceasta limitarea micro-aspiratiei cu continut gastric.
Mai recent, se recomanda pozitioinarea cu extremitatea cefalica usor sub nivelul de orizontal, considerindu-se ca s-ar favoriza atit drenajul secretiilor orofaringiene cit si cel al asecretiilor din caile aeriene distale. Exista date experimentale in acest sens.
NN. Imi amintesc un studiu recent publicat care sustine acest mod de pozitionare. Cred ca este conspectat si pe acest blog. Trebuie numai gasit. Iata

Terapia kinetica
Inseamna s-l rotim pe preopinent continuu cu 45 de grade. Adica sa-l scuturam. Cica face bine Dar riscuri dint destule printre care sa se si detubeze sa ramina fara abord venos si sa faca artimii.
NN N-am vazut pe nicaieri.

Nutritia enterala precoce
Unii zic ca ar creste frecventa VAP chiar si daca se foloseste numai calea postpilorica. Desi asta ar reduce fata de calea gastrica dar fara semnifictie la nivel de supravietuire si durata de spitalizare.

Si gata si cu aceasta minunata creatie

Definitie PEEP Luni, Sep 16 2013 

Positive End Expiratory Pressure

La ce foloseste, este alta treaba.

Pozitia si sistemul respirator compromis Miercuri, Aug 21 2013 

G.A. Cortes
AUICEM 2012
pg 238

Fiziologia pozitiei declive

Cutia toracica si diafragmul

In decliv participarea cutiei toracice la ventilatie scade dela 69.7 la 32,2 indiferent de variant de culcat. Concomitent diafragmul recupereaza.
Factori nepatologici care influenteaza pozitia diafragmului: pozitia culcat, greutatea corporala, virsta.

Modificari ale volumului pulmonar cu pozitia

Pozitia culcat reduce CRF-ul prin presiunea continutului abdominal asupra diafragmului si reducerea compliantei pulmonare. CRF-ul scade la pacientul ne-obez cu circa 30% (800ml). Batrinii au variatii mai mici decit tinerii.
Laterocubitul reduce CRF-ul de la 0 pinala 17%. Pozitia Trendelemburg (-25 grade) cu 27%.

Modificari hemodinamice asociate pozitiei.

Un alt mit al fiziologiei clasice este distributia aerului si singelui in plamin guvernata de gravitatie. Aerul este usor si este pozitionat superior iar singele este mai greu si este pozitionat predominent inferior. La acest abord simplist s-a adugat si o sofisticarie: o data cu coborirea catre baza pulmonara, presiunea pleurala este mai putin negativa ceea ce face ca alveolele sa fie partial ”colabate” sub greutatea tesutului pulmonar. Fenomenul are si un nume regiuni pulmonare depndente. (The lowest part of the lung in relation to gravity is called the dependent region.) Ca urmare raportul ventilatie/perfuzie (V/Q) scade de sus in jos. Si inca una, presiunea la care trebuie trimis singele ca sa ajunga la nivelul superior al plaminului este mai mare de aceea circulatia pulmonara este mai deficitara sus in coparatie cu jos.
Inca din facultate nu prea m-am impacat cu aceste explicatii. Mi se pare aberant ca un sistem atit de bine pus la punct ca un organism viu sa aiba asemnea scapari. Daca presiunea la care este ejectat singele catre plamin este una singura, la nivel tisular nu poate exista un mecanism care sa contracareze acest neajuns?
Lucrari recente relizate cu tehnica microsferelor au precizat ca in ortostatism numai 20% din variatia perfuzionala este justificata de gravitatie iar in clinostatism este si mai mica 12%. Folosindu-se alte tehnici (inidrecte) ca PET, SPECT, si RMN datele au fost mai aprotiate de conceptia clasica. Un autor (Hokins) compara cele doua tipuri de evaluare si intoduce ideea de ”slinky effect” pentru a le impaca. Desi exista modificati induse de gravitatie, acestea sint minime la o analiza mai performanta.
In mare, se considera ca exista un gradient craniocaudal pentru perfuzie la ortostatism si, echivalent, de sus in jos in decubit, ventrocubit (prone position) si laterocubit. Ceea ce explica beneficiile pozitiei ”prone” adica pe burta, pentru ingrijirea ALI/ARDS. Aceste beneficii sint extrem de variabile cu o crestere a aerarii de la 4 la 25%.
In afara de gravitie mai sint de luat in discutie structura vasculara, arhitectura cailor aeriene si factorilor vaso-reglatori.
Positionarea, topografia pleurala si distributia ventialtiei
In timpul respiratiei spontane ventilatia se distribuie preferential in zonele pulmonare dependente in oricare dintre pozitii. De cira 8-10 ori pe ora exista un suspin (2-4xVC).
Prin contrast, in timpul VM este ventilat predominent spatiul pulmonar non-dependent. Spatiul pulmonar dependent este mai putin ventialt decit in VS si se realizeaza atelectazii.
Pozitia culcat redistribuie volumele pulmonare pentru ca se modifica geometria locala. Cordul are tenrinta sa comprime bronhia lobara stinga inferioara care este sustinuta numai de catre testutul pulmonar adiacent. Ceea ce explica frecventa crescuta a atelectaziilor in PO imediat mai ales la cei care au si boli CV. Presiunea pleurala vecina diafragmului este semnificativ mai redusa decit cea de la nivel apical. Gradientul vertical al presiunii transpulmonare (Palv-Ppl) este de 0,25 cmH2O pe centimetru de vericalitate la ortostatism si de 0,17 pentru pozitia culcat. La pacientul cu edem pulmonar acet gradient este ineficient pentru mentinerea deschisa a plaminului ceea ce explica frecventa crescuta a atelectaziilor in aceasta situatie.
Datele disponibile in acest moment arata ca gradientul presiunii pleurale este mai putin pregnant in pozitia ”prone” probabil prin modificarea pozitiei cordului si a intregului mediastin. In aceasta pozitie se favorizeaza drenajul cailor aeriene. In laterocubit plaminul superior este deschis si bine drenat ceea ce nu se poate spune despre cel decliv. CRF-ul este mai mare in laterocubit decit in decubit . Pierdere de volum pulmonar este mai putin evidenta in cazul bolilor pulmonare obstructive unde o parte din aer este prins in capcana in regiunile dependente.


Pozitionarea in conditii de boala


Ascita

Se creste elastanta abdominala si se evazeaza partea inferioara a cutiei toracice. S-a demonstrat pe model canin ca marirea progresiva a volumului licidian este urmata de reducerea VC, hipoventilatie cu cresterea PCO2 care duce la cerstere efortului inspirtor. Ascita masiva altereaza functia diafragmului. Sint afectati si muschii peretelui abdominal prin supradistensie. Investigatii recente au pus in evidenta faptul ca acumularea de ascita imbunatateste intr-un fel oarecare schimburile de gaze in asa fel incit se atenueaza alterarea acestora legata de pozitie. O data cu evacuarea lichidului modificarile pozitionale ale schimburilor gazoase revin.

Obezitatea morbida
Se reduce CRF si volumul expirator de rezerva. Se creste astfel riscul reducerii fluxului expirator si inchiderii cailor respiratorii. Paralel este afectata distributia aeriana dar si distributia fluxul sanguin . Exista o relatie inversa intre BMI si PaCO2. Prone position imbunatateste functia pulmonara la BMI peste 30 prin cresterea CRF, a compliantei pulmonare si a oxigenarii. In VM, cresterea PEEP pina la 10 duce la reducerea semnificativa a elastantei pulmonare. Pozitia ”beach chair” imbunatateste elastanta pina la dublarea volumului end-expirator. Pozitia antitrendelamburg imbunatateste parametrii respiratori mai ales la pacientul cu chirurgie bariatrica.
Obezitatea creste tendinta la coalbarea a zonelor pulmonare dependente de gravitatie, altereaza paternul perfuziei regionale modifica functia diafragmului si a musculaturii abdominale. Se deduce de aici ca la acesti pacienti se va imbunatati functia sistemului respirtor prin: ”prone position”, anti-Trendelemburg, pozitia in sezlong impreuna cu PEEP suficient pentru a contracara tendinta la colabare pulmonara.

Revarsatul pleural
Revarsatul unipleural. Cauze: infecrtie, ICC, atelectazie.
Desi nu toate lumea este de acord, se pare ca cea mai buna oxigenare in RS este atuci cind plaminul afectat este deasupra celui neafectat la pacientul in laterocubit. Fenomenul se poate explica prin imbunatatirea raportului V/Q. Faptul ca PaCO2 nu este modificat este explicat ptin aceea ca ventilatia nu este afectata de modificarea pozitiei. Date experimentale ale autorului arata ca un PEEP modest reface CRF prin deschiderea zonelor pulmonare colabare si a fenomenului de deredrutare inter-VC in plaminul afectat, indiferent de pozitie.

