Radicalii liberi: ionii peroxinitrit si anionii superoxid

ROS  care au cel  mai important efect biologic

    • –         radicalul hidroxil
    • –         anionul superoxid : -OO-
    • –         ionul peroxinitrit : ONOO−

Ionul peroxinitrit

Ori de cite ori vine in contact NO cu anionul superoxid se genereaza peroxinitrit. Reactia NU necesita prezenta vreunei enzime. De aceea se crede ca activitatea NO este posibil sa fie realizata, de fapt, de catre ionul peroxinitrat (cel putin in starile de soc).

Anionul superoxid provine in CE si L.  Reactia este catalizata de NADPHoxidaza prin conversia xantindehidrogenazei la xantinoxidaza si reducerea partiala a moleculei de O2 in mitocondrie. Concomitent se decupleaza NOS.

In modelele experimentale de soc endotoxinic si hemoragic inhibarea formarii de peroxinitrit si suprimarea genetica a NADPH au dus la reversarea hiporesponsivitatii vasculare .

Fenomenul invers este obtinut prin cresterea producerii endogene de peroxinitrit prin reducerea depozitelor de glutation.

Efectul final al peroxnitritului asupra responsivitatii vasculare este legat de activarea PARP (poli ADP-ribose polimerase). PARP reprezinta o clasa de  proteine implicate in procese celulare ca: reparare ADn si apoptoza.

Ionul superoxid este  implicat in hiporesponsivitatea vasculara.

Anionul superoxid, in prezenta SOD se transforma in H2O2 o molecula cu functie de ROS dar mai putin agresiva decit congenerul sau..

In starile de soc exista un dezechilibru intre producerea de anion superoxid si disponibilul de SOD. Ca urmare, excesul de anion nu mai este transformat in H2O2 si se acumuleaza in tesut manifestindu-se efectele sale printre care si inducerea hiporesponsivitatii vasculare. Fenomenul este complet abolit prin administrarea unui produs cu efect de SOD: M40403. Despre acesta exista numai date experimentale si nu din clinica umana.

Canalele de K

Canalele de K ATP sensibile (KATP)

Acestea se numara printre zecile de tipuri de canale de K si sint  larg raspindite la nivelul tesuturilor.

Canalele de K sint proteine transmembranare care permit trecerea ionilor de K printr-un por permeabil la apa.  Ele sint controlate de un mechanism de poarta. Deschiderea canalului permite extruzia potasiului din celula care este urmata de modificarea potentialului de membrane cu hiperpolarizarea acesteia. Hiperpolarizarea se traduce prin inchiderea canalelor de Ca voltajdependente. Fenomenul are ca urmare, la nivel vascular,  relaxarea musculaturii netede vasculare si hiporeactivitate vasculara.

Activarea canalelor de K cu hiperpolarizare celulara se realizeaza in urmatoarele conditii:

  • –         cresterea producerii de NO si peroxinitrit
  • –         depletia de ATP
  • –         hipoxie
  • –         acidoza
  • –         hiperlactacidemie

In soc endotoxinic si acidoza lactica hipoxica din modele experimentale pe animale s-a administrat glibencalmid (un inhibitor al canalalor KATP  cu structura de sulfonuree). S-a obtinut restabilirea responsivitatii vasculare la CA.

In clinica umana (Soc Septic) nu s-a observat reducerea dezordinilor vasculare prin administrarea de glibenclamida.

Canalele de K activate de Ca (BKCa)

Reprezinta varianta cea mai numeroasa de canale de K din peretele vascular. Au rol in inducerea relaxarii vasculare din  starile cu valori crescute ale concentratiei de Ca local. Au functie importanta in reglarea microcirculatiei.

Ele sint activate partial de NO si peroxinitrit de aceea se presupune ca ar putea fi implicate in mecanismul hiporesponsivitatii vasculare din starile de soc. In modele experimentale de sepsis, inhibarea lor a fost urmata de imbunatatierea vasomotricitatii la om si animale.

Insuficienta corticosuprarenala din critically ill

CIR-Ci

Se  realizeaza prin doua mecnaisme: insuficienta CSR si rezistenta tisulara la corticoizi. Prin aceste doua mecanisme se ajunga la ICSR si la raspuns inflamator exagerat secundar.

Sindromul trebuie suspectat la pacientii cu hTA care raspund prost la incarcarea cu lichide si la administrarea de vaspresoare.

Starea se intilneste la60% dintre pacientii cu sepsis sever. Ei au si o mare variabilitate a nivelului de corticoizi circulanti. Din acest motiv diagnosticul se pune destul de greu. Unii recomanda testul de stimulare cu ACTH in functie de care sa se administreze corticoizi in starile respective.

Administrarea corticoizilor este subiectul unor mari controverse la nivelul literaturii mondiale. Au fost studii care au fost oprite din cauza excesului de mortalitate din lotul tratat cu corticoizi. Mai recent exista studii care accentueaza aparitia precoce a complicatiilor grave induse de acest tratament.