Dispneea pozitionala: insuficineta cardiaca, obstructie aeriana, probleme neuromusculare.
Anumite pozitii pot eviendtia sau exacerba dispneea.
Ortopneea este emblematica pentru ICC dar caracterizeaza si obstructia severa a cailor respiratorii, sarcina, obezitatea extrema, tamponada pericardica, disfunctie diafragmatica. In obstructia severa a cailor respiratorii daca pacientul se pozitioneaza indecubit, se limiteaza reducerea volumului pulmonar prin aer captiv si cresterea lucrului respirator. Pacienti cu BPOC care au necesitat ventilatie invaziva (PaO2 scazut, PaCO2 crescut) au fost pozitionati alternativ in decubit si procubit pentru reprize de cite trei ore timp de 36 de ore. Raportul PaO2/FiO2 s-a mentinut ameliorat dupa prima revenire in decubit. PaCO2 nu a fost afectat. Mecanismul imbunatatirii raportului PaO2/FiO2 este legat de ameliorarea raportuli V/Q si drenarea cailor respiratorii, reducerea rezistentei cailor aeriene si a hiperinflatiei dinamice.
Atunci cind exista probleme de functie diafragmatica de cauza neurologica sau/si musculara decubitul agraveaza net ventilatia in comparatie cu ortostatismul. In aceasta situatie respiratia este dependenta de musculatura respiratorie accesorie care este mai stabila in ortostatism si nu poate contracara deplasarea craniana a continutului abdominal.
Pacientii care nu tolereaza ortostatimul din punct de vedere respirator sint tetraplegicii, cei cu hipotensiune ortostatica severa, durere abdominala sau dorsala severe accentuate de pozitia ortostatica. Pacientul cu leziune medulara la nivel inalt respira aproape numai cu diafragmul. La acestoa decubitul favorizeaza performanta diafragmului.

ARDS
Prone position. Folosita, deaj, de zeci de ani. Cu toata ameliorarea oxigenarii, NU ar exista suficiente devezi ca s-a redus mortalitatea desi unele dintre studii sint pozitive in acest sens. Numai un mic subset de pacienti, cu oxigenarea grav compromisa care nu raspund la alte metode ar beneficia de o reducere cu 10% a mortalitatii.

Pozitia ca arma terapeutica in Non-ARDS

Pacientii cu IVS sever raspund bine la prone position, probabil prin cresterea drenajului limfatic.
In BPOC, teoritic, ar trebui sa existe beneficii ale prone positon (eliberarea aerului captiv, drenaj limfatic, drenaj al secretiilor, redsitributia fluxului sanguin) dar nu exista decit un singur studiu.

Riscurile repozitionarii
Prone position poate da leziuni cutanate, leziuni oculare, malpozitionarea sondei IOT si a cateterelor, cresterea presiunii intracraniene prin obstructia drenajului venos jugular.
Secretiile se pot mobiliza mai bine graviational la prone pozition.
Este prudent ca atunci cind exista o suferinta pulmonara unilaterala sa se orienteze zona suferinda in zona dependenta chiar daca drenajul secretiilor este mai bun altfel. Cel putin initial. Ulterior se poare schimba pozitionarea.
Pozitionarea la TCC este aceeasi de zeci de ani +30 grade pentru torace. Din motive de edem cerebral in conditii de circulatie cu autoreglare compromisa. Si a se mai tine seama ca creierul lezat ese foarte sensibil la modificarile hemodinamice induse de schimbarea repetata a pozitiei.
Era sa uit. Autorii precizeaza ca studiile arata ca la TCC este de preferat ca insul sa stea pe spate (supine position…).
Si gata, ca nu mai am rabdare…
FINIS

Din ce cauze se opreste respiratia in timpul somnului? Joi, Aug 1 2013 

In mod obisnuit, in timpul somnului NU se opreste respiratia. In mod obisnuit, in timpul somnului, in functie de tipul de somn, respiratia este regulata si ampla sau neregulata. Dupa cum stie tot insul, somnul se imparte in somn lent si rapid.
La insii sariti de niste ani buni sau la cei cu suferinta respiratorie cronica sau cu boli neurologice, sau la obezi, etc… se POATE ca in timpul somnului sa para perioade de apnee de diferite durate. Ele se evalueaza prin polisonmografie la Filaret la dr. Rujinski sau la Penumologia de la Babes, doctorita Ciomu. Dupa stiinta mea. Merita, pentru ca in fucntie de aceste modificari se pot recomanda ventilatoare cu ventilatie NIV extrem de utile.

Volume pulmonare Joi, Iun 20 2013 

volume pulmonare
Capacitate de inchidere = Volumul pulmonar la care incepe inchiderea cailor aeriene distale
Volumul rezidual = volumul de la sfirsitul expirului fortat
Capacitate pulmonara reziduala functionala = veolumul de la sfirstiul unui expir normal
Capacitatea de inchidere este ceva mai mica decit CRF
Volumul de inchidere = diferenta dintre capacitatea de inchidere si volumul rezidual

Cum sa se imbunatateasca oxigenarea inainte de IOT la pacientul la risc. Duminică, Iun 16 2013 

Cum sa se imbunatateasca oxigenarea inainte de IOT la pacientul la risc.

B. Jung
Pg. 228

Preoxigenarea
Oxigenarea celulara
Preoxigenarea are ca scop marirea rezervelor de O2 in timpul apneei care precede IOT. Rezervele de O2 sint definite de DO2 arterial.
DO2 (O2/ml) = 10 x CO(l/min) x 1,33 x Hb(g/l) x SaO2 + (0,003x PaO2)
Cresterea transportorului de O2 nu este considerta preoxigenare.
Oxigenarea 100 a Hb creste DO2 de la 850 ml la 950 ml.
Plaminii, insa, pot stoca o mai mare cantitate de oxigen in functie de CRF si PAO2.

CRF
Volumul de aer ramas in plamin dupa expir pasiv, 3-4 l la adult. Cutia toracica se stabilizeaza cind miscarea de expir a plminului relizata datorita elasticitatii pulmonare este contrabalansata de tractiunea catre exterior datorata rigiditatii epretelui toracic si diafragm. Daca elasticitatea pulmonara este afectata prin pierderea fibrelor elastice (virsta, boala pulmonara acuta sau cronica) CRF creste. Invers, daca in tesutul pulmonar se acumuleaza alte fibre de alta natura cum se intimpla in fibroza pulmonara, CRF scade.
Procedurile chirurgicale, anestezia (prin reducerea tonusului muscular), IOT VM sint asociate cu anumite grade de afectare a CRF. Pozitia de suspin scade CRF (cu 0,8 pina la un litru).Deplasarea in sus a diafragmului prin continut abdominal crescut, obezitate au acelasi efect.

Volumul de inchidere
La sfirsitul expirului fortat, mai exita aer in plamin : volumul pulmonar rezidual. El se datoreaza urmatoarelor doua mecanisme: exsitenta peretelui toracic care se creaza o presiune care se opune colabarii tesutului pumonar si faptului ca inainte de colabarea alveolara caile respiratorii distale se inchid. Volumul la care incep sa se inchida caile aeriene distale se numeste volum (capacitate) de inchidere. Ea este ceva mi mica decit CRF-ul. Diferenta dintre capacitatea de inchidere si volumul rezidual se numeste volumul de inchidere.

volume pulmonare
Capacitate de inchidere = Volumul pulmonar la care incepe inchiderea cailor aeriene distale
Volumul rezidual = volumul de la sfirsitul expirului fortat
Capacitate pulmonara reziduala functionala = veolumul de la sfirstiul unui expir normal
Capacitatea de inchidere este ceva mai mica decit CRF
Volumul de inchidere = diferenta dintre capacitatea de inchidere si volumul rezidual

Zonele pulmonare dependente de gravitatie.
La individul normal in ortostatism presiunea pleurala la nivelul virfului pulmonar este de -10cm H2O iar la baza pulmonara este de -2cm H2O. Daca individul se afla in decubit, in zona suparioara presiunea pulmonara este mai negativa decit in ce inferioara. In ventrocubit, presiunile se inverseaza in raport cu peretele toracic dar se mantin asemnator cu cele descrise mai sut in raport cu sus si jos. De aceea, pozitionarea pacientului in ventrocubit duce la deschiderea zonelor pulmonare dorsale iar ventilatia in ventrocubit este una dintre manevrele de recrutare a plaminului colabat.
In alta ordine de idei, cind se realizeaza un expir fortat, presiunea pleurala devine pozitiva iar asupra parencimului pulmonar se exercita o presiune care duce la evacuarea aerului din acesta. Aerul nu se evacueaza in totalitate petnru ca se ajunge la inchiderea cailor aeriene mici si, prin aceasta la volumul de inchidere. Acesta la rindul sau nu este constant ci variaza cu o serie de stari patologice.
El creste in

– reducerea lug recoil si a tractiunii parenchimatoase

– emfizem
– virsta
– edem

– reducerea capacitatii de rezistenta a cailor aeriene mici

– astm
– bronsita

– gradient presional pleural exagerat

– obezitate
– sarcina

Presiunea alveolara de oxigen (PAO2)
PAO2 depinde de presiunea partiala a oxigenului inspirat presiunea alveolara a CO2 si de coeficientul respirator. Coeficientul respirator este defint ca raportul dintre bioxidul de carbon eliminat si volumul de oxigen consumat in aceeasi unitate de timp. Valoarea lui este in jur 0,8.
PAO2 = PiO2 – PACO2/R
Pe scurt, in timpul inductiei anestezice, exsita citiva factori care contribuie la dezvoltarea hipoxiei: hipventilatia, reducerea volumelor pulmonare (oxigenul este rezorbit la nivelul spatiului alveolar la fel si N2 ceea ce duce la reducerea volumelor respiratorii), cresterea rezistentei cailor respiratorii. Maximizarea rezervelor de oxigen inainte de inductie intirzie debutul hipoxemiei.
Nn. La aceasta se adauga si faptul ca in sistemul circulator exista o rezerva de O2 care se epuizeaza in circa 5 minute. De aceea, groaza incepatorilor in fata IOT este bine sa fie temperata. Un pacienta care se ventileaza bine pe masca si care a fost bine preoxigenat iti da timpul sa gindesti la pasii pe care ii ai de facut.

Care pacienti sint la risc?
In ICU indicatia principala pentru IOT este insuficienta respiratorie. In aceasta situatie riscul de hipoxie si colaps pulmonar este major. Exisita induficienta ventilatorie (probleme mecanice) si repsiratorie (probleme in difuziunea gazelor).
La IOT pt anestezie pacientii la risc sint urmatorii: sarcina, obezitatea, epilepsia, bolile cerebrovasculare BIC, anemiile…cei considerati dificil de intubat.

Preoxigenarea: Cum se face?
In RS.
3-8 capacitati vitale sau 3 minute VC.
Masca sa se potriveasca. Fuxul de alimentare sa fie mare. Pierderile sa fie minime si sa se evidentieze intr-un mod oarecare.
NB. In ceea ce ma priveste de 35 de ani nu folosesc masti etanse, tin masca la distanta de fata pina insul adoarme, pe urma o pun pe fata si il ajut sa respire initial spontan si apoi numai manual. Totdeauna folosesc oxigen pur cu flux de cel putin 6 litri.
Atentie la denitrogenare care duce la reducerea volumului pulmonar atunci cind pacientul este tinut in apnee prea multa vreme. Ca urmare a absorbtiei oxigenului albeolar, acestea se colabeaza. Si aparea atelectazia.
La pacientii din ICU problema se pune purin diferit pentru ca ei sint deja afectai pulmonar. Peste afectiunile lor legate de condensare si de alterare de permeabilitate de bariera se adauga si cele legate de apneea necesara IOT. Deci, durata de preoxigenare este necesar sa fie mai mare desi nu se stie cu precizie cit. Unii zic minimum 4 min.

Pozitia
Este importanta pentru a se limita reducerea CRF. Pozitia seimisezinda sau ce cu antitrendelemburg de 25 grade ar fi cea mai buna. Se permite prelugirea timpului de hipoxie mai ales la pacientul obez. Nu exista prea multe studii incest domeniu. Pozitia inalta torecelui sai antitrendelnburg nu ar fi benefica pentru gravide din cauza agravarii presiunii pe VCI.
La pacientul critic nu exista studii.

Presiunea pozitiva
PEEP cu flux mare a fost evaluata la obez. Scopul a fost acela de a creste CRF-ul.

Manevre peri IOT
Pre-IOT
1. Prezenta a doi operatori
2. Incarcare cu lichide (500ml cristaloizi sau 250ml macromolecule) in absenta edemului cardiogen
3. Preparare pentru sedare de lunga durata
4. Preoxigenarea cu NIV 3 min in caz de insuficienta respiratorie (FiO2 1, PEEP 5, presiune de suport 5-15 cm H2O pentru a se obtine un VC de 6-8ml/kg de greutate ideala)

Per-IOT
5. Secventa rapida de IOT
– etomidat 0,2-o,3 mg/kg sau ketamina 1,5-3 mk/kg
– succinilcolina 1-1,5 mg/kg (atentie la alergie, hiperpotasemie, acidoza severa, boala neuromusculara acuta sau cronica, ars de mai mult de 48 de ore sau traumatism mdeular)
– rocuorniu 0,6mg/kg in cazul contraindicatiilor de mai sus
6. Manevra Sellick

Post-IOT
7. Confirmarea imediata a pozitiei sondei prin capnografie
8. NA daca TAD ramine mai mica decit 35 mmHg
9. Inceperea sedarii de lunga durata
10. Initierea ventilatiei protective (VC 6-8. PEEP sub 5, frecvemta intre 10-20, FiO2 1 cu presiune de platou sub 30)
11. Manevre de recrutare CPAP 40 timp de 40 sec, FiO2 1 daca nu exista colaps CV.
12. Mentinerea presiunii din balonas 25-30cm H2O

Dispneea la pacientul cu VM Duminică, Iun 16 2013 

Dispneea la pacientul cu VM
A. Demoule et all
Pg 219

Scopul acestui material este sa se furnizeze informatii legate de prevalenta si factorii de risc pentru dispnee la VM in ICU

Fiziologie
Este vorba de disconfort respirator care poate avea doua mecanisme: efort excesiv si sete de aer.
Efort excesiv
Receptori musculari, cortexul motor cerebral care este activat in timpul efortului respirator voluntar.
Creste lucrul mecanic respirator (WOB) prin cresterea efortului muscular sau stimulare corticala crescuta din cauza oboselei musculare.
Cresterea impedantei musculare (impedanta mecanica este opozitia unui sistem fata de miscare) poate rezulta fie din reducerea compliantei fie din cresterea rezistentei. O complianta a sistemului respirator mai mica de 40ml.cmH2O este generatoare, in mod obisnuit, de dispnee. Cauze obisnuite de reducere a compliantei sint

– cauze parenchimatoase

o Fibroza pulmonara
o Edem pulmonar

– Cauze pleurale

o Revarsat pleural mare

– Cauze de perete

o Obezitate

Cresterea rezistentei

– Obstructie cai aeriene cu valori mai mari de 10cmH2O/l/sec
In VM poate exista un dezechilibru intre nevoile pacientului si ventilatia furnizata de aparat ceea ce duce la efort inspirator excesiv. De asemenea, daca nivelul de trigger este setat prea sus, paceintul este obligat sa realizeze efort inspirator mare. O alta cauza este PEEP-ul intrinsec (dynamic hyperinflatiom) care duce, de asemeni, la lucru mecanic excesiv. Pacientul trebuie sa genereze un efort inspirator suplimnetar pentru a depasi diferenta dintre PEEP-ul generat de ventilaror si PEEP-ul intirnsec inainte de a reusi sa decalnseze triggerul.

Setea de aer
Senztie subiectiva. Este rezultatul stimularii chemoceptorilor arteriali si ai altor senzori responsabili de respiratie. Este data de o crestere a PaCO2 sau scadere a PaO2. Hipercapnia severa da senzatia de sete de aer extrem de neplacuta la pacientul paralizat si vigil. S-a emis ipoteza ca setea de aer este transmisa ctre cortexul cerebral prin descarcari de la nivelul centrului resporator din trunchi. Setea de aer nu este produsa de contractia musculaturii resporatorii. Totusi, stimularea kecanoceptorilor de la nivelul sistemului respirator au efect megativ asupra senzatiei de sete de aer si adispneei.
Cresterea impedantei elastice sau rezistentei poate contribui la generarea senzatiei de sete de aie la pacinetii ventilati mecanic prin reducerea ventilatiei si modificarea statusului gazelor sanguine.
Prevalenta dispenei in ICU.
Problema se pune la pacientul ventilat. Pare sa fie destul de mare. Se asociaza cu anxietate si si durere. Este generata de setarea neadecvata a ventilatorului. Este inca, insuficient studiata. Singura modalitate de identificare a ei este solicitarea parerii pacientului. Ceea ce nu se poate face decit la pcientul treaz. Necesita o mai mare atentie din toate punctele de vedere.

Reparatie tisulara dupa ALI: mecanisme moleculare si posibilitati terapeutice -2 Sâmbătă, Iun 8 2013 

Reparatia dupa VILI
VILI experimental este destul de clar. VILI clinic este mai putin clar. Modelel experimentale de VILI ajuta sa se inteleaga fenomenele clinice, desi extrapolarea la clinica umana a datelor din modelele experimentale este destul de dificila.
Sint putine studii care s-au axat pe refacerea dupa VILI.

1. Primul a fost publicat in 2008 de catre Nin si col. Au fost folostit saoreci Sprague-Dawley cu VM agresiva timp de 1 h dupa care s-a restabilit ventilatia spontana. Studiile histologice au aratat congestie capilara, edem interstitial, necroza a pneumoritelor de tip I, formare de membrane hialine dupa 24 de ore. In 72 de ore, fenomenele au revenit la normal. Markerii inflamtori au aratat o evolutie asemanatoare. Raspunsul microvascular aortic si pulmonar la acetilcolina si NA era alterat dar a revenit la normal dupa 168 respectiv 72 de ore. Studiul a demonstrat ca fenomenele sint rapid reversibile.
2. Gonzales – Lopez si altii au folosit soareci CD1. Un grup a fost ventilat 90 min cu presiune inalta iar un altul acelasi timp, dupa care s-a folosit o ventilatie protectiva. S-a urmarit un scor histologic, edemul pulmonar, permeabilitatea alveoloara, TNF-alfa. Compararea fazei de reparatie a aratat ca supravietuitorii aveau o mai mare rata de proliferare a pneumocitelor, si o mai mare infiltrare leucocitara, o mai mica permeabilitate alveolara, ca si un continut mai mic in colagen decit nesupravietuitorii. MMP-2 era, de asemenea, mai crescut la supravietuitori.