Modificarea semnalizarii CA

Exista o dinamica complexa a receptorilor membranari catecolici la nivelul vaselor cardiace, hepatice si splanhnice (zonele in care au fost cel mai investigati). Dar si legat de etapa de evolutie a socului septic (hiperdinamica sau hipodinamica). Receptorii au fost alfa1 pentru cord si ficat si beta pentru splanhne. In functie de factorii mentionati receptorii catecolici se expun pe membrana celulara sau sint internalizati si nu pot prelua semnale.

Aplicabilitatea clinica inca nu este clara.

Hiperglicemia si insulina

Hiperglicemia din socul septic se coreleaza negativ cu prognosticul pacientului.

Hiperglicemia creste activitatea iNOS cu cresterea producerii de NO (mecanismul implica activarea proteinkinazei C-beta).

Controlul glicemiei interfera cu

  • –         disponibilul tisular de NO
  • –         activarea iNOS
  • –         transcriptia NOS
  • –         disponibilitatea substratului pentru NOS
  • –         ADMA (asymmetric dimethyl arginane) care este inhibitor al NOS endogen

VASODILATATIA este heterogen repartizata la nivelul vaselor de rezistenta (arteriolele) si a celor de conductanta (arterele mari). Vasomotricitatea la nivelul vaselor mici are impact mare asupra TA iar cea  de la nivelul vaselor de conductanta are impact mic asupra TA. Este posibil ca ele sa ce comporte diferit in timpul sepsisului. Masurarea TA la nivelul vaselor mari (in timpul socului septic) induce un grad de eroare in evaluarea microcirculatiei. Asa se explica ameliorarea unitatilor microcirculatorii “slabe” prin administraarea de NTG (ca donor de NO) dupa corectarea macrohemodinamicii in starile septice grave.

TERAPIE

CA

DA, NA Intre ele nu exista diferente in termen de mortalitate.

Scop: MAP peste 65-70mmHg

Adrenalina se dozeaza la peste 100pg/ml iar NA la peste 1 000pg/ml. Peste aceste limite realtia dintre TA si concentratii este liniara cu logaritmul concentratiilor. Astfel se explica de ce pentru obtinerea aceluiasi rezultat, diferentele dintre doze sint de pina la 10microgame/kg/min.

Se sugereaza crestera tranzitorie a ritmului de administrare la pacientii neresponsivi  in tratamentul cu vasopresoare sau adresarea catre terapii alternative:

  • –         AVP
  • –         Terlipresina
  • –         Methylene blue
  • –         High volume hemofiltration
  • –         Plasmafereza

Vasopresina si terlipresina

Vasopresina (AVP)

Nonapeptid

Sintetizat in nuclei hipotalamici : Sco, PV

Stimulul declansator : hipotensiunea si hiperosmolaritatea

Concentratia de AVP creste in socul cardiogen si cel hipovolemic si scade realtiv in socul septic cind nucleii respectivi sint depletizati de AVP.

Actioneaza pe receptorii V1 din peretele vascular (celulele musculare) si induc vasoconstrictie.

In mod normal administrarea de vasopresina este urmata de cresterea TA fara cresterea AV si cu reducerea CO.

Unii dintre pacientii cu hiporesponsivitate vasculara pot sa nu raspunda nici la AVP. Altii se pot agrava prin vasoconstricite excesiva.

Doza recomandata este de 0,4U/min. La aceasta doza exsita studii contradictorii unele care nu au identificat imbunatatirea evolutiei (in termeni de mortalitate) iar altele care au identificat.

Terlipresina

Genereaza AVP dupa administrare.

Are T 1/2 de 50 minute.

Actioneaza atit prin AVP cit si prin efect direct pe V1 pentru care este mai selectiva decit AVP.

Administrarea ei in bolus este riscanta din cauza vasoconstrictiei excessive pe care o poate induce avind ca rezultat reducerea CO si vasoconstrictie cornariana. Folosirea ei in starile cu hiporesponsivitate vasculara pare sa nu aduca beneficii fata de catecoli.

In acest moment, indicatia atit a AVP cit si a terlipresinei este neclara.

Proteina C activata

Actioneaza pe EPCR (endothelial protein C receptor) si effector receptor (receptor activator de proteaze).

Are efect citopotector

  • –         down regulation pentru genele proinflamatorii
  • –         efect antiapoptotic
  • –         proprietati antioxidante
  • –         protejeaza functionarea barierei endoteliale

Poate imbunatati disfunctia vasculara si miocardica precum si responsivitatea vasculara la CA in socul septic.

Indicatia ei ramine controversata.

HHC

Indicatia acestuia continua se fie controversata.

  • –         IACRS relativa sau cea din socul septic
  • –         ca adjuvant pentru desprinderea de pe suportul vasoconstrictor in socul septic
  • –         doar in socul septic dupa ce s-a certificat starea de raspuns prost la administrare de volum si vasopresoare. In acest caz se foloseste doza de stress.