Luate impreuna aceste studii sugereaza ca o reactie inflamatori adecvata si remedealrea tisulara sint estentiale pentru refacerea tisulara pulmonara.

Rolul inflamatiei in leziunea tisulara si reparatie

Reactia inflamatorie este obligatorie pentru raspunsul adecvat la o agresiune celulara dar poate leza tesutul in care are loc. Inflamatia duce initial la o alterare a homeostaziei tisulare, cu sacrificarea partiala a tesutului (celule MEC) si a functiei acestuia. Scopul este raspunsul rapid la agresiune.
Un exemplu bun este faza de recrutare initiala a celulelor imune in ALI. Primele care ajung in alveola din orentul circulator sint neutrofilele. Ele raspund la citokinele care se elibereaza local in primele minute de la agresiunea celulara. Ele migreaza rapid prin celulele endoteliale ale capilarelor. Inainte de a ajunge in alveole trebuie sa traverseze membrala bazala care este o zona a matricei extracelulare inat organizata. Ea contine 4 familii de glcico-proteine (laminina, coalgen tip IV, nidogen si heparan sulfati). Membrana bazala are capacitatea de a lega si elibera citokine si factori chemotactici. Singura modalitate a leucocitelor de a penetra aceasta membrana este degradarea ei proteolotica. Degradarea aceasta duce la o mai avansata alterare a structurii pulmonare. O data ajunse in alveole, neutrofilele elibereaza o seria larga de alarmine, ROS, leukotriene, proteaze, alte molecule proinflamatorii.
Rolul proteazelor in special al MMPs in fiziopatologia ALI este controversat. Procesarea MEC elibereaza citeva molecule biologic active. Ex. colagenul tip I degradat genereaza un tripeptid acetilat cu activitate chemotactica similara cu IL-8. MMPs proceseaza multi mediatori imuni ca citokine si chemokine (http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine) pro si antiinfalamtorii ca IL-1-beta, TGF-beta, LIX (LPZ CX chemokine), MIP-1afa inactivator. Acestora le modifica functionalitatea si biodisponibilitatea. MMPs sint elementul cheie al etapelor tardive ale inflamatiei datoritita abilitatii lor de a degrada fibrele de colagen si a regla mediatorii inflamatiei. In aceasta etapa eliminarea tesutului distrus si regenerarea altuia sint fenomene cruciale. Intr-un model expetimental de leziune hepatica, s-a demonstrat ca neutripenia este elementul cheie al dezvoltarii fibrozei (stiut fiind ca neutrofilele sint o sursa importanta de MMPs). O dependenta asemenatoare intre refacerea pulmonara inflamatie si colagen nu a fost, inca, demonstrata dar este justificarea pentru cercetari amanuntite in domeniu.
Studii pe modele experimantale cu deficit de cite o MMP au artat ca fiecare isi are rolul ei in procesele reparatorii atit favorabil, cit si nefavorabil.
Pe scurt, aceasta familie de proteaze are rol in

– Reglarea influxului de leucocite catre zonele pulmonare lezate
– Reglarea clearenc-ului leucocitar din zonele respective
– Reglarea procesului inflamator insusi
– Indepartarea depozitelor de colagen

Din punct de vedere terapeutic se poate tenta blocarea activitatii MMPs in stadiile initiale ale ALI sperindu-se sa se limiteze distrugerea membranelor bazale si sa se limiteze prin aceasta leziunea alveolara. Dar aceasta abordare isi are si partea sa negativa: prin manipularea procesului in acest sens se poate deregla componenta de aparare di ce reparatorie a inflamatiei.

Semne de reparatie tisulara la pacienti
Este de dorit sa exsite markeri ai acestui fenomen. Pentru moment, markerii disponibili nu pot face discriminarea intre procesele de reparatie si cele de distructie tisulara.
Nivelele de colagen

– Colagenul este o componenta precoce a FP ALI.
– Nivele crescute (peste 1,75U/Ml) de procolagen in ALI (lichidul alveolar) au fost legare de risc crescut de deces (Chesnutt et all)
– La pacientii cu ARDS care au fibroblasti in lichidul alveolar si nivel crescut de procolagen tip I impreuna cu un raspuns proinflamator scazut tradus prin scaderea leucocitelor si a IL-8, prognosticul pare sa fie bun, asocierea de markeri sugerind virarea proceselor de la proces destructiv la proces reparator.

Valoarea prognostica a MMP-9

– De asemenea, rezultatelel sint conflictuale
– Cantitati crescute de MMP-9 in BSL au fost legate de prognostic prost.
– In modelele experimentale de ALI MMP-9 s-a aratat a avea rol protector, rol care a fost gasit si n clinica umana.

Factorii de crestere

– Nivele scazute de HGF si KGF au fsot gasite la supravietuitori, desi sint promotori ai proliferarii celulare, deiferentierii celulare, repararii alveolare
Masurarea unui singur parametru pare sa fie insuficenta. O predictie buna poate sa fie data de un set complex de parametri. Cercetarile sint in desfasurare.

Strategii terapeutice dirijate catre repararea tisular pulmonara
Dupa identificarea cailor fiziopatologice ale ALI s-a incercat interventia terapeutica prin trunchierea raspunsului inflamator. Din nefericire, nici una dintre strategiile propuse nu si-a gasit locul in clinica umana. In ultimul timp, mai multe studii s-au axat pe refacerea tisulara folosindu-se mai multe abordari

– Materiale bicompartimentale
– Celule stem endogene si factori de crestere celulara
– Mediatori care sa stimuleze sau sa blocheze animite clase de MMPs
scopul fiind acela de a favoriza proliferarea celulara, migrarea si diferentierea celulara.

In cele mai multe cazuri, studiile sint la nivel in vitro.

– 1 Vimentin

(http://en.wikipedia.org/wiki/Vimentin) pentru imbunatatirea repararii leziunilor
Vimentin is a type III intermediate filament (IF) protein that is expressed in mesenchymal cells. IF proteins are found in all metazoan cells[1] as well as bacteria.[2] IF, along with tubulin-based microtubules and actin-based microfilaments, comprise the cytoskeleton. All IF proteins are expressed in a highly developmentally-regulated fashion; vimentin is the major cytoskeletal component of mesenchymal cells. Because of this, vimentin is often used as a marker of mesenchymally-derived cells or cells undergoing an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) during both normal development and metastatic progression.

– 2 Connexins

(http://en.wikipedia.org/wiki/Connexin)
Connexins, or gap junction proteins, are a family of structurally related transmembrane proteins that assemble to form vertebrate gap junctions (an entirely different family of proteins, the innexins, form gap junctions in invertebrates).[1] Each gap junction is composed of two hemichannels, or connexons, which are themselves each constructed out of six connexin molecules. Gap junctions are essential for many physiological processes, such as the coordinated depolarization of cardiac muscle, proper embryonic development, and the conducted response in microvasculature. For this reason, mutations in connexin-encoding genes can lead to functional and developmental abnormalities.

– 3 Adrenomedulnia

(http://en.wikipedia.org/wiki/Adrenomedullin)
Adrenomedullin is a peptide associated with pheochromocytoma- a tumour arising from adrenal medulla. It was discovered in 1993.[1]
Adrenomedullin (AM) is a ubiquitously expressed peptide initially isolated from phaechromyctoma in 1993 (Kitamura et al., 1998). Since its first report, studies examining the effects of adrenomedullin have mushroomed, highlighting its role in a number of diseases. Recently a second peptide AM2 has been recognised, exhibiting similar functions (Fujisawa et al., 2004).

– 4 Factori de transcriptie

: FoxM1, Runx3

– 5 Poloxamer 188

(http://en.wikipedia.org/wiki/Poloxamer)
Poloxamers are nonionic triblock copolymers composed of a central hydrophobic chain of polyoxypropylene (poly(propylene oxide)) flanked by two hydrophilic chains of polyoxyethylene (poly(ethylene oxide)). The word „poloxamer” was coined by the inventor, Irving Schmolka, who received the patent for these materials in 1973.[1] Poloxamers are also known by the trade names Synperonics, Pluronics [2] and Kolliphor.[3]
Because the lengths of the polymer blocks can be customized, many different poloxamers exist that have slightly different properties. For the generic term „poloxamer”, these copolymers are commonly named with the letter „P” (for poloxamer) followed by three digits, the first two digits x 100 give the approximate molecular mass of the polyoxypropylene core, and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., P407 = Poloxamer with a polyoxypropylene molecular mass of 4,000 g/mol and a 70% polyoxyethylene content) . For the Pluronic tradename, coding of these copolymers starts with a letter to define its physical form at room temperature (L = liquid, P = paste, F = flake (solid)) followed by two or three digits, The first digit (two digits in a three-digit number) in the numerical designation, multiplied by 300, indicates the approximate molecular weight of the hydrophobe; and the last digit x 10 gives the percentage polyoxyethylene content (e.g., L61 = Pluronic with a polyoxypropylene molecular mass of 1,800 g/mol and a 10% polyoxyethylene content). In the example given, poloxamer 181 (P181) = Pluronic L61.

Molecule care repara membranele celulare la nivelul celulelor deja exsitente.

Sustinerea repopularii cu celule epiteliale.

– Celule stem

care s-a demonstrat (experimental la animale) ca atenueaza distrugerile tisulare si fibroza la plaminul agresat cu endotoxine dar si la VILI experimental. Modalitatea prin care celulele stem circulante inbunatatesc evolutia locala pulmonara este la nivel de ipoteza, presupunindu-se ca se elibereaza factori de cretere si se suprima activitatea citokinelor pro-inflamatorii.

– Factori de crestere endogeni

pentru sustinerea cresterii celulare a celuleor stem endogene.
EGF, KGF, HGF care sint cu totii factori mitogeni pentru pneumocitele de tip II si actioneaza sinergic in medierea maturarii acestora si cresterea sintezei de surfactant.
EGF efect benefic in modelele experimnetale de ALI. Inhibarea receptorilor sai duce la alterarea reparatiei epiteliilor aeriene.
KGF este legat de up-reglarea citokinelor anti-inflamatorii si modularea migrarii celulare.
HGF atenueaza inflamatia, are efect antifibrotic.
VEGF favorizeaza repararea endoteliului lezat si prin aceasta poate fi de ajutor in evacuarea lixhidului intra-alveolar. Dar si la nivel de model experimental animal efectul dorit nu a fost observat.
Manipularea remodelarii tisulare prin favorizarea re-epitelizarii si evitarea fibrozei

– Steroizi

Folositi de multa vreme, rezultatele sint conflictuale. Par sa tina de momentul administrarii. Explicatia pare sa rezide in importanta procesului inflamator si etapa lui de evolutie.
Nu exsita studii tintite in acest sens.

– MMPs

Inhibitori neselectivi ai MMPs sint disponibili. Dar ei nu sint utili.
Blocarea selelctiva sau stimularea selectiva poate fi o abordare mai potrivita. Un studiu care a folosit agonisti de beta-2 (salbutamol) a avut rezultate incerte. A se vedea studiile BALTI-1 si BALTI-2 ale caror date sint conflictuale.
Blocarea MMP-8 pare sa fie promitatoare.

Reparatie tisulara dupa ALI: mecanisme moleculare si posibilitati terapeutice -1 Vineri, Mai 24 2013 

AUCEM 2012
A. Gonzales-Lopez si G.M. Albaiceta
Pg 194

Prezentare generala a proceselor de reparare
Agresiunea exogena asupra tesutului pulmonar

– bacteriana : declansarea inflamatiei pe calea TLR
– chimica : leziune directa de membrana celulara, stress oxidativ cu activare de PK
– stress mecanica : stimularea unor mecanotransduceri si declansarea procesului inflamator

Agresiunea endogana asupra tesutului pulmonar

– alaraminele sau DAMPs se elibereaza din celulele necrotice sau celulele locale inflamatorii (macrofagele alveolare). Se leaga de receptori ca

– TLR, IL-1R, RAGE

Toate semnalele de mai sus declanseaza procesul inflamator prin caile NF-kB, AP-1.
Markerul raspunsului pulmonar la agresiune este cresterea permeabilitatii capilare alveolare cu edem bogat proteic, infiltrat neutrofilic, eliberarea unei variate game de mediatori (citokine, chemokine, proteaze, eicosanoizi, factori de crestere) in spatiul extracelular. Ca urmare se ajunge la moarte clulara apoptotica (mediatori chimic) si sau necrotica (toxine, proteaze) care se soldeaza cu expunerea membranei bazale alveolare.
Unul dintre pasii cheie timpurii este depunerea de molecule de colagen la locu leziunii. Colagenul este depus de fibroblasti sub forma de procolagen cu scopul porbabil de a se mentine structura arhitecturala locala. Pacientii prezinta nivele crescute de colagen la 48 de ore de la indeplinirea criteriilor de ALI.

Mecanismele de reparare includ

– resorbtia edemului

In agresiunea pulmonara medie este dovedit ca exista o crestere a clearence-ului lichidului alveolar. Rezorbtia lichidului alveolar este un proces activ care ale loc la nivelul pneumocitelor prin transportul activ de Na, Cl si apa cu mecanisme diferite la polul apical si cel bazal. In agresiunea mai avansata, pneumocitele suferinde nu mai au capacitatea de a suporta acest transfer. Date despre proces se gasesc in articolul anterior (daca veti avea rabdarea se le cautati).

– rezolutia procesului inflamator

Reglarea procesului inflamator necesita interrelatia dinte mai multi mediatori imuni. Dintre acestia cel mai studiat este Il-10 citokina cu efect antiinflamator care se eliberaza precoce chiar in faza proinflamatorie. (Asa cum se stie de mult, iar in acest blog s-a precizat in mai multe rinduri, fenomenul inflamator dezvolta concomitent atit ramura sa infalmatorie cit si cea antiinflamatorie, doar raportul dintre ele difera. Daca in primele etape de evolutie predomina fenomenele proinflamatorii ulterior predomina cele antiinflamatori. In functie de ce predimina se manifesta pro- sau antiinflamatia.)Cind calea proinflamatorie este down-regalta (ex. intreruperea stimului declansator) mediatorii antiinflamatori reduc expresia genelor proinflamatorii. Este documentata apoptoza neutofilelor cind dispre stimulul lor de supravietuire : G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor). In acest staduiu macrofagele pulmonare participa la fenomen prin fagocitarea celulelor moarte.

– proliferarea celulara


Mecanisme moleculare in refacerea pulmonara dupa ALI

1. Aleveolele normale sint alcatuite din penumocite de tip I, cele mai numeroase, si II mult mai putin numeroase. Ele sint asezate pe membrana bazala alveolara. Intre alveole exista tesut conjuctiv lax care contine capilare, fibroblasti, MEC fibre de colagen si elastina. Capilarele sint alcatuite din membrana bazala pe care sint asezate celulele endoteliale.
2. Dupa ALI se declanseaza reactia inflamatorie care recruteaza neutrofile circulante in spatiul alveolar, se realizeaza edem alveolar si se depun fibre de colagen in spatiul extraalveolar. Celulele alveolare necrotice sint detasate de pe membrana bazala si sint fagocitate de catre fagocitele locale si cele provenite din torentul circulator.
3. In faza de reparare se rezoarbe lichidul intra-alveolar, raspunsul inflamator este atenuat, iar pneumocitele de tip II prolifereaza si se diferentiaza in pneumocite de tip I. In aceasta faza fibrele de colagen faciliteaza migrarea celulara. De remarcat ca nu numai pneumocitele de tip II prolifereaza pentru a genra pneumocite de tip II ci si alte celule susa presupuse a migra din maduva osoasa.
4. Este necesara digestia fibrelor de colagen pentru refacerea structurii alveolare normale.

Daca leziunea este mult prea ampla si procesul de distrugere tisulara prea avansat, refacerea alveolara este imposibila iar zone intregi de plamin devin cicatrice conjunctiva nefunctionala. Elementul de baza pentru refacerea structurilor de acest tip, este mentinerea membraneolor bazale.
Repararea alveolara presupune rezorbtia lichidului intra-alveolar care este un proces activ care necesita functionarea penumocitelor. Daca acestea sint foarte afectate, rezorbtia este pusa sub semnul intrebarii. Mecanismele sint diferite la polul apical si cel bazal celular. In principiu se transporta activ sodiu si clor si secundar fluxului de ioni se transfera apa.
Reglarea inflamatiei este un mecanism complex care necesta interactiunea dintre mai multi mediatori imuni. Chiar de la inceputul inflamatiei se elibereaza si citokine anti-inflamtorii, dintre care cea mai cunoscuta este IL-10. Dupa incetarea stimulului proinflamtor fenomenul inflamtor este down-reglat iar mediatorii antiinflamatorii reduc expresia citokinelor proinflamatorii. De asemenea, se realizeaza apoptoza celulelor inflamatorii (mai ale neutrofile) ca urmare a disparitiei semnalizarii pro-supravituire realizata de molecule ca G-CSF. Celulele moarte sint fagocitate de catre macrofagele locale si circulante

Refacerea structurilor alveolare presupune proliferarea si diferentierea unor celule progenitor in peneumocite de tip I. Proliferarea celulara este declansata de diferit factori de crestere (epidermic growt factor EGF, keratinocyte- KGF, hepatic- HGF) prin receptori de tip tirozin-kinazici. Care sint liniile celulare implicate inca se studiaza de cercetatortii din domenuli celulelor stem si a medicinii regenerative. Se considera ca acesti progenitori sin atit celule stem locale (pulmonare) cit si migrate din maduva osoasa.
Pneumocitele tip II care au capacitatea de a prolifera dupa o agresiune pulmonara se pot diferentia in pneumocite tip I asa cum s-a demonstrat ca se intimpla dupa pneumectomii, hiperorexie sau instilatii repetate cu beliomicina.
In proces sint implicate si celulele mezenchimale pulmonare care sint activate in ALI si care sintetizeaza colagen dar si factori de crestere si chiar moduleaza raspunsul imun prin secretia de citokine anti-inflamatorii.
Progenitorii exogeni provin din maduva osoasa fiind celule stem cu aceasta origine. Studiile in acest domeniu sint mai sarace, celulele stem medulare fiind studiate mai ales ca posibile modalitati de reparare terapeutica si nu fiziologica.
Cicatricea colagenica mentionata anterior este importanta prin facilitarea atasarii celulare di mentinerea structurii alveolare. De aceea, producerea de colagen trebuie vazuta ca o componenta normala a procesului de vindecare. Dupa ce si-a indeplint functia, colagenul trebuie procesat si indepartat. Aceasta se realizeaza prin activarea MMPs, o famile de enzime care pot digera toate tipurile de fibre extracelulare. Unele dintre cele mai importante surse de MMPs sint celulele inflamatorii : neutrofilele si macrofagele (care contin cantitati mari de MMP-8 si MMP-9). S-a emis, de aceea, ipoteza ca inflamatia este un proces important pentru reparatia pulmonara adecvata si ca MMPs reprezinta una dintre legaturile dintre cele doua fenomene. Mecanismele precise care regleaza acest fenomen sint inca necunoscute.

Cresterea si scaderea beta-agonistilor in tratamentul ARDS Miercuri, Mai 15 2013 

C.R. Bassford
AUICEM 2012 pg. 182

Introducere
Faza exudativa a ARDS se caracterizeaza prin

– acumularea de luchid in alveole
– eliberarea de citokine proinflamatorii
– infiltratie locala cu leucocite (N)
– lezarea epiteliilor pulmonare si a endoteliilor vasculare

Se realizeaza astfel aspectul de edem necardiac cu reducerea compliantei.
Se altereaza schimburile gazoase
Interventiile farmacologice au efect ma mult decit limitat.
Cea ma mare eficienta o are ventilatia mecanica protectiva.
Limitarea aportului lichidian este, de asemenea, eficient.
Beta-agonistii au efectele urmatoare

– bronhodilator
– antiinflamator
– favorizarea fluidului alveolar
– favorizarea refacerii endoteliilor si epiteliilor

Problemele sint studiate de peste 25 de ani.
Rezultatele nu sint exceptionale.

Beta-adrenoreceptorii in plamin
Receptorul beta

– este transmembranar cuplat cu proteina G si legat de adenilciclaza
stimularea sa duce la activarea adenilciclazei si producede de cAMP din ATP
– variante

– beta 1 in cord
– beta 3 in adipocite si CE pulmonare
– beta 2 in caile aeriene. Numarul lor creste pe masura ce creste gradul de ramificare al acestora. Sint localizati in epiteliile bronsice si in epiteliile alveolare tip I si II.

Agonistii beta imbunatatesc clearence-ul fluidului alveolar.
Edemul pulmonar non-cardiogen este elementul cheie al ARDS.
Mecanismul de clearence al lichiduli alveolar pare suspus transportului ionic transmembranar activ prin epiteliul alveolar.
Ionul de Na este transportat activ in celula alveolara prin cenalul de Na amilorid-sensibil (ENaC) sau alte canale cationice de pe polul apical al epiteliilor alveolare. Transportul din celula epiteliala spre membrana bazala se face prin pompa NA-K ATP-azo dependenta de aici.
Ionul de Cl insoteste ionul de Na pentru pastrarea electroneutralitatii. Mecanismul prin care se deplaseaza este necunoscut.
Canalele ionice au fost identificate atit pe celula epiteliala alveolara cit si pe cea epiteliala a cailor aeriene distale.
Stimularea beta creste transportul transcelular de ioni de Na si Cl prin mecanisme multiple imcomplet elucidate.
Na

– deschiderea cananlelor de Na
– modificarea fosforilarii Na-K ATP-azei
– o mai mare disponibilitate de ENaC
– ma mai mare disponibilitate de Na-K ATP-aza

Cl

– crestrerea transportului transmembranar prin cystic fibrosis transmsmrane conductance reglator

Datele de mai sus sint certificate de studii experimentale si clinice.

Efectul antiinflamator al stimularii beta
Receptorii beta se gasesc pe Mfg, LfT, N.
N migreaza in plamini in primele ore dupa agresiune. Numarul lor coreleaza pozitiv cu gravitatea ARDS si mortalitatea.
Stimularea beta duce la

– scaderea numarului de N
– scaderea adeziunii lor la CE si epiteliile bronsice
– scaderea productiei de citokine si ROS la nivelul N.

In 2005 exista un model uman de ALI (inhalarea de LPZ). In acest model experimental, inhalarea anterioara de salmeterol duce la reducerea infiltratului N, reducerea mieloperoxidazei (MPO) si a producerii de TNF alfa.
Calea de semnalizare a NF-kB
NF-kB se gaseste in citoplasma inactivat prin cuplarea cu I-kB (inhibitor-kB). In timpul inflamatiei nivelul citozolic de I-kB scade. Ca urmare, I-kB disociaza din cuplarea mentionata anterior si se elibereaza NF-kB. NF-kB eliberat migreaza in nucleu unde se leaga de anumite zone de ADN si declanseaza activare genelor corespunzatoare producerii de citokine proinflamatorii.
Simularea beta plus duce la producerea de cAMP care, prin intermediul caii de semnalizare PKA (protein kinaza A) creste concentratia de I-Kb in citozol si prin aceasta se blocheaza calea de semnalizare a NF-kB. Efectul final este acela de reducere a producerii de citokine proinflamatorii.
Efectele stimularii beta sint complexe si contradictorii din punct de vedere inflamator
– In prezenta stimulului inflamator, stimularea beta are efect antiinflamator
– In absenta stimulului inflamator, stimularea beta la nivelul macrofagelr are efect proinflamator cu cresterea productiei de IL1-beta di IL6. Acelasi efect a fost demnostrat in vitro la stimularea m scheletic, fibroblastului, adipocitului.
Interesant este ca efectul este mediat atit pe calea receptorilor CA dar si pe cai nelegate de receptorul mentionat.

Efectul pe bariera alveolo-capilara a stimularii beta plus.
Barierea alveolo-capilara are urmatoarele componente

– celula epiteliala
– membrana bazala
– MEC
– membrana bazala
– celula endoteliala

Toate aceste componente sint alterate in ALI asa cum arata markerii de suferinta endoteliala (vWF) si epiteliala (KL-6 sau RAGE).
Stimularea beta plus sau donorii de cAMP reduc permeabilitatea CE pulmonare in diferite modele de ARDS si ischemie/reperfuzie, date experimentale in vitro di in vivo.

Studii clincie cu efectul beta plus in ARDS

Vechi cu

– terbutalina
– salbutamul
– metoproterenol

pe cale aeriana si iv.
Sint reduse ca numar de pacienti (10-8-…) ca timp (ore).
AU urmarit

– acumulare de proteinei in spatiul EC
– modificarea parametrilor ventilatori
– fractia de sunt
– SM

Nu exista diferente semnificative in tre supravietuitori si non-supravietuitori
Recente
Continua sa existe date contradictorii
Studiul BALTI-1. 40 de adulti, ARDS, salbutamol 1 microgram pe zi timp de 7 zile.

Reducerea semnificativa a EVLW in ziua a 7-a.
Tendinta de a scadea scorul LIS

Studiul BALTI-2
A fost gindit ca o continuare a BALTI-1. S-a folosit salbutamol iv 15micrograme/kg/h si s-a urmarit imbunatatirea evolutiei clinice la ARDS. Studiul a inceput in dec, 2006 si trebuia sa adune 1334 de pacienti. A fost intrerupt in 2010 pentru ca s-a identificat o agravare a mortalitatii la 28 de zile. Concomitent s-a inregistrat o reducere a numarului de zile fara ventilatie mecanica. De asemnea, se exista risc crescut de aritmie noua, tahicardie, aceidoza lactica severa.

Studiul ALTA
Studiu multicentric, randomizat, dublu orb, ALI, salbutamol in aerosoli 5 mg in fiecare ora timp de 10 zile. Paramentru tinta a fost numerul de zile libere de VM. A inceput in august 2007 si trebuia sa adune 1000 de paciemti. S-a oprtit dupa 282 de pacienti pentru ca nu s-au idendificat nici un fel de difernete intre loturile de studiu.

Studii in desfasurare 2012
BALTI- prevention
Dublu orb, randomizat, salmeterol inhalat, prevenire aparitie ALI la esofagectomie. S-au recrutat pacientii. Uremaza sa se publice rezultatele.(Nn. Nu am gasit rezultate acesibile cu google).
BOLD studiu care investigheaza efectul salbutamolului inhalat asupra oxigenarii la donorul de organe cu moarte cerebrala. Date adunate, nu sint interpretate.

Care sint motivele posibile ale esecului beta agonistilor de a imbunatati evolutia ARDS?
Efecte adevesre cardiace
Cordul contine predominent receptori beta 1. Totusi, 1/3 dintre adrenoreceptorii din atrii si ventriculi sint beta 2. Salbutamolul induce tahicardie si aritmii cardiace prin actiunea pe receptorii beta 2 miocardici.
Salbutamolul administrat in astm, fara hipoxie NU induce artimie cardiaca severa. Apar extrsistole nesemnificative ca numar. Situatia se schmba in BPOC cind coexista hipoxie si s-a identificat o crestere a evenimentelor ischemice miocardice.
De aceea este posibil ca pacientii cu ARDS sa aiba mai multe comorbiditati si de aceea efectul cardiac al betablocantelor sa fei mai grav.

Vasodilatatia
Salbutamolul indice vasodilataie inainte de a induce bronhodilatatie. La administrarea iv se realizeaza cresterea CO si alterarea raportului ventilatie/perfuzie.
Experimental pe ciini cu terbutalina in PEV s-a identificat agravarea pierderilor lichidiene transcapilare.
Un al treilea mecanism posibil este fenomenul de tahifilaxie.

Efecte biochimice si acidoza lactica
Salbutamolul se spune ca induce urmatoarele modificari biochimice
– hipopotasemie
– hipomagneziemie
Totusi. studiul BALTI-1 nu le-a identificat. Un motiv invicat in acest sens este acela ca numarul de pacienti recrutati nu a fost suficient de mare pentru a se identifica acest fenomen.
In schimb studiul BALTI-2 a identificat
– tahiartimie
– aritmii noi
– acidoza lactica
ceea ce a si dus la intreruperea acestuia.
Acidoza lactica este una dintre complicatiile administrarii de agonisti beta 2 atit pe cale venoasa cit si pe cale inhalatorie. Efectul pare sa fie mediat pe calea receptorilor beta 2 care duce la cresterea flycogenezei in muschiul scheletic si secundat acestuia, la productie periferica de acid lactic. Concomitent se creste productia si extractia splanhnica de lactat ca rezultat al cresterii glicogenolizai hepatice si gluconeogenezei. Acidoza, totusi, nu se declanseaza inainte de depasirea sistemelor de tamponare ceea ce se intimpla la un lactat mai mare de 5mM/l.

Dozare si cale de administrare
Calea inhalatorie este mai bine tolerata si are efecte secundare mai putin grave. Totusi, atunci cind exista modificari morfopatologice locale ca edem alveolar, edem interstitial si suferinta celulara locala, este prosibil ca pe cale inhalatorie sa nu se ajunga la tinta celulara dorita.
Dozajul folosit in BALTI-1 a fost 15micrograme/kg salbutamol ceea ce este la nivelul maxim de recomandare de dozaj. Autorii considera ca doze mai mici ar pute fi utile.

AUICEM 2011 Hipercapnia permisiva, ALI/ARDS si sepsis Miercuri, Mai 1 2013 

Hipercapnia permisiva moduleaza severitatea ALI/ARDS indus de sepsis.
G. Curley et al.
Pg 174-187

Introducere
Inflamatia este un proces bine pastrat pe parcusul evolutiei. Este esentiala pentru supravietuire. Are uramtoarele functii:

– cicatrizare palga
– facilitarea refacerii tisulare
– revenirea gazdei la homeostazia anterioara

Procesul inflamator ideal este rapid, duce la distrugerea locala a agentilor patogeni, este specific si autolimitant.
Procesul inflamator dereglat este persistent, sistemic, exagerat, participa la generarea de suferinte in alte organe: plamin, rinichi, … si poate duce la moartea organismului.
In ultimul timp se vorbeste din ce in cem ai mult de posibilitatea ca hipercapnia per se sau acidoza indusa de ea sa moduleze (inhibe) puternic raspunsul imun atit cel innascut cit si cel adaptativ.

Hipercapnia si raspunsul imun innascut
Raspunsul imun innascut este activat de componente ale peretelui bacterian ca LPZ, peptidoglicani. Acestea sint recunoscute de TLR-urile de pe macrofage prin declansarea cascadei de semnalizare a factorului nucelar NF-kB. Prin acest mecanism se decalnseaza expresia unei multitudini de gene implicate in inflamatie si procesele reparatorii. Exista din ce in ce mai multe dovezi ca acidoza hipercapnica inhiba direct activarea NF-kB. Dovezile, insa, sugereaza ca mai degraba CO2-ul este responsabil de acest fenomen decit acidoza in sine. Daca se confirma fenomenul, trebuie sa se accepte un senzor celular de CO2 (asa cum exsita la nivel celular un senzor de O2).
Procesul este responsabil de reducerea capacitatii de vindecare la nivel pulmonar prin afectarea regenerarii epiteliului pulmonar.

Coordonarea raspunsului imun innascut.
Acidoza hipercapnica interfera cu coordonarea raspunsului celular innascut prin reducerea semnalizarii citokinice dintre celulele efectoare.

– reducerea producerii citokinelor proinflamatorii de la nivelul neutrofilelor si a macrogfagelor.
– reducerea se refera la TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8

Raspunsul imun innascut celular
Neutrofilele migreaza rapid in tesuturi unde fagociteaza germenii patogeni invazivi.
Macrofagele tisulare impreuna cu monocitele migrate din torentul circulator sint activate de produsii bacterieni cum sint endotoxinele si coordoneaza respunsul imun adaptativ prin prezentarea antigenilor straini limfocitelor si secretie de chemichine. Ambele tipuri de celule fagociteaza germenii prin acelasi mecanism ca neutrofilele dar cu viteza mai redusa.
Acidoza hipercapnica interfera cu raspunsl celular atit prin mecanism direct cit si prin mecanism indirect.

– inhiba expresia neutrofilica a chemokinelor, selectinelor si moleculelor de adeziune celulara (acestea faciliteaza legarea neutrofilelor de endoteliul vascular si migrarea lor extravasculara). Fenomenul este demonstrat atit in vitro cit si in vivo
– altereaza fagocitoza neutrofilica in vitro. Fenomenul s-a dovedit a fi unul indus strict prin acidoza, tamponarea reversindu-l.

Atit neutrofilele cit si macrofagele ucid germenii fagocitati prin eliberarea in veziculele de fagocitoza a unor produsi chimici agresivi : radicalii liberi de oxigen (superoxidul, peroxidul de hidrogen, acidul hipocloros ). Acest proces este pH dependent si producerea de radicali liberi de oxigen este redusa la scaderea pH-ului. Acidoza hipercapnica inhiba generarea de oxidanti, cum este ionul superoxid atit in neutrofilele nestimulata cit si in cele stimulate cu Colibacili opsonizati. Invers, alcaloza hipocapnica stimuleaza producerea neutrofilica de oxidanti. Inhibarea modificarilor intracelulare de pH, prin acetazolamida, blocheaza aceste procese.
Mai recent, a fost identificat un alt mecanism al reducerii oxidarii intracelulare prin acidoza hipercapnica, acesta fiind reprezentat de inhibarea oxidarii mieloperoxidaz-dependente.
Inhibarea procesului de producere a radicalilor liberi de oxigen in sepsis este grav pentru ca el este necesar aparari fata de germenii patogeni.
Fagocitarea decalnseaza un proces de apoptoza la nivelul neutrofilelor in asa fel incit acestea mor prin apoptoza la 48 de ore de la aparitia lor in torentul circulator. Daca se declanseaza moartea celulara a neutrofilelor prin necroza, aceste elibereaza in torentul circulator a enzimelor intracelulare care pot duce la distructie celulara. Neutrofilele au un risc crescut de moarte celulara prin necroza in timpul fagocitarii daca procesul se desfasoara in conditii de acidifiere intracelulara. De aceea acidoza hipercapnica poate vira procesul de apoptoza neutrofilica catre unul de necroza neutroifilica cu leziuni secundare ale tesuturilor.


Hipercapnia si mecanismul imun adaptativ

Raspunsul imun adaptativ este activat de raspunsul imun innascut prin activarea PRRs. Dar si prin moleculele complexului de histocompatibilitate majora de pe limfocitele T si B care recunosc si leaga componente microbiene. Ca urmare, se antameaza un raspuns imun celular si umoral pe o perioada de citeva zile.
Cele mai multe date disponibile in acest moment se refera la efectul hipercapniei asupra raspunsului innascut, putine fiind disponibile despre raspunsul adaptativ. Informatiile cele mai importante sint cele din domeniul oncologiei.
Micromediul celulelor maligne se caracterizeaza prin proasta vascularizare si hipoxie insotita de acidoza tisulara. In siutatii analoge sepsisului, acidoza din aest context poate inhiba raspunsul imun al gazdei si sa permita cresterea tumorala si diseminarea tumorala. Se stie astfel, ca in mediul acidotic functia celulelor killer activate de limfokine este diminuata. Acidoza metabolica reduce liza prin limfocitele T citotixice a celulelor maligne. In contrast cu aceasta, se creste activitatea si motilitatea limfocitelor stimulate de IL-2 ceea ce duce la stimularea capacitatii de prezentare a antigenului pentru celulele dendritice. Care este semnificatia reala a acestor mecanisme induse de catre acidoza pe raspunsul imun adaptativ este cam necalr. Se ridica, insa semne importante de intrebare legate de potentialul acidozei hipercapnice de a suprima raspunul imun celular adaptativ.

Hipercapnia si proliferarea bacteriana modulata de a cidoza
CO2-ul are efect inhibitor similar asupra germenilor patogeni. Sensibiltatea acestora, insa, difera de la o clasa la alta.

– drojdiile sint rezistente la efectul inhibitor al CO2
– germanii G(+) sint mai putin rezistenti
– germenii G(-) sint cei mai sensibili

Cresterea anaeroba optima a Colibacililor se realizeaza la PCO2 de 0,05atmosfere (20 mmHg similar cu cea din tubul digestiv).Cresterea a fost inhibata la 0,6 atmosfere (220mmHg) valoare care este extrem de mare pentru fiziologia umana.
Este de remarcat ca la nivele de acidoza mai aproape de cele fiziologice, cresterea microbiana este favozizata in vitro. Epiteliile pulmonare, in culturi, care sint expuse la tensionari ciclice similare celor din VM produc acidoza lactica care favorizeaza cresterea colibacililor. Efectul a fost regasit la acidifierea directa amediului acid hidrocloric. Alcalinizarea mediului la celulele epiteliale pulmonare supuse la tensionari ciclice aboleste cresterea colibacililor. O serie dintre germenii G(+) si G(-) izolati de la pacientii VM cu VAP cresc in mediu acid (Colibacil, Proteus Mirabilis, Serratia rubideea, Klebsiella pneumonie, Enteroccous faecalis, Psaeudomonas aeruginosa). Stafilococul meticilinorezistent, care creste mai bine in mediu alcalin nu a fost izolat in VAP.
Efectul gradului de acidoza hipercapnica obtinut in VM clinca asupra proliferarii germenilor bacterieni este neclar. Par sa se combine doua efecte: acidoza si hipercapnia pentru a se ajunge la o rezultanta. Dovezi clince certe, nu exista, inca.

Implicarea hipercapniei in sepsis

Hipercapnia, acidoza si raspunsul gazdei
Raspunsul initial al gazdei la invzia microorganismelor este determinata de activarea neutrofilelor care migreaza in zona respectiva unde fagociteaza si distrug germenii prin intermediul eliberarii compartimentalizate de enzime proteolitice si ROS printr-un mecanism mieloperoxidazic dependent.
Eliberaea excesiva a acestor mediatori potenti duce in spatiul extracelular duce la lezarea tesutului local si agravarea ALI. Ipoteza este sustinuta de faptul ca refacerea numarului de neutrofile la lapcientul cu RLI agraveaza evolutia bolii. Acidoza hipercapnica poate reduce, in acest context, potentialul distructiv local prin reducerea recrutarii neutrofilice, a derentei, reglarea pH-ului intracelular, generarea de oxidanti si reducerea fagocitozei. Mecanismul pare sa aiba rezultate benefice la ALI/ARDS de cauza neinfectioasa dar nu este de dorit in cel de cauza infectioasa (unde agraveaza evolutia).

Infectia bacteriana precoce fata de cea tardva
Efectul imunomodularii indusa de acidoza hipercapinca poate varia in functie de stadiul procesului infectios. Cpacitatea antiinflamatorie a acidozei hipercapnice poate reduce intensitatea raspunsului gazdei la infectie si sa atenueze leziunile celulare. Ceea ce nu se intimpla, totusi, arunci cind este vorba de stadiile tadive ale unei pneumonii, cind alterarea raspunsului gazdei la agresiunea microbiana este urmata de generalizarea procesului infectios.

Impactul asupra proceselor reparatorii dupa leziune

S-a vazut ca acidoza hipercapnica are capacitatea de a intirzia procesul de reparatie care survine dupa leziunea tesutului pulmonar. Ea incetineste procesul de refacere a suferintei membranare, de reparatie a pneumocitelor, dupa procesul de tensionare. In acest proces este implicata calea de semnalizare a NF-kB. Se sugereaza astfel ca s-ar putea altera functia de bariera a epiteliului alveolar si accentuarea procesului de translocatie bacteriana local.

Datele de mai sus duc la ideea necesitatii tamponarii acidozei ipercapnice din acest tip de suferinta.

Hipercapnia din sepsisul pulmonar.


Infectia pulmonara precoce

Efectul acidozei hipercapnice asupra ALI indus de pneumonie pare sa fie dependat de staduil si severitatea infectiei.

– ALI indus de penumonie acuta severa : acidoza hipercapnica imbunatateste indicii fiziologici ai infectiei printr-un mecanism INDEPENDENT de neutrofile.
– ALI indus de o penumanie mai putin grava : acidoza hipercapnica NU agraveaza evolutia. Studiile experimentale nu arata agravarea procesului infectios in aceasta situatie. La acest capitol s-ar integra clinca umana, cind pacientul ajunge dupa instalarea unui proces infectios pulmonar.

Infectia pulmonara prelungita
Experimental, pe modele animale. In pneumonia prelungita, netratata la care se realizeaza hipercapnie sustinuta cu acidoza secundara se ajunge la agravarea indicilor histologici si fiziologici de ALI

– alterarea complianatei
– alterarea oxigenarii
– edem al peretelui alveolar
– infiltratie neutrofilica

In clinica umana s-a inregistrat o crestere a numarului de bacterii locale. Mecanismul pare a fi inhibarea functiei neutrofilice evidentiata prin alterarea capaitatii fagaocitare a acestora in mediile de cultura. Folosirea unei antibioterapii adecvate anuleaza acest efect.
Un studiu considerat elegant de catre autroi care s-a realizat pe Drosifila a evidentiat reducerea expresiei anumitor peptide antimicrobiene in contextul mentionat.
Toate aceste date suscita ingijorari legate de seiguranta folosirii tehnicii ain penumonia prelungita mai ales in absenta unei antibioterapii adecvate.

Hipercapnia in sepsisul sistemic

S-au aumulat o serie consistenta de date experimentale care atesta rolul benefic al hipercapniei in sepsisul sistemic. Ceea ce este in contradictie cu efectul nefavorabil din sepsisul pulmonar ceea ce sugereaza ca efectul acidozei hipercapnice nu depinde numai de stadiul evolutiv al procesului infectios ci si de localizarea initiala a acestuia.
Sepsisul sistemic precoce
Acidoza hipercapnica reduce severitatea sepsisului sistemic precoce a socului septic si a ALI indus de sepsis. Datele provin din domeniul experimental.
Sepsisul sistemic prelungit
Datele provin din domeniul experimental. La 18 ore de peritonita fecala, model ovin, s-a comparat capacitatea acidozei hipercapnice de a mentine hemodinamica fata de administrarea de dobutamina. Rezultatele au fost similare in termeni de IC, DO2 reducerea nivelului sistemic de lactat. In plus, acidoza hipercapnica imbunatateste indicii de ALI (edem pulmonar, diferenta de oxigen alveolo-arteriala, fractia de sunt). Acidoza nu descreste supravietuirea in comparatie cu normocapnia.
Un alt studiu de mai mare durata, a precizat ca acidoza hipercapnica reduge gradul de suferinta histologica in comparatie cu normocapnia. Nu au fost identificate dovezi de incarcare bacteriana crescuta la nivel pulmonar sau peritoneal sau sitemic.
Hipercapnia locala, intraperitoneala
Experimental. Prin insuflatie de CO2 in peritoneu. Practicata anterior realizarii peitonitei fecaloide, se reduce severitatea sepsisului sistemic si a suferintei multile de organ secundare. Creste supravietuirea animalelor de experienta. Mecanismul implicat pare sa fie imunomodularea locala cu influentarea nivelului de IL-10 si TNF alfa.

Tamponarea acidozei hipercapnice in sepsis
Efectul imunomodulator al acidozei hipercapnice in sepsis poate sa fie realizat de acidoza in sine sau de hipercapnie. Asa cum s-a vazut anterior, el se datoreaza acidozei si nu hipercapniei. Corectarea cidozei cu mentinerea hipercapniei la modele experimentale a fost urmata de pierderea efectului protector fata de ALI mentionat anterior.
Sepsisul pulmonar
Model experimental pe rozataore cu colibacil. Tamponarea hipercapniei duce la agravarea evolutiei pulmonare: histologic, oxigenare, complianta pulmonara, citokine proinflamatorii, masuratori ale leziunilor pulmonare structurale.
Sepsisul sitemic
Studii pe model experimental pe rozatoare care auindus hipercapnie prin expunerea ambientala la CO2 si tamponarea acidozei rezultate prin functia renala NU au indntificat agravarea indicilor de suferinta pulmonara sau cresterea incarcariii bacteriene dar au identificat imbunatatirea evolutiei sepsisului si a socului spetic.

Hipercapnia si sepsisul. Unde sintem acum
Hipercapnia si/sau acidoza au efecte diverse si uneori divergente asupra raspunsului imun adaptativ.
Una peste alta, acidoza pare sa suprime raspunsul imun cu toate ca rezultanta neta a multiplelor sale efecte pare sa difere in funtie de de locul infectiei si de faptul daca acidoza produsa de hipercapnie este tamponata sau nu.
In penumonia acuta acidoza hipercapnica protejeaza plaminul fata de agresiunea infectioasa.
In pneumonia veche, netratata, efectul este invers, de agravare. Fenomenul este anihilat de tratamentul antibiotic adecvat.
Tamponarea acidozei hipeercapnice in sepsis nu aduce nici un fel de beneficiu, dar poate agrava evolutia daca sepsis este de cauza pulmonara veche.
Datede de mai sus provin din experientele de laborator. Aplicabilitatea lor in clinca umana necesita, inca, cercetare.

Observatie personala.
Multe dintre datele din materialul de mai sus provin din studii experimentale. Multe dintre afirmatii sint ipoteze neverifcate clinic sau experimental. Transpunerea in clinca umana NU este imediata. Articolul are, insa, calitatea de a aduna laolalta majoritatea ideilor, studiilor si mecanismelor care se vehiculeaza in domeniu la aceasta data.

Pagina următoare »